一,兽药GMP的概念
GMP是英文Good Manufacturing Practice for Drugs的缩写,可直译为"优良药品的生产实践".国际上药品的概念包含兽药.我国的《药品GMP》是《药品生产质量管理规范》的简称.
《兽药GMP》是《兽药生产质量管理规范》的简称.《兽药GMP》是兽药生产的优良标准,是在兽药生产全过程中.用科学合理,规范化的条件和方法来保证生产优良兽药的整套科学管现的体系.《兽药GMP》实施的目标就是对兽药生产的全过程进行质量控制,以保证生产的兽药质量是合格优良的.
GMP是世界制药工业界一致公认的药品(包括兽药)生产必须遵守的准则,日本,澳大利亚等国家早已作为制药行业的必须执行的法规正式颁布实施.
二,GMP的历史背景及其发展概况
1.历史背景 GMP是从药品生产实践中获取经验教训的总结.人类社会在经历了12次较大的药物灾难,特别是20世纪出现了最大的药物灾难"反应停"事件后,公众要求对药品制剂严格监督的法律.在此背景下,美国干1962年修订了《联邦食品药品化妆品法》(Federal Food Drug Cosmetic Act).
最早的GMP是出美国坦普尔大学6名教授编写制订的,1963年美国国会第一次颁布了 第一部GMP,美国FDA(Food and Drug Administration,即食品药物管理局)经过实施GMP,确实收到实效.
1967年WHO(世界卫生组织)在《国际药典》(1967年版)的附录中收载了GMP1969年第22届世界卫生大会广,WHO建议各成员国的药品生产采用GMP制度,以确保药品质量和参加"国际贸易药品质量签证体制" (Certification Scheme on the Quality of Pharmaceutical Products Moving in International Commerce 简称"签证体制" )1975年11月WHO正式公布GMP.1977年第28届世界卫生大会时,WHO开始向成员国推荐GMP,并确定为WHO的法规之一. GMP经过修订后,收载于《世界卫生组织正式记录》第226号附件12条中.从此,GMP正式进入世界,成为全世界公认的药品生产必须遵照执行的法规.此后,美国,日本和大多数欧洲国家开始宣传,组织,起草本国的GMP,欧洲共同体委员会颁布了欧共体的GMP.迄今为止,全世界已有100多个国家实施了GMP制度.其户WHO,欧共体,美国,东南业国家联盟,中国台湾省等国家,
地区颁布的GMP都明确规定,兽药生产也必须执行(GMP:澳大利亚在1999年还颁布了《兽药制剂生产质量管理规范》.
值得注意的是,一些国家,
地区,国际组织,
地区组织的药品生产质量规范都把兽药生产的质量管理包括在其内,并做出明确的规定:
——美国的现行药品生产质量管理规范(cGMP)在总则中规定"少部分的条例包含人用或兽用药品制备的现行最低限度的药品生产质量管理规范".
——世界卫生组织(WHO)的药品生产质量规范在导言中说明"当世界卫生大会把WHO的第一版《国际贸易中药品质量签证纲要》推荐作为世界卫生大会决议时,得到了接纳并把GMP作为纲要的组成部分.1975年《签证纲要》得到了扩充,包括:
——用于食用动物的兽药品……
——欧洲共同体药品生产质量管理规范在其导言中说明"所合成员国和厂家都同意适用于兽用药品生产的GMP规范要求与适用于人用药品的生产相同,在两则附件中针对兽用药品和兽用免疫药品对GMP规范作了一些细节调整".欧洲共同体并以委员会条例的形式在其制定的GMP中颁布了《关于制定兽用药品的GMP的原则和指导方针》.
——英国药品生产质量管理规范在15.1的条款中规定"兽用医药产品应按本规范所列原则生产,由于其性质及用途,对于某些兽用产品其制造条例稍不同于人用同一产品所推荐的条例,这可能是适当的.某些兽用产品,如动物大剂量外用治疗药(羊药浴液),在人用药中无直接等同者,则在此规范其他章节关于生产厂房和设备的建议可能并不适用,但是充分的整洁,秩序及安全则总是需要的,以尽量减少配制错误,混杂和污染".
——我国台湾省"卫生署药政处"在发布的优良药品制造标准总则第三条中本标准之专用名词其意义如下:
药品:除本标准有特别规定之外,系统药物商管理法第五条所称之"药品"用动物用药品管理法第品三条所称之"动物用药品".
目前世界上只有中国和澳大利亚根据本国的实际情况,为兽药生产专门制定了《兽药生产质量管理规范》.
2.发展概况 我国人用药品实施GMP已有10多年的历史.1982年,中国医药工业公司制定了《药品生产质量管理规范(试行稿)》,1985年编写了《药品牛产质量管理规范实施指南》,1992年卫生部颁布了《药品生产质量管理规范》.为配合《药品生产质量管理规范》的颁布,中国医药工业公司在1992年对《药品生产质量管理规范实施指南》进行了修订并出版发行.1998年国家质量监督管理局对《药品生产质量管理规范》进行修订,之后出版了《药品生产质量管理规范实施指南》(2001年版).
为推动兽药行业的健康发展,保障畜牧业的持续稳定增长,保证人民身体健康,不断提高兽药产品质量,尽早与国际兽药生产管理接轨,农业部在1989年颁布了《兽药生产质量管理规范(试行)》,决定在兽药生产企业实施GMP管理,1994年发布了《兽药生产质量管理规范实施细则(试行)》.
农业部文件农牧发[1994]32号"关于发布《兽药生产质量管理规范实施细则(试行)》的通知"第四条规定"自1995年7月1日起,各地新建的兽药生产企业必须经过我部组织的GMP验收合格后,才能发给《兽药生产许可证》".第五条规定"现有的生产企业必须按GMP要求,制定规划,并逐步进行技术改造.凡在2005年12月31日前末取得《GMP合格证》的兽药生产企业,将被吊销《兽药生产许可证》,不得再进行兽药生产".
1998年根据农业部第28号令修改发布的《兽药管理条例实施细则》的第六条作出规定"新建,扩建,改建的兽药生产企业,必须符合农业部制定的《兽药生产质量管理规范》规定.现有兽药生产企业按照《兽药生产质量管理规范》规定的要求,订出规划,报所在省,自治区,直辖市农业(畜牧)厅(局)审查批准,逐步实施".
近几年,兽药GMF的实施受到各级畜牧兽医行政管理部门和兽药生产企业的重视,许多企业制定了实施兽药GMP的规划,加强对兽药生产企业人员的培训,加快了对生产厂房,生产设备的改造步伐.到目前为止,全国已有30多家兽药生产企业通过了农业部GMP检查验收.为了加快兽药GMP实施进程,2001年农业部成立了"兽药GMP工作委员会",并组织《兽药生产质量管理规范(试行)》的修订工作,2002年3月颁布了新版《兽药生产质量管理规范》(农业部11号令).
三,《兽药GMP》的主要内容及基本要求
现行《兽药GMP》分为正文和附录两面部分,其中正文共十四章,第十九条,附录包括六个方面的内容.其主要内容为:
第一章 总则 说明制定《兽药GMP》的法规依据是《兽药管理条例》,同时明确《兽药GMP》是兽药生产和质量管理的基本准则.
第二章 机构与人员 规定企业应建立生产和质量机构,并规定了企业各级管理人员及生产操作和质量检验人员的素质,上岗资格及培训要求.
第三章 厂房与设施 规定企业生产环境,厂区布局,一般生产区,洁净厂房,仓储,质量检验及生产设施的要求.
第四章 设备 规定企业必须具备与所生产产品相适应的生产和检验设备,并规定设备管理和计量检定等方面的要求.
第五事 物料 对生产所需的原辅材料包装的质量与使用,以及原辅材料,包装材料与成品的储存等方面的要求,做出明确的规定.
第六章 卫生 规定企业的厂区,厂房,人员的卫生要求.
第七章 验证 规定厂房,设施,设备以及生产工艺等需经验证方可投入生产.
第八章 文件 规定企业应有的各类文件及其起草,修订,审查,批准,撤销,印刷及管理的要求.
第九章 生产管理 规定了生产文件的制订和生产过程的控制和要求.
第十章 质量管理 规定了质量管理部门在兽药生产企业中的地位以及质量管理部门的各项主要职责.
第十一章 产品销售与收回 规定了有关销售的各项管理要求,重点是对售出的产品应有可追溯性,并及时回收有缺陷的产品.
第十二章 投诉与不良反应报告 规定兽药生产企业应建立兽药不良反应监察报告制度,对兽药出现不良反应,质量问题及安全问题应及时收集并上报有关部门.
第十三章 自检 规定兽药生产企业应制定自检工作程序和自检周期,并定期组织自检.
第十四章 附则 对《兽药GMP》涉及有关专业术语进行注解.
第一节 实施兽药GMP的目的和意义
一,实施兽药GMP是我国兽药发展史上的里程碑
新中国成立初期就有了兽医生物制品的生产,但在20世纪60年代之前,除兽医生物制品之外,其余的所谓"兽药"均为人药代替.
随着畜牧业的发展,对兽药的需求不断增加.20世纪80年代初,我国兽药行业处于快速发展时期,企业数量和兽药品种大幅度增长.为规范兽药生产,经营活动,保证产品质量,国务院先后发布了《兽药管理暂行条例》(1980年)和《兽药管理条例》(1987年),明确规定了各级兽药药政,药检工作职责.之后, 各省建立了药政机构和省级兽药监察所,初步建成了我国兽药管理体系.改革开放以来,随着我国养殖业飞速发展,兽药作为养殖业的支持产业也同时获得迅猛发展,形成至今为止2000余家兽药生产企业,年产值达200多亿元的独立产业.但是,目前大多数兽药生产企业普遍存在人员素质差,生产技术落后,生产规模小,生产质量低等问题,这种落后局面已无法适应现代化养殖业持续发展的需要.特别是近年来,由于兽药质量问题和滥用兽药,使动物疾病控制受到影响,许多养殖产品存在药物残留超标,引起出口产品遭退货等事件,不仅造成国家的经济损失,同时严重影响我国的国际声誉.这些问题的发生,激起全社会对兽药产品质星的极大关注.在此形势下,农业部决心大力推行《兽约GMP》,从根本上解决兽药质量问题.实施兽药GMP对保证兽药质量,规范兽药生产活动起到积极的保障作用,将在兽药行业中引发一场产业革命,同时是我国兽药事业发展史上的一个里程碑.
二,对兽药内涵的重新理解和正确的认识,树立GMP兽药质量观念,是实施兽药GMP的基本出发点.
自从人类学会饲养动物供自己食用以来,就开始有了兽医和兽药.古代对兽药质量的认识归结为"验,便,廉"."验"即疗效确切;"便"即使用方便;"廉"即价格便宜.在近代,曾对兽药的质量强调为"有效性,经济件,安全性",仍然把"有效性"列为首位,同时强调"经济性",因为饲养动物是以其经济效益为主,如—头动物的治疗代价已超过这头动物的本身价值,那么对这头动物的治疗已无意义.至于"安全性"仍然停留在对治疗动物的安全,认为对治疗动物的毒副作用小,即为安全;甚至认为即使毒副作用大,但疗效确切,治疗成本低的兽药还是可以使用.但是随着养殖业现代化的发展,兽药的使用已从单纯的预防治疗疾病,发展到集预防,治疗疾病,促进动物生长,改善养殖产品的品质等多功能的作用为一体.药物的使用,从个体动物给药发展到群体给药.给药方式及药物的剂型也发展到注射,口服,透皮,吸入,饲料添加,饮水等多种途径.动物的不同生长阶段需给以不同的药物,给药的周期有短有长.随着饲养动物品种的增加,可能是一种药物可以用于不同的动物,也可能是一种动物使用多种药物.兽药应用如此巨大的复杂的变化,引发了对兽药质量内涵的重新认识,现代化养殖业所需要的也即"适用的"兽药应归结为"安全,有效,均一,稳定,方便,经济",其中已把"安全性"列为首位.
(一)兽药的安全性
(1)对用药动物的安全性,不仅要考虑一般的毒副作用,特别还应注意用药后在动物性产品内的残留问题,对用药动物的特殊毒性(包括致畸,致癌,致突变等).
(2)对兽药生产者及使用者的安全性.
(3)对兽药生产环境及使用环境的安全性.
(4)对养殖产品的食用者,使用者的安全性.
在这里"安全性"已从对用药动物的安全性,转移到对人类安全性.这是对兽药"安全性"的概念的根本转移.一种兽药即使效果非常好,但其安全性若达不到要求,最终仍将被禁止或限制使用.
(二)兽药的有效性
由于养殖动物具有生存期短,疾病种类多,发病率高,传播迅速等特点,所以对兽药的有效性要求特别高,一个理想的兽药应具备高效,速效,长效,多效等特点.此外,兽药从单纯的功能转为多功能,所以对有效性的评价也变得十分复杂.例如,某种药物的治疗功效虽不理想,但其具有独到的促进生长功能;某种药物对这种动物治疗功效不佳,但对另一种动物却有较好疗效,等等.
(三)兽药的均一性
由于兽药剂型及给药方式的多样性,对兽药均一性的要求甚至比人药要求更高.例如饲料添加剂,往往所含的药物浓度较低,而同时有大量或多种的载体,在使用前还要添加到饲料中去,所以对药物的均一性要求特别高,不仅在产品出厂时是均一的,同时经过贮存,运输,饲料添加的再加工时都要保证药物的均一性.
(四)兽药的稳定性
兽药的稳定性不仅要求在贮存期稳定,有较长的有效期,同时也要求在使用中的稳定性.例如,有些药物制成溶液剂本身是稳定的,但加水制成饮水剂仍应不得沉淀,分层,否则即为不稳定.有些饲料药物添加剂加至饲料中再加工成颗粒料,要求药物能经受压制颗粒饲料时高温,高压,高湿等环境,而仍然保持稳定.
(五)兽药的方便性
由于前述兽药的给药方式大部分已从个体动物给药改变为群体动物给药,即一群动物同时给药预防或促进生长,在一群动物中,只要行一个动物出现病症,同群动物即使尚未出现病症也需同时给药.同时,现代化的养殖业养殖规模很大,往往一个养殖场同时饲养万头甚至一二十万头动物,兽药给药的方便性在此时显得十分的重要.现代化的高科技引进到兽药行业中,努力开发新型,安全,有效的新兽药;不断地提高兽药的质量,使之达到GMP的水平,健全兽药法制化的管理,使兽药生产,经营,使用纳入社会主义市场经济的法制轨道,并与国际接轨,使兽药真正成为现代化养殖业持续发展与人民健康的保障.
三,实施兽药GMP对企业文化和精神建设的意义
企业文化是一门以人为本,以企业精神为核心,以实现企业管理整体化为目标的新兴管理哲学.这种管理哲学恰恰是兽药GMP管理思想的一种体现.企业管理不仅有技术,经营,生产等方面的内容,还省丰富的文化内涵.企业文化体现了员工的意识形态方面,理想信念,行为准则,价值取向,道德规范,习俗礼仪,群众气氛(体现在兽药GMP要素的软件).企业文化还体现在物质方面,包括厂容,厂貌(体现在兽药GMP要素的硬件),最终体现在产品的质量上.
企业的文化最终凝聚为企业的精神.企业精神是企业在长期经营过程中逐步形成,经领导者总结倡导,具有企业独特个性和激励作用,并为企业员工所认同,理解和接受,成为企业员工的主导意识和最高行为准则.企业精神不仅对内具有导向功能,凝聚功能,激励功能,而且对外具有辐射功能,并能协调个人与个人,个人与企业,企业与社会三个关系."企业精神是企业文化的核心,是企业员工共有的群体意识和团队精神.
当企业达到一定企业文化水平,企业精神最终体现在兽药GMP的实施,此时,兽药GMP的各项规定,已不是对员工的一种"束缚",而成为企业每一个员工自觉的行为准则.
第二节 全面,正确学习和理解《兽药GMP》
《兽药GMP》对兽药生产,销售等方面做出了全面,详细,具体的规定.对于初学《兽约GMP》的人员,面对众多复杂的,专业性极强的条文,往往感到学习无从着手.难理解,记不住,甚至陷入一些学习的误区.
根据多年来实施兽药GMP的经验,我们认为只要抓住《兽药GMP》的精神实质,领会《兽药GMP》的基本要领,结合生产实践,善于思考,刻苦钻研,那么学习上的困难,即可迎刃而解.
一,《兽药GMP》的出发点,在于对兽药质量内涵的理解
正如第二节所阐明的,兽药质量的优劣已不仅仅停留在是否符合质量标限准,而是要生产符合现代化养殖业所需要的,安全高效的兽药,对兽药质量的控制是全过程的.兽药企业应承诺从研制外发,生产,检验,销售,服务等全方位的优良质量.要纠正—些人"不搞GMP,产品检验照样合格"的错误观念.
二,《兽药GMP》的实施应以提高全体员工的素质为根本
兽药生产企业GMP的改造,首先是企业全体员上观念的GMP改造.企业全体员工是实施《兽药GMP》的"主角".假如没有全体员工对《兽药GMP》的全面,正确的理解,自觉地执行,那么建设再好的硬件与软件,一切将是徒劳的.
三,兽药生产企业的生产环境,厂房,设施,设备等硬件,是实施《兽药GMP》的"舞台"
没有这些硬件条件的保证,一切管理措施将无从着手.但同时也应理解兽药GMP的硬件是一个整体的概念,需要建设完整的,过硬的硬件,并不是仅仅依靠建一个洁净厂房或购置一台先进设备即是达到GMP的要求.
四,兽药生产企业的各项管理软件是企业的"法规",是实施《兽药GMP》的"剧本"
一个优秀的"主角"在先进的"舞台"上,没有一个出色的"剧本",无法演好《兽药GMP》这台"戏".面对兽药GMP的各项繁杂的管理要求,往往使一些兽药企业感到无从着手.但通过梳理,在这些管理要求中,有以下三条主线贯穿了全部《兽药GMP》:
(一)生产处处要防止污染
"污染"的原义为"指原材料或成品被微生物或其他外来物掺杂,玷污"."混淆"的原义为"指一种或一种以上其他原材料或成品与标明品名等的原材料或成品相混",俗称"混药".从问题的实质来讲,"混淆"也可看做是一种"污染".对"污染"还可以有更广义的理解:可以把由于玷污,混杂,差异,失真,遗漏,任意等造成产品的质量问题,都可认为是被"污染"了.仔细学习《兽药GMP》,可以理解整篇《兽药GMP》都在讨论如何防止产品被污染的问题.GMP对兽药的管理,就是要从生产环境,厂房,人员(洁净及行为),设施(设备及容器),原辅材料,生产工艺,包装,仓储,销售,运输及管理制度等方面,防止"污染"的产生.
在防止产品被污染的同时,也需防止兽药的生产对环境的污染,防止对生产人员的损害.也即在兽药生产同时应考虑到它对环境和人员的安全性.
(二)事物件件需要验证
验证的原义为:能证明任何程序,生产过程,设备,物料,活动或系统确实能导致预期结果,有文件证明的行动.
验证的作用就是"变设想为事实",为质量保证的系统实施提供试验依据,从而使质量保证有了牢固的实践基础.兽药GMP的实施就是在广泛验证及反复验证(前期验证,同步验证,再验证及项目性验证)中进行生产活动.
通篇《兽药GMP》所讨论的各种测试,检验,试验,考核,数据收集分析等等,实质都是验证的一种手段.
《兽药GMP》规定必须验证的范围包括:环境(厂房)验证,设施(设备)验证,原辅料质量验证,工艺验证,检验方法验证,操作验证,计量检定,产品检验.等等.
对"验证"广义的理解,就可认识到,对人员的培训考核也可理解为对人员的'验证"; —些规章制度的"制订——执行——修改——再执行",实质也是—个"验证"的过程.
所以《兽药GMP》对生产过程中一切事(活动)物(原捕料,设备等)都要问个为什么 怎么样 好不好 行不行 ——通过验证——放心使用.
(三)工作一律遵守制度(各项SOP也可理解为制度 的一种形式)
《兽药GMP》管理的核心是依靠制订制度和严格执行制度.归纳以下几点:
(1)有一项工作(或活动)就必须有一项制度,
(2)有制度就必须执行.
(3)有执行就必须记录.
(4)有记录就要合综合(分析,检查).
(5)有综合(分析,检查)就有提高(改进,修订).
(6)一切制度必须坚决执行,自觉遵守,持之以恒.
要做到这一点是很困难的,但又恰恰是可以做别的.因为制定各项规章制度的过程就是总结优良行为,否定不良行为的过程.执行各项规章制度就是发扬大多数员工的优良行为,限制少数员工的不良行为.最终使各项规章制度为全体员工自觉遵守.
第三节 实施《兽药GMP》的现状及对策
自1989年农业部颁发《兽药生产质量管理规范(试行)》及1994年农业部颁发《兽药生产质量管理规范实施细则(试行)》以来,各级兽药管理部门及全国兽药行业对如何实施《兽药GMP》经历了一个较长的理解,认识过程.近年来,由于养殖业的发展对兽药质量要求越来越高;特别是我国加入WTO的形势,使我国的经济发展需全面与国际接轨的要求越来越迫切;同时,离农业部规定的全国兽药行业必须在2005年12月31日之前达到《兽药GMP》要求的限期越来越近.因此,加大推行《兽药LGMP》的力度已势在必行,刻不容缓,近年来实施《兽药GMP》的形势出现了令人可喜的局面.各级兽药管理部门与各兽药企业纷纷加紧了实施《兽药GMP》的步伐,积极制定实施《兽药GMP》的规划,举办各级《兽药GMP》培训班,力争在2005年底前达到GMP标准.
但是在全国兽药行行业推行《兽药GMP》的工作进展是不平衡的.有许多兽药生产企业甚至少数兽药管理工作的领导人对兽药行业全面实施兽药GMP还心存疑虑,有的抱观望态度,有的按兵不动,甚至有少数兽药企业的领导人还错误地把实施《兽药GMP》与发展兽药生产,提高兽药质量对立起来.一方面对这些持错误态度和观点的同志要批评教育,但另一方向我们也需清醒地认识到,在全国兽药行业推行《兽药GMP》实施工作所面临的困难.大部分兽药生产企业技术力量薄弱,资金缺乏,实施《兽药GMF》工作时间紧,任务重,还有不少企业还存在内部体制不顺带来的困难等等.为了使兽药企业在农业部规定的限期内达到《兽药GMP》标准,建议采取以下的对策:
一,人力开展形势教育,坚定实施兽药GMP的决心
现代化养殖业的发展,不仅满足了人们对养殖产品的需求,极大地丰富厂人民的生活,并且对提高全民族的身体素质具有重大意义.养殖产品的出口不仅是换取外汇,增加了经济效益,更重要的是提高我国在国际上的经济地位,具有较大的政治影响.但是,事物的发展往往是螺旋形上升的.当产量发展到一定程度,市场出现供过于求的时候,必然会从数量竞争,价格竞争逐步发展到质量的竞争.对于养殖产品市场,已从单一的追求数
量供应,价格低廉,发展到要求能提供安全的,绿色的,特色的,风味的养殖产品.我国各省都在陆续建立农产品安全,卫生质量认证制度.对养殖产品的认证如同兽药GMP实施一样,要监督检查养殖产品生产的全过程,其中就包括在养殖过程中,使用的预防,治疗,促生长的兽药产品是否符合规定,提供这些兽药产品的企业是否通过兽药GMP.
所以,实施兽药GMP,并不如少数人错误地认为仅是兽药行政部门的行政管理行为,而真正的意义在于这个行政行为恰恰是一个正确的市场导向,是引导兽药生产企业通过实施兽药GMP,去参加高品位的兽药市场竞争,尽早地去占领高品位的兽药市场.那些生产伪劣兽药,依靠低价,回扣等不正当竞争的兽药生产企业,最终不仅是被吊销《兽药生产许可证》,而是迟早会被市场所淘汰.
二,深入,普及开展《兽药GMP》的培训工作,纠正学习《兽药GMP》中的误区.
《兽药GMP)颁布后,各级学术团体,行业协会,省级兽药管理部门以及各兽药生产企业都积极地举办各种兽药GMP的培训班,并互相交流学习,甚至多次组织出国考察,请外国专家讲课.但由于没有一本适用的《兽药
GMP培训教材》,没有找到恰当的培训方法,使许多培训工作往往流于形式,事倍功半,有些培训还使学员对兽药GMP的理解陷入误区.有的同志参观了一些外国企业,中外合资企业后被"大,洋,奢"的气势吓住了,认为GMP好是好,但是学不起".有的同志又简单片面地认为"实施GMP就是花钱造一个洁净的厂房,请人帮忙订一套制度".有些同志干脆是"愈学愈糊涂,愈学愈泄气".
实施《兽药GMP》工作的紧迫性,首先表现在《兽药GMP》培训工作的紧迫性.必须尽快组织编写一本适合中国兽药生产实际的,符合兽药生产企业人员素质需要的,通俗,实用,可操作性强的《兽药
GMP培训教材》,必须尽快培养一批实施兽药GMP的技术骨干.深入,普及地开展《兽药GMP》的培训工作,使全国兽药行业的同志们通过培训学习,全面认识,纠正误区,增强倍心,立即行动,争取早日达到兽药GMPP标淮.
三,实施兽药GMP,要"扶正祛邪"
实施兽药GMP工作,不仅要依靠企业的自身努力,还需各级兽药管理部门做好推动,扶持,协调等工作,及时推广实施兽药GMP的先进经验,组织兽药生产企业互帮互学.同时要加大打击制售伪劣兽药,规范兽药市场的工作,逐步解决兽药行业中"真货卖不过假货","优质比不上劣质"的不正常状态,各级兽药管理部门要克服地方保护主义,放弃部门利益,树立全局观念,坚决执行《兽药管理条例》及其他各项目兽药管理的法令,坚决执行《中华人民共和国兽药典》等各项兽药法定标准.
综上所述,只要全国兽药行业的全体同志,正确认识,积极行动,实施兽药GMP的目标定将如期达到.
第二章 机构和人员
概论
兽药生产企业应设立健全的组织机构,以适应兽药GMP的要求及现代化的企业经营战略.《兽药生产质量管理规范》明确规定:"兽药生产企业应建立生产和质量管理机构,各类机构和人员职责应明确,并配备一定数量的与兽药生产相适应的具有专业知识和生产经验的管理人员和技术人员.""兽药生产管理部门负责人和质量管理部门负责人均应由专职人员担任,并不得互相兼任.""质量检验人员应经省级兽药监察所培训,经考核合格后持证上岗.质量检验负责人的任命和变更应报省级兽药监察所备案".
第一节 机构
一,现代化的兽药生产企业的组织机构,实际上体现了企业的管理模式
在保证产品质量的诸多因素中,管理模式被认为是最活跃,影响最大的最主要的因素.一个健全的组织机构,可以高效组织和发挥全企业的职工的潜能;可以相互协调,相互促进以及建立必要地监督制度,最大限度地调动全企业各部门,最终使整个企业的运行获得最好的生产及经营效益.
二,某兽药企业机构设置图示
兽药生产企业内的组织机构中几乎所有部门的工作都会对产品质量有影响和负有一定的职责,现对其中直接影响质量的有关部门的质量职责说明如下:
1.研究开发部门 研究开发部门主要负责产品的质量设计与研究:
(1)开发市场适销对路,安全,有效,经济,适于本企业生产的,可使企业增效的新产品.
①剂型设计,药理,毒理临床试验及产品稳定性试验等方法及制造力法研究.
②组织编写申报药政审批的资料等.
(2)开展对企业已生产的产品工艺改进和质量提高等研究工作.
2.工程管理部门 主要负责产品生产的各项条件.
(1)负责厂房,设施,设备,仪器(仪表)管理文件的编写,修订,实施.
(2)负责厂房,设施,设备,仪器(仪表)安装,调试,验证,维修保养及日常管理工作,保证生产所需各项工程条件正常运行.
(3)负责三废处理工作.
3.供应部门 主要负责生产所需各项原,辅,包装材料的质量及数量,保证生产的正常运行
(1)通过质量审计,选择符合要求的供应商.
(2)及时组织物料供应,并保持必需的贮备量.
(3)负责库存的物料收,发及贮存期的养护.
(4)负责不合格物料的处理.
4.生产管理部门
(1)负责生产管理文件的编写,修订,实施.
(2)负责制订生产计划,下达生产指令.
(3)负责或参与质量管理文件的编写,修订及实施.
(4)对产品制造,工艺规程,标准操作规程,岗位操作法及卫生规程等执行情况进行监督管理.
(5)解决生产过程中的技术问题.
(6)参与设备验证,负责生产工艺验证.
(7)负责生产技术经济指标的统计和管理工作.
5.质量管理部门 质量管理部门的职责除《兽药GMP》已规定的,还应负责质量管理文件的编写,修订和实施,以及负责参与生产管理文件的编写和修订.
6.销售管理部门 销售管理部门不单纯是一个产品营销部门.按兽药GMP的管理概念,产品的质量最终体现在满足客户的需要.所以销售管理部门还需做好市场调研,售后服务以及技术服务工作.特别技术服务工作是国内大部分兽药生产最薄弱的环节.由于一些畜牧生产单位,饲料加工单位,兽药经营单位,基层兽医的专业水平不高,非常需要兽药生产企业搞好技术服务工作,指导正确,合理地使用兽药.同时.还应做好用户访问,质量投诉处理,不良反应的收集,调查处理,用户退货处理等工作,同时比将收集到的质量问题及时向质量部门反映.
7.情报信息部门 应及时收集国内外新产品,新技术发展的信息,为本企业开发新产品,提高现有产品生产水平,降低成本,提高质量等方面提供技术情报信息的服务.
8.技术培训部门 在人事部门配合下,搞好职工的上岗技术培训,兽药
GMP培训等工作.必要时还应组织选派技术人员外出学习,或请专家来企业作专题报告等.
9.人事部门
(1)根据《兽药GMP》对员工的任职要求,负责招聘,选拔,配置备类人员.对于一些优秀的人才要能招得来,留得下.如何充分发挥他们的聪明才智为企业的发展服务,人事部门应负很大的责任.
(2)应与行政,技术等部门协同编制员工培训计划,组织实施,检查,考核.
(3)负责员工体检组织工作,建立职工健康档案.
10.行政部门
(1)负责厂区环境卫生工作,做好生活废弃物及生产废弃物的处理工作.
(2)负责更衣室,洗间的清洗及工作衣,帽鞋的配置和清洗.
(3)负责企业生产及职工日常生活的其他后勤保障工作.
11.财务部门 除做好日常财务工作外,还应合理安排资金,支持生产,质量,供应等部门为提高质量必须开展的项目,还应配合有关部门做好生产及质量成本的统计分析工作.
以上列举的机构设置模式以及部门职能,各兽药生产企业可以根据本企业实际情况适当调整,设置.
第二节 人员
一,人员配备的重要性
在生产要素中,人的因素第一.一切工作离不开人,人员素质水平高低,对实施兽药GMP将起决定性的作用.这个观点在理论上很容易讲清楚,但是国内兽药生产企业的现实状况是,普遍存在一个比较严重的人员素质不高的问题.主要表现以下一些方面:
1.观念落后 我国畜牧业在改革开放以来已取得令人瞩目的发展,畜产品无沦在品种,数量,质量已名列世界的前几位.畜牧业的生产模式已从传统家庭式的,专业户的形式,发展为集约化,产,加,销一体的现代化大规模的养殖.我国加人WTO以后,对兽医防疫,控制畜产品药物残留等工作提出了更高的要求.在这种形势下,国内近2000家兽药生产企业中大部分还处在一个较低水平的状态.一些企业的领导人满足于小规模,作坊式的生产.对实施兽药GMP还持观望态度,积极性不高.作为畜牧业支持产业的兽药行业这种状态是与畜牧业迅猛发展的形势是十分不适应的.
2.技术落后 国内大部分兽药生产企业的技术人员是从兽医,畜牧专业甚至是与兽药无关专业改行搞兽药生产的.兽药生产所需的药学,化学分析,化学工程,生物化学等专业的人员相对较紧缺.由于兽药生产涉及化学合成,抗生索,生物化学,生物制品及中药等多种原料,多种剂型,专业性很强.不是仅依靠一两种专业人才即可适应的.专业人才的缺乏,对实施兽药GMP带来许多困难.
3.文化水平落后 国内大部分兽药生产企业的许多生产第一线的工人文化水平偏低,甚至有的不到初中文化水平,有的未经技术培训即上岗操作.
二,兽药GMP对兽药生产企业人员素质的基本要求(表2—1)
表2—1 兽药GMP对人员素质的基本要求
岗位
文化程度及技术培训
专业
实践经验与工作能力
其他
企业主管兽药生产和质量管理的负责人
大专以上
兽药,兽医或相关专业
有兽药生产和质量管理工作经验
生产管理部门负责人
大专以上
药学,兽医或相关专业
有兽药生产的实践经验,能正确判断和处理兽药生产中的实际问题
二者均应由专职人员担任,并不得互相兼任
质量管理部门负责人
大专以上
药学,兽医或相关专业
有质量管理的实践经验,能正确判断和处理兽药生产中的实际问题
直接生产操作人员
高中以上并经专业技术培训
具有基础理论知识和实际操作技能
质量检验人员
高中以上并经专业技术培训
具有基础理论知识和实际操作技能
上岗前经国家或省级兽药监察所专业培训;质量检验负责人需报省级兽药监察所备案
特殊岗位生产操作和质量检验人员
高中以上并经相应专业技术培训
特殊岗位指:接触高生物流行性,高毒性,强污染,高致敏性,与人畜共患病相关的及其他特殊要求的物料或产品
辅助生产人员
初中以上并经专业知识及岗位培训
专业技工
专业培训,并经国家有关部门考核合格,发上岗证
根据《兽药GMP》对兽药生产企业人员素质的基本要求,可以概括为:
1. 文化程度 文化水平是专业技术的基础.如不具备大专以上文化程度,企业负责人及各部门负责人就不能适应现代化生产及兽药GMP管理的要求;如不具备高中以上的文化程度,各岗位的人员就无法接受进—步的上岗技术培训,甚至不能执行各种生产指令.所以《兽药GMP》明确规定直接生产操作人员以及质量检验人员必须具备高中以上文化程度,并经专业技术培训方可上岗.初中文化程度人员不得直接接触生产工艺岗位,仅可担任辅助生产工作.
2.专业知识 《兽药GMP》规定兽药生产企业主管生产和质量管理的负责人(即通常所指企业主管技术业务的厂长),生产管理部门的负责人以及质量管理部门的负责人应具备大专以上文化程度以及药学,兽医或相关专业."相关专业"系指畜牧,化学,化工,生物,生物化学,化学工程等专业.由于兽药生产特殊的专业性就对这些负责人的专业知识要求就很高,否则无法胜任领导工作,无法使企业获得进一步发展,更谈不上实施兽药GMP.
3.实践经验 《兽药GMP》规定兽药生产企业主管生产和质量管理的负责人,生产管理部门以及质量管理部门的负责人还应具备兽药生产或质量管理的实践经验和正确判断处理质量管理中实际问题的能力.由于兽药生产的专业性和技术上的复杂性,兽药质量的高标准严要求,以及兽药销售,使用中出现各种问题,需要这些负责人有丰富的实践经验,否则对于随时出现各种的问题无法正确判断和做出正确的处理.
4.法规水平 兽药是一种特殊商品,它直接关系到畜禽等动物的健康,最终关系到人类的安全.所以兽药生产,销售及使用都应符合国家有关行政法规及技术法规的规定.目前有一部分兽药从业人员对国务院颁发的《兽药管理条例》有关约法规以及中华人民共和国兽药典》等兽药国家标准竟然知之甚少,甚至一无所知.这种倩况是绝对不能容忍的.不可能想像一个不懂法规的人会合法生产,经营,使用兽药.所以在推行兽药GMP的同时,还需加强兽药法规的宣传和培训工作.
5.组织能力 实施兽药GMP归根结底是加强企业的各项管理工作,所以,一个现代化的,实施兽药GMP的兽药生产企业,不仅需要专业技术精通的人才,还需要一批组织能力强的管理人才.
三,对人员素质要求深层次的分析
1.涵义 在实施兽药GMP的过程中,体会到《兽药GMP》对人员素质的要求还有更深层次的涵义.
人员的素质不仅取决于其文化背景和专业工作实践,还取决于其社会实践,即其社会背景.这两者的综合,决定了一个人的不同观念,决定了一个人是否有良好的职业道德,即为兽药事业献身的精神以及他对企业环境的适应性,与企业中同事们的互相协调性,相溶性.当所有这一切达到完美结合的时候,即会显示出这个人的卓越工作能力,最终会为企业做出最大的贡献.
2.人员的分层次
(1)决策指挥层——(董事会)厂长,总工程师——企业的核心领导人.
①厂长.有一定哲学头脑和经济分析能力,是一个现代化企业的管理人才,能适应市场经济的实战者和指挥者.具有大专以上文化水平,5年以上企业经营管理经验,熟悉兽药管理法规和经济法规,善于经营管理.有一定的组织领导能力,密切联系群众,发扬民主作风和艰苦创业的实干精神,年富力强,身体健康,坚持第一线工作.
②总工程师.受过大学专业教育,具有兽药生产,质量管理实践经验,熟悉生产工艺及新产品开发研究,熟悉兽药GMP管理的资深技术人员.
国外对企业领导的素质,采用得分方法评价,其标准如表2—2所列,可供参考.
表2—2 国外企业对领导素质的评价标准
要素类别
得分
累计
要素类别
得分
累计
1.事业心
20
20
7.献身精神
7
77
2.创新意识
15
35
8.忍受挫折
6
83
3.责任感
10
45
9.求知欲
5
88
4.顽强性
10
55
10.勤奋
5
93
5.人群关系
8
63
11.作风民主
4
97
6.自信感
7
70
12.自我批语
3
100
3.人员素质——企业素质——产品质量 企业人员素质的总和——体现出企业的素质——企业的文化精神.
企业的管理哲学,价值取向,聘用制度,晋升机制,决策风格,激励手段,沟通网络都影响人员能力的发挥.问一个人在不同企业文化精神的影响下,表现出不同的积极性及工作的能力.
所以,人员的素质影响了企业的素质,企业的素质也影响了人的素质.
人员素质——决定了企业素质——决定了产用质量.
产品质量——反映了企业素质——反映了人的素质.
四,人员培训
对一个兽药生产企业实施兽药GMP改造工作的核心,实质是对企业员工观念的兽药GMP改造.同时,人员的培训和考核,不仅是对企业员工素质的一个提搞过程,也是对企业员工素质的一个"验证"过程.
1.人员培训的基本原则和要求
(1) 人员培训是实施兽药GMP工作的重要一环,必须领导重视,人人参与.特别是兽药生产企业的各级管理人员,生产,检验,设备维修以及与生产活动,兽药质量有关的其他人员更应接受培训教育.
(2)需设置专门的机构负责培训工作.培训工作需制度化,规范化.负责培训的机构在人事及有关技术部门配合下制定长期的培训计划及近期培训的具体安排.必须认识到,不是一次培训,终身受益,而是需不断地培圳.因为兽药GMP工作是一个发展的过程,随着生产技术的发展,新产品的投产以及质量要求的不断提高,会出现新的培训需求.
培训计划应包括培圳内容,方式,时间,地点,参加对象,培训教师,考核形式及负责部门等.同时,按工作需要,可随时增加培训.培训计划必须由企业主管领导批准,颁发至有关部门实施.
(3)人员培训要注意因岗施教,因人施教,理论联系实际,普及与提高相结合.
(4)培训必需考核,培训和考核必需有记录,应建立企业培训及个人培训的档案,并妥善保管.严禁培训工作弄虚作假.
(5)新招聘的员工或更换工作岗位,必需培训考核合格,方可进入岗位.
2.培训内容
(1)与兽药生产有关的各项法律,法规,重点是《兽药管理条例》及其《实施细则》和企业的各项规章制度.
(2)兽药GWP.
(3)质量管理的基本知识.
(4)与各岗位有关的专业技术知识,包括理论知识和岗位操作.
进入实际操作岗位的人员,必须达到操作熟练方可正式上岗.对从事高生物活性,高
毒强污染性,强制敏性及有特殊要求的生产操作和质量检验人员,应接受相应的专业技术培训.兽药检验人员必须经省级兽药监察所培训考核合格方可上岗.锅炉工,电工,电梯工等工种,必需经有关部门培训考核发给上岗证,方可上岗.
3.培训方式
([]厂内集中培训,组织厂内资深工程技术人员讲课,或外请专家到厂讲课.
(2)送员工到有关大专院校,科研单位或兽药监察所培训.
(3)企业各部门组织培训.进入实际操作岗位的人员,应在岗位实地培训.
兽药生产企业各类人员培训内容示例如表2—3.
表2—3 兽药生产企业各类人员培训内容
培训内容
厂级管理人员
中级管理人员
一般管理人员
产品开发
采购供应
生产工艺
质量控制
营销
商场操作
质检操作
《兽药管理条例》及配套规章
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《兽药生产质量管理规范》(兽药GMP)
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质量概念
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质量职能
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市场研究
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产品开发
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供应商质量体系评估
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物流管理
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工艺规程
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岗位操作法或标准操作规程(SOP)
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原辅材料,中间品,包装材料及产品质量检验规程
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包装管理办法
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产品销售与收回
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质量信息与质量成本
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标准化法和计量法
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环境保护法
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实验动物管理条例
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目标管理
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职业道德
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以无菌操作岗位为例,其人员培训要求见表2—4.
表2—4 无菌操作岗位人员培训要求
序号
培训课题
主要培训内容
1
有关法规,规定,制度
《兽药管理条例》,《兽药生产质量管理规范》,企业规章制度,无菌操作有关制度,规定,工艺规程或标准操作规程(SOP)等.
2
无菌基本概念
无菌产品定义,污染物及污染源(微粒,微生物热源等).
3
无菌控制
环境控制及监测方法,空气净化技术,水的净化,物料进入无菌区的要求和程序,人员进入无菌区的要求和程序,消毒剂及消毒方法等.
4
岗位操作法或标准操规程
各种标准操作规程(SOP)的训练,如洗瓶机的操作,洗胶塞机的操作,设备清洗方法,无菌灌装岗位(包括洗手,无菌工作服穿着要,无菌操作程序及技巧,天平使用规则,称量复核程序,灌装量的计算,调整与复核等).
5
组长岗位职责
人员管理,无菌操作的准备程序,组织清场,换批,复核计量,生产记录检查等.
6
机修人员无菌概念的培训
生产工艺和设备的无菌要求,生产流水线的准备及故障排除,试车,保养及维修等.
7
无菌操作岗位的文件管理
物料清单,无菌记录,清洁记录,设备运行维修记录,生产指令单,各岗位(洗瓶,洗塞,称量,灌装等)操作记录,批生产记录.
第三章 厂房与设施
概论
兽药生产企业的厂房与设施是指原料药,制剂,药用辅料和直接接触兽药的药用包装材料等生产中所需建筑物以及与工艺配套的公用工程.为了满足兽药质量的要求,生产企业必须要有整洁的生产环境与所生产的兽药和适应的厂房与设施,包括规范化的厂房与相配套的净化空气处理系统,照阴,通风,水,气体,洗涤与卫生设施,安全设施等.
兽药GMP最基本的原则是红采取—切措施防止兽药的生产受到环境,人员,物料等的污染,同时也要防止兽药生产污染环境.所以,在建设兽药生产厂房时,必须考虑选择适宜的厂内外环境以及合理的厂区分局和厂房内的布局.许多兽药剂型的生产规定必须在洁净的环境下进行,所以建设沽净厂房是实施兽药GMP十分重要的部分.但同时要防止片面理解为仅仅建设一个沽净厂房就是达到兽药GMP的要求了.洁净厂房必须依靠正确的使用,监测,维护方可达到洁净的效果.
如果没有这些与兽药生产工艺所配套的各项公用工程设施的正常运行.兽药生产将无法正常进行,也可能保证兽药产品的质量,达不到兽药GMP的要求.
第一节 厂房概述
一,厂外环境
《兽药GMP》规定:"兽药生产企业必须有整洁的生产环境,其空气,场地,水质应符合生产要求.厂区周围不得有影响兽药产品质量的污染源."
所以在选择厂址时,尤其是建设洁净厂房时应注意:
(1)与交通要道保持适当距离,避免扬尘的干扰.
(2)避开散发大量粉尘,烟气和有害气体的工厂作业场所.
(3)位于最多风向的上风侧,最小频率风向的下风侧.
(4)避开不符合卫止条件的场所.
(5)水源.水源的质量应符合同家饮用水标准,同时应保证水源充足.必要时厂内应考虑设有贮水设施.
(6)能源.保证电力供应,有些兽药生产(例如抗生素发酵,化学合成,冷冻设备)必须考虑备用电源.必要时厂内有应急的备用发电设备.
7)工业配套应尽量考虑生产所需设备,原辅材料及包装材料能就近解决.
(8)三废处理.
此外,还应考虑交通,通讯,发展余地等因素.
二,厂内环境
(1)厂区内场地,道路宽敞,平整,无积水,不起尘,无露土地面.厂区主干道必要时应尽量遵循人员物料分流的原则.
(2)厂区内应保持一定的绿化面积,可铺植草坪或种植对大气含尘,含菌浓度不产生有害影响的灌木,但不宜种花.草坪不宜铺到洁净车间外墙下,应保持一定距离.
(3)厂区内应保持洁净卫生,不得随处堆放垃圾及废旧设备.应有垃圾及废弃物处理措施.厂区内不得有蚊蝇滋生场所.
(4)厂房建筑面积与占地面积的比例应恰当.生产用房,仓库,辅助用房的面积比例协调,与生产规模相适应.
(5)厂区内生产区应与行政区,生活区分开,合理布局,间距恰当,不得互相妨碍.生产区内布局应考虑人员物料分门而入,人流物流协调,工艺流程协调,洁净级别协调.洁净生产区应设在厂内环境整洁,无关人流,物流不穿越或少穿越的位置.兼有原料药合成等的制剂厂的原料药生产区以及三废处理,锅炉房等有严重污染的区域,应置该
地区全年最多风向的下风侧.
(6)生产区.生产区的分区见图3—11.
生产区 主生产区 洁净生产区(室)
一般生产区
辅助生产区 动力 配电
锅炉
仓库 原辅料
包装材料
成品
危险品,毒品,麻醉品,神经药品
其他材料
质量检验实验室 包括实验动物室
水处理 生产用水
生产,生活污水
废弃物处理 生产废弃物
生活废弃物
车库
机修
消防
图3—1生产分区
三,厂房基本要求
1.一般生产区(非控制区)有卫生要求,但无洁净级别要求.原料药的合成车间,抗生素发酵车间与提炼车间,中约流浸膏剂与流浸膏,散刘(粉剂),预混剂,消毒药,外用杀虫药,包装,注射剂的制水,割瓶.安瓿粗洗,灭菌,灯检,包装及参观走廊均为一般牛产区.
(1)足够空间和合理布局.
a) 工艺安排合理,布局要顺应工艺流程,减少生产流程的迂回,往返.
b) 应划分生产区和暂存区,应分别有与生产规模相适应的面积和空间,以便于生产操
作和安置设备,物料,中间产品,待检品和成品.在生产区内应设立相对独立的物料贮存,称星配料室,中间产品,待验品,成品贮存区.不同物料,不问品种,不同批号,中间产品,待检品,成品都必须明显标记,隔开存放,严防交叉混淆.
c) 应设独立的工具,设备清洗间及工具,设备备件存放室.
d) 必要时可在生产区内设中间产品质控检验室.但检验工作与生产不得相互干扰染.
e) 设立更衣室.产生粉尘较多的生产区,以及生产中接触有毒,有害物料时在更衣室
内应有淋浴设施.
(2)生产区的地面,墙壁及天棚的内表面应光滑平整,耐清洗,清洁无污迹.
(3)生产区最低照度不低于100lx , 需增加照度的工序可另设局部照明.应在生产区及通道内设应急照明.并定期检查是否能正常使用.
(4)按生产的需要,在生产区内设控温控湿及通风设施.
(5)产生粉尘的生产区应有除尘设施,并控制尾气排放中的粉尘不得越标.
(6)生产区门窗应能密闭不得开放式生产,有防昆虫,防鼠措施.
(7)生产区内应有防火,防爆,防雷击等安全措施.易燃,易爆,有毒有害物质的生产和储存的厂房设施应符合国家的有关规定.
2.仓库 兽药生产企业的仓库建筑,设施及仓库管理是实施兽药GMP工作中十分重
要的一项内容,但往往被许多兽药生产企业所忽略.
(1)仓库在厂区内的位置.传统概念的仓库设置,一般设在接近生产区的位置,但与
生产区是完全两个独立的建筑.这样考虑的理由是减少物料储存运输对生产的下扰.但带
来一个问题是,物料进入仓库再领料出仓,以及成品进入仓库再销售出仑,都需经过一个
露天运输的过程.不仅带来许多运输上的不便,同时增加了物料受污染的机会,目前国内
外兽药GMP ,企业在设计仓库时.把仓库与生产区连为一体,这样物料入仓后,整个物流
的过程都在一个封闭状态下,制至成品销售出厂.通过实践证明这种设计对于一些化学药
品的制剂(如注射剂,片剂,颗粒剂,粉剂,预混剂,口服液体剂等)的生产是合理的,实用的.但对化学合成原料,抗生素原料,中草药的粉碎提取等生产还是以考虑仓库与生产区分开为宜.
仑库位置还应考虑进出物料的方便,一般应靠近厂的货运大门.切忌将仓库设在厂区的中心部位,以免运输车辆在厂区中心运行,对生产活动造成干扰.另外,从安全考虑,一些特殊物料,特别是危险品(易燃,易爆,强腐蚀)仓序,应设在相对独立区域.
厂房为多层结构时,一般均考虑仓库放底层,生产区没在上层,主要考虑减轻楼板承重,物流的合理性及对生产减少干扰.
(2)仓库的分类和设置.兽药生产企业应按物料的性质,储存在不同的仓库或在仓库的不同区域.一般应设原料,辅料,包装材料,成品,特殊品(易燃,易爆,强腐蚀,毒品,麻醉品,精神药品)仓库.原料,辅料中的大宗农副产品(如玉米芯,米糠,淀粉等).液体(如有机溶煤,酸,碱),气体(如液化气,氧气,氢气,液氮等)均应单独设仓库,或贮罐等.
从建筑方面,又可分为平地堆放及贷架式的仓库.从兽药生产发展的考虑,在资金许
可的情况下,对一些固体物料和产品以尽量设货架式仓库为好.货架式仓库空间利用系数高,减少物料搬运频率,便于电脑化管理.
在仓储区可设取样室和称量室,其环境的空气洁净度级别应与生产要求一致.
(3)仓库建筑的基本要求.
A.建设仓库不仅要考虑它的面积,更应考虑它的容量,仓库的容量应与生产规模相适
应,并留有适当的余地.以免生产发展后,仓库容量不够,产生露天或搭棚堆放等情况.设计仓库的容量时不仅考虑它的储存空间,运输空间,消防空间,还需考虑仓库的区域划分的空间,即各种物料及产品的分类,有序存放,间距恰当.同时还应考虑仓库的状态空间,即各种物料及产品应按待检,合格与不合格的状态分类堆放.
B.仓库的建筑设施应达到以下要求:
a.通风防潮:仓库建筑层高恰当,高爽,有自然通风或机械通风设施.地面及墙面应有隔潮层,平地堆放仓库应有垫仓板.对湿度有特殊要求的物料或产品应有防潮设施.
b.温度控制: 一般物料及产品可在常温下保存, 对物料有特殊要求的物料或产品应
有控温设施.
c.照明:照明应符合仓储要求.易燃,易爆物料仓库的电气设施应用防爆器材.
d.地面承重能力应符合仓储要求.同时应耐压,不易裂缝,不起尘,易清洁.货架式仓库的货架强度,货位尺寸均应符合要求c
e.仓库建筑的防火标准和防火,防爆设施应达到消防部门的标准并验收合格.物料和产品堆放时应留有消防通道.仓库应有避雷设施.
f.有机溶媒:各种气体等易燃,易爆物件及液体强酸,强碱物料储罐的选材及加工
均应符合使用及安全要求.必要时在液体储罐周围有防泄漏的措施.
g.毒品,麻醉药品,精神药品及其他有毒,有害物料应另设专仓或专柜保存.
h.仓库应有防鼠,防昆虫,防鸟的设施和措施.
3.质量检验实验室 当前兽药生产企业在实施GMP时,普遍存在"重生产轻检验"的倾向.许多兽药生产企业质量检验实验室的设置,建筑,检验环境及仪器设备的配备等,均有或多或少不符合要求之处.质量管理部门的各项检验工作是实施GMP的重要组成部分,所以质量检验实验室的条件必须予以重视和保证.
(1)质量检验实验室的设置要求.
①质量检验实验室应与兽药生产区分开或隔开,避免两者互相干扰.中间产品的质量检验,如与兽药生产互有干扰,则不得设在该生产区.
②质量管理部门应按生产的原料或剂型的品种质量检验工作的需要设置相应的质量检验实验室,如理化检验室,精密仪器室,生物测定室(包括抗生素效价测定,微生物检查等),中药检验及标本室,留样观察室,实验动物试验室,实验用水制备及清洗消毒室,资料室,实验废水,实验动物从毒害废弃物处理等.
(2)质量检验实验室环境,设施的要求.
①质量检验实验室的办公室与实验室分开,不应在实验室办公.
②实验室工作人员应有更衣设施.接触有毒有害物料检验工作,强毒微生物检验工作的,更衣室应有淋浴设施.
③放置精密天平和其他精密仪器的实验台,应考虑有防震的措施.
④实验室应避免阳光直射.实验到一般不应装风扇,如有必要可装空调.
⑤实验到电源应稳定,对电压波动敏感仪器应另备稳压电源,大型精密仪器的电源应保证接零.贮存重要菌种,实验样本的冷冻设备应有备用电源.
⑥样品贮存室,留样观察室及中草药标本室应考虑控温控湿措施.
⑦微生物实验室应有空气净化及控温控湿措施.
⑧实验室应备有剧毒品贮存保险箱,按规定管理.实验室应设化学试剂贮存库,按需领用,不得在实验室中大量贮存化学试剂.
⑨实验动物房应与其他区域严格分开,其设计建造及所需设施应符合国家有关规定并验收合格方可使用.自繁自养实验动物应持有《实验动物生产许可证》,外购实验动物,应到持有《实验动物生产许可证》的单位采购.生产兽用生物制品的企业必须设置生产和检验用实验动物房,其建造,设施及使用必须符合相关的规定.
⑩实验室应有严格的和充足的防火,防爆,防毒害等安全设施.定期检查或更换消防器材.接触毒害物的实验室应有必要的通风,冲淋设施.实验室的实验废水,毒害废弃物及淘汰的实验动物必须有无害化处理的措施,严禁任意排人至城市生活污水管道,丢弃或随地掩埋.
第二节 洁净生产区与设施
一,洁净室的基本概念
1.洁净室的定义 洁净室是其空气洁净度达到—定级别(GMP定在30万级以上)可以供人活动的空间,并具有控制污染,排除污染干扰的能力.洁净空气是通过阻隔式过滤的办法把空气中的微粒(含微生物)阻留在各级过滤器上实现的;为了控制污染,排除污染的干扰,洁净空气还需要合适的气流组织形式.具体措施为:
(1)室内空气的洁净度(含微生物浓度)依靠通过设在末端送风口的高效或亚高效过滤器的洁净气流稀释和置换室内空气来实现和维持.
(2)单向流(100级和局部100级)洁净室内的洁净度主要靠具有一定速度的洁净气流来实现和维持.
(3)乱流(10000级至300000级)洁净室的洁净度主要靠具有一定换气次数(洁净空气量相当于洁净室体积的倍数)的洁净空气来实现和维持.
(4)室内洁净度还依靠保持室内外一定的正压差来维持.
(5)室内洁净度还依靠控制室内发尘量在规定的范围内来维持.
2.洁净度级别
(1)原则.
①GMP定义的空气洁净度级别是对无生命微粒和有生命微粒都实行控制.
②对≥0.5μm和≥5μm两个粒径的微粒都控制.
③沉降菌浓度和浮游菌浓度任选一种控制.
兽药GMP规定的空气洁净度级别详见表3—2.
④静态作为鉴定,验收标准状态,动态作为日常监控标准状态.
二,兽药生产环境的空气洁净度级别的具体要求
无菌兽药,非无菌兽药的规定工序,原料药的精,烘,包工序以及生物制品的生产,均应在洁净区(室)进行,各工序具体的洁净度要求详见表3—3及"生产管理"章中有关内容.
表3—2 兽药GMP规定的空气洁净度级别
洁净度级别 尘粒最大允许数/m3(静态) 微生物最大允许数(静态) 换气次数
≥0.5μm ≥5μm 浮游菌/ m3 沉降菌/Φ90皿·0.5h
百级 3 500 0 5 0.5 附注
万级 350 000 2 000 50 1.5 ≥20次/ h
十万级 3 500 000 20 000 150 3 ≥15次/ h
三十万级 10 500 000 60 000 200 3 ≥10次/ h
表3—3 兽药GMP对空气洁净度级别的具体要求
级别 无菌兽药 非无菌兽药
非最终灭菌 最终灭菌 非最终灭菌 最终灭菌 其他
万级内局部百级 ①灌装前不需除菌滤过的药液配制和注射剂的灌封,分装,压塞;②接触药品的内包装材料最终处理后暴露环境 大容量静脉注射剂灌封
万级 灌装前需除菌滤过的药液配制 ①注射剂稀配,精滤;②小容量注射剂和大容量非静脉注射剂的灌封;③直接接触兽药的内包材的最终处理后暴露环境
十万级 ①轧盖;②接触兽药的内包装材料精洗最低要求 ①注射剂浓配;②用密封系统的稀配;③直接接触兽药的内包材的最后一次精洗 ①兽用口服液暴露工序;②兽用口服液用内包材最终处理的暴露工序 ①兽用深部组织创伤外用,腔道,眼部用药暴露工序;②这些兽药内包材最终处理暴露工序
三十万级 ①兽用口服液暴露工序;②兽用口服液用内包材最终处理的暴露工序 ①兽用口服片剂,表皮和直肠用药暴露工序;②这些兽药内包材最终处理的暴露工序
三,洁净区(室)的设置
在满足工艺条件的前提下,为提高净化效果,节约能源,洁净室(区)的设置要求如下:
1) 空气洁净度级别相同的洁净室宜相对集中.
2) 不同空气洁净度级别的洁净室(区)宜按空气洁净度级别的高低按里高处低布局,并应有批示压差的装置或设置监控报警系统.
3) 空气洁净度级别高的洁净室(区)宜尽量布置在无关人员最少到达的外界干扰最少的区域,并宜尽量靠近空调机房.
4) 不同洁净度级别室(区)之间有相互联系(人,物料进出)时,应按人净,物净措施处理.
5) 洁净室(区)中原辅材料,半成品,成品存放区域应尽可能靠近与其相关的生产区域,以减少传递过程中的混杂与污染.
6) 青霉素,P—内酰胺结构等高致敏性兽药的生产必须设置独立则沽净厂房,没施及独立的空气净化系统.
7) 洁净室(区)需设立单独的备料室,称样室,其洁净度级别同初次使用该物料的洁净室(区).
8) 需在洁净环境下取样的物料,应在仓储区设置取样室,其环境的空气洁净度级别同初次使用该物料的洁净区(室).无此条件的兽药生产企业,可在称量室内取样,但需符合前述的要求.
9) 洁净室(区)应设中独的设备及容器具清洗室.10000级以下洁净室(区)的设备及容器具清洗室可设在该区内,空气洁净废级别与该区域相同.100级,10000级洁净室(区)的设备及容器具宜在本洁净室外清洗,其洁净室的空气洁净级别,不应低于10000级.如必须设在沽净室(区)内,则空气洁净度级别与该区域相同.洗涤后应干燥.进入无菌洁净室的容器具应消毒或灭菌.此外,应另没设备及容器具的存放室,要求与其清洗室相同,或在清洗室设存放柜.其空气洁净度不应低于100000级.
10) 清洁工具洗涤,存放室宜设在洁净区外.如需设在洁净室内,其空气洁净度级别应与本区域相同,并有防止污染的措施.
11) 10000级以上区域的洁净工作服的洗涤,干燥,灭菌室应设在洁净室内,其洁净度级别不低于300000级.无菌工作服的整理室,灭菌室,其洁净度级别应与使用此无菌工作服的洁净室相同.不同洁净级别的工作服不能混洗.
12) 人员净化用室包括换鞋室,更衣室,盥洗室,气闸室等,按工艺要求设置.厕所,沐浴室,休息室的设置不午对洁净室产生不良影响.
四,洁净室(区)的工艺布局
洁净室的工艺布局应按生产流程及各工序所要求的空气洁净度级别,做到布局合理,紧凑,既要有利于生产操作和管理,又要有利于空气洁净度的控制.同时既要考虑生产的流程,还需防止人流,物流之间的混杂和交叉污染.主要应符合以下各项要求:
1) 进出不同洁净级别洁净厂房的人员和物料的出入口,均应分别设置.极易造成污染的物料,应设置专用入口.人员和物料进入洁净室的入口处,应设有各自的净化室和设施.
2) 洁净室内应只设置必要的工艺设备和设施.用于生产,贮存的区域不得用作非本区域内人员或物料的通道.
3) 输送人员和物料的电梯宜分开设置.电梯不宜设在洁净室(区)内.因工艺要求必需设置时,电梯出人口前应设缓冲室或其他确保洁净区空气洁净度级别不受影响的措施.
4) 兽药生产洁净厂房每一生产层每一洁净区均应设安全出口,一般应在相对方向上各设一个,面积较小或人员较少时,可按《建筑设计防火规范》设一个.
5) 洁净区门的开启方向,通向室外的门和安全门应向外开启外,其余的门均向压力大的方向开启.
6) 有防爆要求的洁净室应按有关规定设置.
7) 人净措施及人流.生产区平面上的人身净化(简称人净)布置包括更衣(含鞋),盥洗,缓冲几个部分.
①更衣.
a.兽药GMP关于更衣的要求如下:
工作服的选材,式样及穿戴方式应与生产操作和空气洁净度级别要求相适应,不同级别洁净室(区)的工作服应有明显标识,并不得混用.
洁净工作服的质地应光滑,不产生静电,不脱落纤维和颗粒性物质.无菌工作服必须包盖全部头发,胡须及脚部,并能最大限度地阻留人体脱落物.
不同空气洁净度级别使用的工作服应分别清洗,整理,必要时消毒或灭菌.工作服洗涤,灭菌时不应带入附加的颗粒物质.工作服应制定清洗制度,确定清洗周期.进行病原微生物培养或操作区域内使用的工作服应消毒后清洗.
100000级及其以上区域的洁净工作服应在洁净室(区)内洗涤,干燥,整理,必要时应按要求灭菌.
b.更衣阶段宜分为普通工作服,洁净工作服和无菌工作服.
c.一更一般为第一次换鞋,脱外衣换普通工作服,不能进入洁净区;二更为第二次换鞋,换洁净工作服,二更可按30万级或10万级设计,使其干净气流靠正压通过一更压出.一更不必另送洁净风,当然,少送一些也是可以的.换洁净工作服后,可进入除无菌操作的万级下局部百级或万级洁净空之外的任何级别区域.可以在不同洁净室(区)或不同级别的工作服颜色等方面应有明显标识,不允许穿不同洁净区(室)或不同级别的服装的人乱窜.
洁净区(室)面积宽裕或洁净室很多时,不同级别区域也可以分别设立更衣`室.
d.进人无菌操作区(万级下的局部百级或万级)须要三更,换无菌工作服.根据计算,即使更衣和更衣后穿行的环境是30万级,在3min时间内,当落到身上的全部微粒都一次抖落在25m3的洁净室内时(25次换气),室内每升空气的含尘浓度在1min内仅增加
2.02粒,实在微不足道.
e.在无菌操作的全室百级洁净室门口处或门内,设三更无菌衣罩衣处,工作人员可在此罩上一件无菌衣.当然也可以淋浴后直接换上无菌衣就近进入无菌操作室.
f.进入时脱下衣服和换上工作服必须分室进行.设计换鞋,脱衣,换衣(二更)各环节时应采用通过式,这是很重要的原则.
g.由于洗衣房是有水,汽的场所,要求有排风,保持负压.如果整理环境的洁净度高于相邻环境(如走廊),则该环境(是洗衣房的一部分或另一间)还要求相对正压,可通过设缓冲室达到.
②盥洗.盥洗包括以下内容:
a.一更或二更前的厕所.
b.一更或二更前,后的洗手.
c.二更或三更前,后的手消毒.
d.换无菌内衣前的淋浴.
厕所的位置以设在一更前最好,但这给使用带来不便,故也可设在二更前的非洁净区.应结合当地环境,人员卫生,工艺要求等情况综合考虑是否设淋浴设施.
为了减少水的影响,正如EUGMP指出的:"一般洗手设备只在第一级更衣室设置",在二,三更前后只设消毒浸手的设备即可.
上述程序参见图3—2,图3—3.
③缓冲设施.缓冲设施有气闸室,空气吹琳室和缓冲室.平常的压差控制也是缓冲措施之一.
a.气闸室是两道门不能同时开启的小室,对防止污染入侵的作用较小.
b.空气吹淋室是用高速(20m/s以上)洁净空气吹去衣服上尘粒的设备,只有一定效果.一般来说:
对30万级,10万级洁净室无须设置;
对1万级洁净室一般可不设,必要时也可设;
对百级洁净室一般可不设,为起到警示作用也可设.
设置单人吹淋室时,宜不超过30人设一台,洁净区人员超过5人时,吹淋室一侧应设旁通门.
c.缓冲室:缓冲室必须送洁净风,其洁净度级别同进入房间的级别,但可不高过1000级.在一侧门开放时,另一侧门不应同时开放.
缓冲室的面积,应不小于3m2.
相差一级的沽净室之间完全无必要设缓冲室.
相差二级的洁净室之间应根据具体情况考虑是否设缓冲室,当自净时间不能超过3~5min,则应设缓冲室.
如果邻室有异种污染源,即使是同级也应在其间设缓冲室.在工艺上出现此类情况应尽量避免布置在—个平面上或一个区域里.
(8)物净措施及物料流通.
①生产区平面上的物料净化(简称物净),可分为脱外包净化(—次净化)和脱内包净化(二次净化).一次净化不需室内环境的净化,可设于非洁净区内,室内只设排风,或同时送洁净风,但都对洁净区保持负比或零压;二次净化要求室内同时具备一定的洁净度,故宜设在洁净区内或与洁净区相邻,并对洁净区保持负压,有时还可设紫外灯用于消毒.
②在洁净室之间作物件短暂非连续传递时可用传递窗.
传递窗分为一般型,联锁型和净化型.
一般室间传递(含级别不同),可用一般型,必要时可用警不标识提示门的开关与否;无菌和非无菌或有强烈污染源的和无污染源的室间传递,可用联锁型.
非常担心交叉污染的重要场合之间的传递,可用净化型.传递窗内部均可设紫外灯.
③在洁净室之间作物件长时间连续传输时间可用传送带和物料电梯.
a.传输设备不应在10000级的强毒,活毒生物洁净室(区)以及强致敏性洁净室(区)与低级别的洁净家(区)之间穿越,传输设备的洞口应保证气流从相对正压侧流向相对负压侧.必要时对洞口加以遮挡或设空气幕.
b.物料电梯.凡是电梯均不宜设在洁净区内,确需设置时,电梯出入口前应设缓冲室.
五,净化系统
(一) 原则
(1)严格区分独立与联合.
(2)严格区分直流与循环.
(3)严格区分正压与负压.
(4)防止污染,有利整洁.
上述原则适用于以下兽药生产或操作:青霉素类兽药;β—内酰胺结构类等高致敏性兽药;激素类兽药;产尘量大的生产操作;易燃,易爆,有毒有害物质的生产;涉及高危致病因子的各类制品的生产,操作;生产过程中使用某些特定活物体的阶段;烈性传染病病原,人畜共患病病原和芽孢菌的生产,操作;有致病作用微生物的操作;危险度为二类以上病原体的操作等兽药的生产,操作.
(二)措施
通常所指的系统,包括送,回,排风管道及其配件,新风处理设备,空调处理设备和送风末端,广义的则把工作环境即洁净室也包括在内.
1.系统划分的注意之点
(1)按不同的品种划分:因为"无菌兽药","生物制品"等不同品种对空气洁净度的要求,对交叉污染的防范不一样.
(2)按不同的剂型划分:因为剂型对净化空调的参数,方式的要求不一样.
(3)按不同的洁净度级别划分:因为不同级别的参数,风量等不同.
(4)按楼层或平面分区划分:因为这样便于布置管道和机房.
(5)按运行班次划分:因为这有利于节能和管理.
2.需要独立系统的对象 下列药品的生产,其净化空调系统应独立设置:
(1) β—内酰胺结构类药物.
(2)青霉素等强致敏性药物.
(3)强毒微生物及芽孢杆菌制品.
(4)其他特别需要防范的有菌有毒操作区.
这些兽药生产的流水线开口附近应有单向流百级洁净空气保护.
要特别指出的是,生产青霉素类高致敏性药品,不仅要有独立的空调系统,还要有独立的厂房(不是独立建筑物)与设施.
如果整个青霉素厂房是独立系统,则作为致敏物质发生源的分装车间,在其主要发尘点上应有排风,车间回风口上应设置有中效和亚高效过滤器.
如果分装车间也是独立系统,则只要有排风就可以了,其余为本车间自循环回风,回风口上应有中效过滤.当然以这样做最好.
对于没有安装或无法安装排风的已建好的分装车间,必须在回风口上安中效和高效两道过滤器才能使用.
3.不能用循环风的对象
(1)产生易爆易燃气体或粉尘的场合.
(2)产生有毒有害物质的场合(如生产高致敏性,高致病性病原体的操作工序).
(3)有可能通过系统混药的场合(如同时生产多品种片剂的车间).
(4)有可能通过系统交叉污染的场合(如动物试验饲养室).
4.需要负压的对象
(1)青霉素等高致敏性药品的精制,干燥,特别是分装车间.
(2)操作烈性传染病病原,人畜共患病病原及芽孢菌制品车间.
(3)产尘量大的如口服固体制剂的配料,制粒和压片等操作室.
这些车间为防止受室外污染,应保持微正压,为防污染相邻房间,应与邻室保持相对负压.具体措施,参见气流组织和片剂生产相关内容.
5.排风需要高效过滤器处理的对象 生产青霉素以及强毒微生物等的排风,应经高
效过滤器净化处理.排风管路上还应安装有中效以上过滤器和逆止阀,以防止倒灌和对高效过滤器的影响.
6.净化空调系统与一般空调系统的区别
(1)三级过滤.一般空调系统只有一级最多二级过滤,而净化空调系统则为三级过滤.新风口设第一级过滤,过去只用粗效过滤器,现在推行粗效,中效,亚高效三级过滤;空调箱风机正压段和回风口设第二次过滤,作为高效过滤器的预过滤;在送风口设第三级过滤,即未级过滤,常用高效过滤器作为末级过滤器,但对于10万级,30万级完全可以用亚高效过滤器;当新风为三级过滤时,1万级也可以用亚高效过滤器作末级过滤器.
(2)末端过滤.一般空调送风口即末端只有风口而无过滤器,而净化空调系统则在送风口设有高效或亚高效过滤器.这对确保室内洁净度,不被系统和风口污染至关重要.
现在有些做法是把高效过滤器放在空调箱中,在静态条件下室内可以达到相当的洁净度,但和GMP控制每一个因素及其变化过程的精神不符,增加了室内受污染的概率.
其次,高效过滤器放在空调箱内降低了人们的重视,而且在运行中和实际工作中的检查,检修空调箱时极易受到损害.
把高效过滤器放在空调箱中虽然减少了过滤器数量,看似节省,但提高了系统阻力,降低了过滤器寿命和效果.
总之,把高效过滤器和亚高效过滤器放在空调箱中是不应采用的做法.
(3)风量能耗大.净化空调系统比一般空调系统的风量,能耗大几倍至几十倍,尤其需要设计者精心设计,仔细计算,施工者正确施工安装,运行者认真维护,才能有效地节省初投资和运行费.
7.净化空调系统形式
(1)有循环风系统:这是最常用的形式.
(2)全新风系统:送风全部用室外新鲜空气,然后全部排除,能量耗费最大.
(3)有排风系统:一部分空气从有毒有害操作点连续或间歇排除.因此对室内要补充
一部分新风.
六,气流组织
(一)原则
(1)气流方向与微粒沉降方向一致或大体一致,有利微粒排除.
(2)减少气流在室内循环路线,减少涡流,以减少同一微粒进入操作范围的次数.
(3)尽量使洁净的空调处理过的气流快捷达到工作点,减少迂回和短路,达到尽快充分利用的目的.
(4)气流速度要避免使人产生吹风感和二次扬尘面造成二次污染.
(二)措施
1.洁净室常用气流组织分类
(1)顶棚上或一面侧墙上布满或基本布满高效过滤器送风口,称为垂直单向流或水平单向流.可以达到最高的洁净度,排污能力最强.
(2)顶棚上或一面侧墙上只布置少数几个高效过滤器或亚高效过滤器送风口,称为乱流或非单向流.达到的洁净度和排污能力均次于单向流.
(3)室内一部分为单向流,其周边还为乱流,则称为混合流.混合流只是两种气流同
时存在的形式,本质上不是独立的气流组织形式.这比全室单向流节省.
当局部百级面积小于室面积l/10—l/12时,周边可设乱流送风口,但注意不要破坏百级的单向流,否则,周边不再设送风口.
以上几种气流组织见图3—4.
要说明的是:
(1)当走廊两侧洁净室生产同一种兽药,室内不产生也不发生有害气体时,可以采用走廊回风.有粉尘和有害物质或可能引起他室交叉污染的沽净室,不应采用走廊回风;走廊两侧洁净室分属不止1个净化空调系统的,不宜用走廊回风.
(2)上表中送回风方式列在前面的宜优先选用.
(3)不推荐上送回风方式.
(4)截面风速还要求不超过规定的130%.
七,设计参数
一,原则
(1)工艺有要求时,首先保证工艺的要求.
(2)工艺无要求时,则考虑操作人员的舒适性要求.
(3)设计参数或直接影响兽药质量或通过影响人的舒适性而影响操作状况,最终又影响兽药质量,所以参数本身及其变化都是控制的对象.这符合GMP变控制结果为控制因素和全过程控制的精神.
(二)措施
1. 应控制的参数 兽药厂洁净室内控制的参数如表3—6.
八,建筑装饰
(一)原则
洁净室的建筑装饰是指除主体结构和外门外窗之外的,包括地面与楼面,抹灰,门
窗,吊顶,隔断,涂料,刷浆等工程,以及缝隙及各种管线,照明,净化空调设备,工艺
设备等与建筑的结合部位缝隙的密封作业.
1.总原则
(1)不产尘不产菌.
(2)不积尘不积菌.
(3)容易清洁消毒.
(4)对兽药无影响.
2.具体原则
(1)表面平滑.
(2)表面有耐磨性.
(3)表面不易附着灰尘.
(4)容易除去附着的灰尘.
(5)有良好的热绝缘性.
(6)不易产生静电.
(7)不吸湿,不透湿.
(8)吸声性好.
(9)容易加工.
(10)价廉.
(二)措施
1.不产尘,不产菌的原则
(1)木材不准外露使用,木材不仅易磨损产尘,而且易长霉菌,霉菌则是药厂大敌,已有因木质滋生青霉而致污染的事例.有些厂家甚至用了木门,这是不允许的.
(2)石膏板不被作表面装饰材料,因为生物洁净室常要用水用药液擦洗,即使是防水石膏板也要受潮变形而破坏严密性.
(3)高级别洁净车间不准有外窗,10万级洁净车间如非有外窗,也必须是双层密闭窗.
(4)生产时有水汽作业如果又涉及营养物质,如葡萄糖制剂生产区的墙面,不应用一
般涂料,为了使墙面不长霉菌,应该用防霉涂料.
2.不积尘不积菌的原则
(1)室内表面尽可能平整光滑,例如顶棚,压条越多,把顶棚分割成方块越多,越不是好的设计和施工.围护结构的缝隙必须用胶全部封平.
(2)不应有明显的突出的地方,如窗面与墙面在同一平面最好,如果不能在同一平面,可做成斜窗台,不能做成平窗台.不应有凸出墙面的踢脚板,踢脚板能凹于墙面最好.插座箱,接线盒,吸顶灯等应紧贴表面,周边应用胶封.
(3)为了避免工作时产尘,检修门,活节头,总阀门等,不应设在洁净车间内,应设在技术夹层内或加以隐蔽.百级洁净车间不得设置地漏.
3.容易清洁的原则
(1)地面是最易积尘最需经常清洁的地方,不应有拼粘缝,如塑料地面必须是焊接的,水磨石地面必须是整体现浇.
(2)地面和墙的交界处最易积灰,所以地面和墙面必须做成R=40~50毫米的圆角.其他两面的交角叫卫生角,宜有一定弧度.
(3)高级别洁净车间采暖不应用散热器,因为既易积尘又不易清扫.10万级的洁净车间虽可用散热器,但应采用光管或平板,以便于清扫.
(4)输送管道,水电工艺管线均应暗装.
4.地面 地面是药厂洁净室围护结构中最受重视的.
关于对地面的一般要求是:
(1)耐磨性.
(2)耐侵腐.
(3)防静电.
(4)防滑.
(5)可无接缝加工.
(6)易清扫.
5.墙面 一般要求.
①不易脏,易清扫.
②表面光洁.
③一旦表面剥落或损坏时不产尘.
④耐冲击.
⑤转角处可用弧形材料或密封材料处理.
九,净化设备
(一)原则
(1)净化设备时选用应使用风量为其额定风量90%,而高效过滤器则不宜超过80%.
(2)噪声必须小,几台设备同时使用时,应注意噪声的叠加.
(3)不影响或很少影响室内气流.
(4)没有漏泄.
(5)不会带来二次污染.
(二)措施
1.过滤标难 为了正确选择过滤器及带过滤器的设备,必须了解过滤器的标准(表3—10,表3—11)
2.风口末端选择 为了使洁净气流在室内更好地发挥稀释作用,应选择带斜面扩散板的风口末端.
3.送风未端选择 为了减少漏泄,尽量使用有防漏阻漏作用的送风末端.
(1)零压密封送风末端.常规的送风末端由于高效过滤器的边框处很难密封,检漏,堵漏,因此,漏泄是影响其效果的重要方面.漏泄的原因是在缝,孔两边存在压差,消除了这个压差就克服了漏泄.
(2)阻漏层过滤器单元.
上述几种送风末端形式,都有密封边框漏泄(零压密封送风末端除外)和过滤器本身漏泄的隐患以及过滤器俭漏,堵漏,更换安装的不便.最新专利技术阻漏层过滤器单元或阻漏洁净天花)就解决了这个问题,而且还可把洁净送风面积扩大1倍.
4.气流组织要求 为了使气流组织好,不应采用上回层流罩.层流罩作为在大面积空间中设置一小块局部洁净区的一种简便设备是可行的.但在面积不大的一般洁净车间中用它来形成局部的百级洁净区则并不是合适的办法.其显著的两个缺点是:
(1)风机就在操作者头顶上.噪声很难降低.虽然铭脾上一般写明层流罩本身噪声不大于65dB,但实际往往接近70dB,如果一个房间中有多台层流罩,噪声叠加起码大3dB,因此,在噪声上很难达标.
(2)一般层流罩都是上送一侧上回,如图3—6左所示.由于回风紧靠送风面,这比顶棚上开回风口的上回方式,更易使气流短路,前面说到的上送上回的缺点在这里更显突出.
因此,作为中小面积房间中的局部百级,不应推荐使用上送上回层流罩.如果非用层流罩不可,应尽可能改变其上回方式:
(1)可将侧回风口封死,在贴顶棚安装的层流罩顶部另开回风口,下面左右两图所示.此回风口连接管道引向房间的侧墙,在侧墙上做回风夹道,从下部开回风口(由于只能单侧回,房间不能太宽).
(2)如果层流罩已经安装好,并且操作上允许,可在其四周加垂帘,并尽可能下垂至地面,这样,对于罩下的帘内空间来说,就变成上送下回了,其条件是罩外没有重要的操作,只是人活动空间而已.当然,这仅是权宜之计.
5.正确选择和使用消声器,降低噪声 消声器有阻性,抗性,共振和阻抗,阻共复
合的几种类型.
净化系统和消声器不能用玻璃纤维棉和泡沫塑料,因为纤维脱落和粉化是很明显的尘源.
消声材料表面包布要用紧密的材料如尼龙绸之类.
为了改善消声效果,使用消声器时应注意:
(1)安装消声器的系统管路的流速应逐渐降低,不要用急转弯等引起速度回升.
(2)消声器应尽量设在平稳管段上.当主管流不大时,应尽可能靠近风机安装;否则,为避免气流再生噪声,宜分别安在支管上.
(3)消声器不宜集中串联在一起,这样不利于降噪.
(4)必须在送,回风管上都安装消声器.
6.静电过滤器效率 如达不到亚高效水平,易带来二次污染,不能作为末级过滤器
使用.水喷雾的加湿器或水雾化不充分的加湿器,或易产生水滴酌的加湿器,容易把水介入空气,从而把水中的某些成分带人空气,造成二次污染.所以药厂加湿应首先选用蒸汽式加湿.
7.新风口 是控制带入洁净室尘菌的第一道关口,应予以足够重视.
新风口也称室外采风装置,是系统的最始端,即进入新风的入口.新风口设置地点的好坏,直接影响到系统空气处理设备负荷大小及过滤器寿命长短,应该引起重视.
新风口应设置在室外空气比较干净的地点,即选择在含尘浓度较低又变化小大的地点.为避免空气中的含尘浓度受地面的影响,新风口设置高度一般在离地5—15m处,至少也要高于3—4m.一般来说,要比普通空调系统和通风系统的进风口高.如果新风口设置在屋面上,同样为避免屋面上灰尘的影响,应高出屋而1m以上.另外,新风口无论在水平和竖起方向上都要尽量远离或避开污染源.当然这应该在洁净厂房厂址选择时综合考虑,新风口可选择的地点毕竟有限.常规考虑,总是把新风口布置在污染源的上风侧.如附近有排风口,则应尽量设在排风口的上风侧并低于排风口.一般排风口比新风口至少要高出2m.
为避免风雨直接影响,新风口处常设薄钢板制作的百叶窗(不应用木制),但应设置在容易消洗的地点,并应使进风口至新风口之间管道距离尽量短而不拐弯,以免百叶窗上和管道内积尘,使得新风含尘浓度波动太大.对于净化空调系统来说,为了保证在系统停止运行时,减少室外空气对系统内污染,要求在新风口安装新风密闭阀.有可能的话,应使送风机与新风密闭阀联锁.新风口的空气流通净面积,可根据新风量及风速确定,风速可在2—5m/s 间选取.
8.回风口 是防止污染系统的一个重要对象.
沽净室的回风口往往被忽视,前面已经讲过,回风口上应设过滤器(层),最好是中效过滤器(层),对于有害粉尘,有时也设亚高效或高效过滤器.室内回风口速度应小于2 m/s,走廊回风口速度应小于4m/s.
回风口应有微调室内静压的功能,一般的百叶风口基本没有这个性能,因其叶片不便调节通气截面大小,而且在调节叶片时,气流方向随之改变,对于单向流洁净室,回风气流方向的变化,也能影响速度场和浓度场.
这里着重推荐一种"定风向可调风量风口",材料为铝合金.图3—8是其断面结构.
该风口有以下特点:
①可调风量并使其调节风量后不改变气流的方向,特别适合洁净室使用,尤其是单向流洁净室使用.
②风口结构阻力低,可降低常由回风口引起的附加噪声.
③风口带过滤层,也消除了风口如照洞般的视觉.
④风口叶片为竖向,避免了横向叶片的容易积尘.
⑤风口调节性能基本为线性.
9.排风口 是防止沽净室污染环境的一个重要对象.
净化空调系统小的排风口,是因生产工艺需要而设置的局部通风的排风口.为在系统停止运行时,不致使室外空气对系统内污染,尤其是局部通风的排风口,往往是直接通到洁净室内,要重视在排风口设防止室外空气倒流的装置.常用的方法是在排风口设置止凹阀,密闭阀,中效以上过滤器直至高效过滤器,以及水浴密封池等,都是一些较好的措施.排风口的空气流通净截面积,也可按风速来确定,一般不宜小于1.5m/s.但也不能太大,排风风速反映了出口动压损失.
另外,由于排出空气中常会有水蒸气,在冬季为了防止在排出以前因温度下降而在排气口附近风管中结露结霜,在排风风管的外露部分及排风口要考虑保温.
十,水,气和电
(一)原则
(1)紧密配合工艺.
(2)防止污染和灾害.
(3)方便使用.
(二)措施
1.水
(1)工艺用水.工艺用水的水处理及其配套设施的设计,安装和维护应能确保达到设计的质量标准和需要.干管宜敷设在技术夹层,夹道中,并设吹扫器,放净口和取样口,支管道暗敷.
(2)给排水.
①洁净室(区)内安装的水池,地漏不得对兽药产生污染.100级洁净室(区)内不得设地漏;低于100级的场合也应尽量不设地漏,并要做到光滑,易清洗消毒,密封性好.
②排水系统应根据环保要求,废水性质和水量综合考虑.
2.气
(1)与兽药直接接触的干燥用空气,压缩空气和惰性气体应经净化处理,其洁净程度应与洁净室(区)内的洁净度级别相同.
(2)要注意几种气体管道敷设的间距.
(3)对易燃易爆气体的储存场所应有防火防爆措施.
3.电
(1)洁净室灯具应采用吸顶式,不宜用嵌入式,不应用悬吊式.吸顶式灯具和顶棚的接触面要封胶.
(2)洁净室(区)的电源进线应设在非洁净区
(3)洁净区内的配电箱,盘应嵌入墙内,否则与墙接触边缘应封胶.
(4)洁净室内可以设电气显示控制盘,但其检修器不得设在室内.
(5)洁净室(区)的电气管线,宜敷设在技术夹层,夹道中,或在墙体内暗敷.管材应用非燃烧材料,一般用金属.
(6)洁净厂房内应有事故照明,并有疏散灯光标志.
十—,检测验证
(一)原则
(1)一态(静态或动态)检测.
(2)两段验收:竣工验收和综合性能全面评定.
(3)第三方执行:应由有资质的权威质检机构执行综合性能全面评定.
空气净化行业标准关于验收与GMP关于验证的比较如图3—9:
(二)措施
1.安装确认
(1))要有开工,竣工报告和竣工验收单.
(2)要有一套施工安装记录,见表3—12—210(略).
(3)要有主要材料,设备,仪表的出厂合格证书或检验文件.
(4)要有竣工签纸.
(5)要进行外观检查,注意其正确性,牢固性,密封性,灵活性和操作方便.
(6)要单机和联合试运转.
2.运行确认
(1)调整测试内容.系统运行起来以后性能如何 这要通过调整测试最后实现,完全不经过调整而一下子实现设计性能的几乎办不到.
所以,运行确认必须有施工部门的调整测试记录.
根据《洁净室施工及验收规范》规定,该记录应有以下内容:
①通风机的风量及转数的检测.
②各室,各分支系统风量的测定和平衡.
③室内静压的检测调整.
④自动控制调节系统联合运转.
⑤高效过滤器的检漏.
⑥室内洁净度级别.
此外,还应有竣工验收单,见表3—22(略).
(2)调整测试记录.调整测试记录见表3—23(略).
3.性能确认
(1)条件.
①必须已经通过安装确认和运行确认.
②必须进行足够的清洁,性能检验前连续运行24h以上.
③性能确认的检验必须由第三方质检机构完成.
④所有检验仪表必须在法定计量机构标定的有效期之内.
(2)综合性能测定项目.必测项目包括如下各项:
①换气次数(非单向流即乱流洁净室).
②工作区(全室或局部百级区)工作面高度截面平均风速(单向流洁净室或洁净区).
③静压差.
④洁净度级别.
⑤温度.
⑥相对湿度.
⑦照度.
⑧噪声.
⑨新风量.
⑩细菌浓度.
除必侧项目外,在必要时还可以选测以下项目:
①自净时间.
②气流流型.
③流线平行度.
上述这些项目的验证并不要求药厂自己去做,而是进行确认,现行GMP都规定:"药品生产验证应包括厂房,设施及设备安装确认,运行确认,性能确认和产品验证."
可见,除了药物产品这一项(包括产品本身及其质量控制方法)需药厂自己去做验证外,其他各项是对工程竣工验收活动,文件和结果的确认,以及对第三方进行的综合性能全面评定购检验报告的资质和结果的确认.
在没有特殊原因时,应按上列项目次序逐项测定.
风量(100级单向流洁净室或者局部百级区是工作区截面风速,低于l00级的非单向流洁净室是换气次数)是其他测定项目的前提,风量不符合(超过或不足)设计要求,则其他项目测出来即使达到标准,也不能完全说明问题.例如,风量大得很多而洁净度也达标了,这固然是安全系数太大的浪费,而且不能说明当风量按合理设计风量运行时还能不能保证这一洁净度.又如风量很小而洁净度达标了,不能说明当有意外情况发生或有干扰时,洁净度还能不能达标以及恢复的能力如何.当然,如果风量很小而洁净度未达标,也并不能就此判定其洁净度个合格,因为该洁净室并没有在符合设计或常规的风量下运行.
要求风量至少在设计值或规范要求的常规标准值的20%范围内.
4.日常监测 就对洁净室质量影响的程度看,设计,施工和运行维护各占1/3.
运行维护中重要一项是坚持日常监测制度,并有完整记录.建设监测项目如表3—24所列.
第四章 设备
概述
设备属GMP的硬件范畴,主要指可满足兽药生产和质量检验操作需要的各种装置或器具,通常把其中用于测量或检测各种参数的装置或器具称仪器(仪表)或检验设备,用于生产的装置或器具叫做生产设备.必须树立企业设备的整体概念,改变重生产轻辅助或重生产轻检验的状况.
常言道:"工欲善其事,必先利其器".设备性能的高低是能否保证产品质量的重要因素之一,能否正确选购与企业实际相适应的配套设备,并适时保养,维修,校验和正确使用是GMP设备管理的重要环节.科学技术在不断进步,设计合理,性能更高的设备在不断涌现,兽药生产企业应根据产品的需要适时引进新设备,更新老设备,以便更好地满足GMP要求.
第一节 选购设备的原则
兽药GMP(规范)规定:"兽药生产企业必须具备与所生产产品相适应的生产和检验设备,其性能和主要技术参数应能保证生产和产品质量控制的需要."为此,在选购设备应注意以下原则.
一,便于生产和使用
企业在选购设备时,在采购或设计设备前要从标准的角度检验和评价设备对不同剂型产品的作用,维修部门应协助生产和质量部门确定按批量大小生产所需的最佳设备.
购置新设备的目的是为了使用,设备只有在使用中才能发挥作用.正确地,合理地使用设备,可以减少磨损,防止损坏和老化,保持良好的技术性能和应有的精度,延长设备的寿命,从而充分发挥设备应有的效益.要合理使用设备,首先要根据各种设备的性能,结构,精度,使用范围等技术条件恰当安排使用,才能保证设备的正常运行,避免发生意外损坏,保证生产安全,充分发挥设备的工作效率.
为了保证设备的安全,充分发挥设备的性能,使设备在最佳状态下使用者熟悉和掌握设备的性能,操作维护和保养技术.
二,能够保证产品质量
为保证产品质量每台新设备正式用于生产以前,必须要做设备适用性分析.具体做法是生产足够数量批的产品,每批取若干样品,检测有关物理,化学和药学指标.必须保证所取样品有足够量,以使得设备生产厂家对分析结果有需要的置信限.至于样本的大小,则应视药品的含量,质量特征和设备特性而定.
三,防止污染和混药
按照规范的这一要求,近年来不少新型的制药机械均设计成联动方式或管道生产线,以尽量减少产品流转环节,从而将人和产品的接触降至最低,此外,在产品自动流转过程中,采用密闭装置,在开口工序常用l00级局部层流空气及正压保护,防止外界空气对产品的污染.
对产尘而且又暴露的加工设备,一般应尽可能地给以封闭或遮盖.例如将压片机的下部加装塑料外罩,将传统的敝口式包衣机改为封闭式全自动包衣机,转瓶机的皮带传动改为连杆传动等.
污染的避免有时还体现在对无菌操作设备的灭菌上.对于小的设备,或易于拆卸的部分,可以用灭菌釜灭菌,但对固定的大容器或管道系统等就应考虑适宜的就地灭菌方法,如管道高压蒸汽灭菌.
针对产品包装中可能出现的贴错标签的事故,新设计的包装机应考虑安装条形码识别器,以拒绝有错误的标签.
四,利于维修和保洁
一般设备均有由厂家设计的保养计划,这种计划要求定期对设备进行检查,校正,更换及维修,只要成功地完成并记录就能防止绝大多数事故的发生.GMP标准不仅要求设备要进行这种检查,校正和维修,而且要求在批药品生产之间将设备部分或全部拆卸以进行全面清洁.如果选购的设备不利于维修和清洁,就很难保证设备的正常运转和产品质量.
第二节 对设备的要求
一,对设备的宏观要求
对设备的宏观要求,可概括为以下五个方面:
1.选型要求 应当美观,大方,玲拢.
2.材质要求耐热,耐寒,耐腐蚀,耐磨,耐震.
3.构造要求 简单,拆卸方便.
4.性能要求 良好,精度高,参数易认.
5.使用要求便于操作和维护.
二,对设备的一般要求
1.适用性 应与兽药生产的种类,剂型,工艺和产品质量要求相适应,避免小马拉大车或杀鸡用牛刀.
2.稳定性 与药品接触的表面不得与药品发生理化反应,不得释出物质或吸附产品.
3.密闭性 不得有污染源污染产品,尤其需要润滑或冷却的部件不得与药品原料,容器塞子,中间体或药品本身接触.
4.精确性 应能满足生产或检验精确度的要求.
三,对设备的具体要求
(1)用于制剂生产的配料罐,混合槽,灭菌设备及其他机械和用于原料药精制,干燥包装的设备,其容量尽可能与批量相适应.
(2)应能满足产品验证的有关要求,合理布置有关参数的测试点及设置取样口.
(3)洁净室应采用具有防尘,防微生物污染的设备.
(4)应结构简单.需要清洗和灭菌的零部件要易于拆装.
(5)凡与药物直接接触的设备内表层应采用不与药物反应,不释出微粒及不吸附药物的材料.
(6)不便拆装的设备要设有清洗口.设备表团应光洁,易清洁.设备内壁应光滑,平整,避免死角,砂眼,易清洗,耐腐蚀.
(7)无菌室内的设备,除符合以上要求外,还应满足灭菌要求.
(8)纯化水,注射用水的贮罐和输送所用管道的材料应无毒,耐腐蚀,其管道不应有不循环的静止角落,并规定清洗,灭菌周期.贮罐的通气口应安装不脱纤维的疏水性除菌过滤器.
(9)纯化水,注射用水的制备,储存和分配系统应能防止微生物滋生和防污染.注射用水的储存可采用80℃以上保温,65以上保温循环或4℃以下存放.
(10)对生产中产尘较大的设备,如粉碎,过筛,混合,制粒,干燥,压片,包装等设备宜局部加设防尘围帘和捕尘吸粉装量.
(11)设备,管道的保温层表面必须平整,光滑,不得有颗粒性物质脱落.不宜用石棉,水泥抹面,最好采用金属外壳保护.
(12)灭菌设备内部工作情况须用仪表监测,定期验证.
(13)与药物接触的压缩空气及洗瓶,分装,过滤用的压缩空气应经除油,除水,净化处理,其洁净度与使用的工艺所在的洁净室级别相同.
(14)流态化制粒,干燥及气流输送所用的空气应净化,尾气应除尘后排空.
(15)制造,加工,灌装注射剂时,不得使用可能释出纤维的液体过滤装置,否则须另加非纤维释出性过滤装置.
(16)使用润滑油,冷却剂,密封套的部件,要有防止冈泄漏而污染原料,半成品,成品包装容器的措施.
(17)与药物直接接触的干燥用气,压缩气体及情性气体均应设置净化装置.经净化处理后,气体所含微粒和微生物应符合该区域规定的空气洁净度要求.干燥设备出风口应有防止空气倒灌的装置.
(18)生产,加工,包装青霉素等强致敏性药物,某些甾体药物,高活性,有毒害药物的生产设备必须分开专用.某些难以清洁的特殊品种,其生产设备亦宜专用.
(19)对产生噪声,震动的设备,应分别采用消声,隔离装置,改善操作环境.
兽药生产品种之多,使用设备的要求各异,这里无法一一列举,各剂型生产必备设备请参照生产管理一章相关内容.
第三节 设备安装
一,设备安装的总体要求
(1)设备安装的布局应符合工艺流程,以防止混药或遗漏工序.如系列操作设备,就按次序排列安装,注射液用灭菌设备,要安放在待灭菌成品的必经之路上,以防止可能的遗漏或混淆.
(2)设备安装应留有便于操作和放置原辅料的空间.
(3)设备的安装应便于设备维修,保养,清洗,消毒或灭菌及可能的更换或搬迁,为此,设备与墙,其他设备,管道及天棚之间应有适当的距离.
(4)设备的控制部分应当安装在操作人员易于管理的地方,但应防止人对设备的污染或设备对人的影响.
二,设备安装的具体要求和方法
(1)合理考虑设备起吊,进场的运输路线,门窃尺寸要能容纳进场设备通过,必要时把间隔墙设计成可拆卸的轻质墙,也可按设计方案预先将大型设备安装在指定位置上,然后进行间隔墙施工.
(2)当设备安装在跨越不同洁净等级的房间或墙面时,除考虑固定外,还应采取密封的隔断装置,以保证达到不同等级的洁净要求.
(3)传输设备不应在万级的强毒,活毒生物洁净室(区)以及强致敏性洁净室(区)与低级别的洁净室(区)之间穿越,传输设备的洞口应保证气流从相对正压侧流向相对负压侧.
(4)宜设计或选用轻便,灵巧的传送工具,如传送带,小车,流槽,软接管,封闭料斗等,以辅助设备之间的连接.
(5)洁净室尽量采用无基础的设备,除特别要求外,一般不宜设地脚螺栓.必须设置设备甚础时,可采用可移动砌块式水磨石江洁基础块,能随地放置,不影响楼面光洁.
(6)与设备连接的主要固定管道应标明管内物料名称及流向.
第四节 设备管理
设备的正常运转,关键在于管理,有人说设备是"三分使用,七分管理",这并不为过.如果失之管理,底数不清,状态不明或只用不管,则结果是用不好,用不久,甚至很快变成一堆废铁.
设备管理的最佳办法是建立健全规章制度,付诸实施,并认真记录,存档,除此之外则别无他途.
一,登记制度
(1)所有设备,仪器,仪表,衡器等必须分门别类登记造册.
(2)固定资产设备必须建立台账,卡片.
(3)主要设备要逐台建立档案,并专人管理,档案的内容包括:
①生产厂家,型号,序列号.
②供应商,日期,价格.
③规格,生产能力.
④技术资料(使用说明书,设计图纸,装配图,易损备品备件清单等).
⑤订货合同或技术协议书.
⑥安装位置,施工图.
⑦验证记录及变更记录.
⑧使用维修记录.
⑨事故记录.
二,动力系统管理制度
对所有管线,隐蔽工程,绘制动力系统图,井有专人负责管理.
三,计量管理制度
对用于生产和检验的仪器,仪表,量器,衡器等的适用范围和精密度进行按期检验,并按生产和质量检验的要求,制定校正计划,定期经法定计量部门校验,有明显的状态标志.校正期要以使用频度和精度要求为依据.校正合格后,发(贴)校正合格证,填写校正记录.
四,备品备件管理制度
对企业内使用的机械设备,设施常用备品备件要确定备用数量和质量要求,并有专人管理,领用情况应予记录.
五,维修保养制度
设备维修保养的主要目的是使设备保持整齐,清洁及良好的安全状.由于兽药生产的特殊性及复杂性,一旦设备出现故障或事故,将影响产品质量或威胁员工的健康及生命,将给企业带来较大的经济损失,所以有些单位还实行一种叫做预防性维护的计划.
预防性维护即对设备在规定的期限或一定运行时间内进行有规律的检修维护,以发现隐患,杜绝事故发生,确保其正常运行.这种制度比随坏随修要科学得多.为保证设备的使用性能和延长修理间隔,各兽药生产企业应:
1.制定设备保养检修规程
(1)维修保养职责.
(2)保养计划.
(3)检查内容.
(4)保养方法.
(5)保养记录等.
2.设备检查 检查设备润滑情况和有无跑,冒,滴,漏,并建档保存.
(1)在日常维修中加强巡回检修,检修人员应在生产现场巡回检查和修理,发现问题当场处理.
(2)对某些重要设备,要定期检查和维修.生产企业每年应定期抽一定时间对所有设备进行全面检查,保养,以保证正常运转.
(3)进入不同级别洁净区内维修保养设备的有关人员,应穿相应的服装,并使用已经消毒灭菌的工具和设备,如维修时该区域不能保持无菌时,则生产前应于清洗及消毒.
(4)为了保证和提高维修保养质量,对检修人员应定期进行技术业务培训.
3.制定设备清洁洗涤规程
(1)洗涤方法和洗涤周期.
(2)关键设备要明确清洁后的验让方法.
(3)清洗过程及清洗后检查的有关数据应记录保存.
(4)无菌设备的清洗,尤其是直接接触药品的部位和部件必须保证无菌,并标明灭菌日期.必要时要进行微生物学的验证.经灭菌的设备应在3天内使用,否则应重新灭菌.
(5)同一设备连续加工同一无菌产品时,每批这间要清洗灭菌.同一设备连续加工同一非无菌产品时,亦应根据自身产品的特点规定彻底清洗的周期.
(6)可移动的设备宜移至清洗区清洗.
(7)生产操作所使用的设备和容器是重点清洁对象,它们的清洗方法,清洗度应与相应的生产要求相适应.
(8)容器的清洁一般可用高压水束或蒸汽(对不锈钢容器)在容器使用后立即进行.
清洁后的容器经认可店贴上标签,签名并注以日期,然后置于一分隔的指定区域遮盖保存.
六,使用管理制度
(1)设备,仪器的使用,应按使用说明书,由企业指定专人制定标准操作规程(S0P)及安全注意事项.
(2)操作人员须经专业培训,考核,确认能掌握应知应会时,才可上机操作.
(3)严格实行设备使用要定人,定机,专人管理,使用登记的规定,并做好设备运行记录和交接记录.
(4)设备应有明确的状态标志,如"正在运行中…'正在检修中""待清洁"等.热压灭菌设备,用于分装无菌或灭菌制剂的灌封设备及除菌过滤器等必须验证,并有验证周期和标识;测量,检测的仪器,仪表,衡器,量器等必须经计量检验,未经验证或校验的设备不得使用.
(5)不合格的或不再使用的设备,如有可能应搬出生产区,未能搬出前应有明显标志.
(6)企业设备,动力管理部门应定期对企业内各种设备的使用情况做出综合分析报告,报送企业分管负责人.
七,验证管理制度
详见第七章验证相关内容:
附 本章记录样张目录
附表4—1设备明细表 附表4—2计量器具台账
附表4—3设备检修保养记录 附表4—4 设备事故记录
附表4—5主要设备运行记录 附表4—6设备保养计划
附表4—7设备润滑记录 附表4—8计量器具枚验计划
附表4—9计量器具校验记录 附表4—10设备更新记录
附表4—11 设备综合状况表
第五章 物料
概述
一,物料的概念
物料是原料,辅料及包装材料的总称.原料是指用于药品生产的,规定质量的,所有的有效成分.辅料是构成药物制剂必不可少的组成部分,虽无疗效,但与制剂的成型,稳定性及成品的质量和药物代谢动力学方面都有密切的联系,因此,在药品的生产过程中,应将辅料与原料同样要求,并进行同样的管理.包装材料包括内外包装物料及标签,使用说明书.
二,物料管理的内容及意义
物料是产品的基础,优良的物料是生产出优质产品的前提和必要条件.
从原料进厂到成品出厂,药品生产实质上是物料流转的过程,它涉及到企业生产管理和质量管理的所有部门,做好物料管理工作至关重要,这就需要做好如下各方面的工作:
(1)建立健全物料管理制度,使物料的进货验收,贮存,发放,使用等做到有章可循,有法可依,使物料流向明晰,可追溯性强.
(2)重视供户质量审计工作,严格执行供应商质量审计工作程序,不走过场,精挑细选质量稳定,信誉良好的供应厂商.
(3)严格按照质量标准,严把物料质量关.
(4)加强和规范仓储管理,确保物料在整个流转过程中质量稳定可靠.
第一节 物料管理系统
从原辅料的采购入库,包装材料的设计印刷,到成品出厂的全过程,将所有物料的流转纳入一个统一的管理系统,这就是物料管理系统.
一,销售预测
在"以销定产"原则指导下由销售部门根据订货单及市场预测数据,定期制定销售预测表,预测表的内容府包括预测周期,成品名称,成而代号,包装规格,数量等.
二,生产计划
生产计划部门根据销售预测表及成品的库存情况制定生产计划,然后计算出所需原辅料及包装材料的数量,制定原辅材料需求表.原辅材料需求表应包括:原辅料的名称,代号,质量要求,需求量,库存量,安全库存量及需求时间等.还要考虑生产及检验周期.
三,采购计划
采购部门按原辅材料需求表制定采购计划表.内容包括原辅材料代号,名称,质量要求,数量,规格,件数,供货单位,到货日期等.还应考虑运输与报关时间.
与供货单位签订供货合同或订购半单,内容包括物料代号,名称,质量要求,数量,规格,包装规格,订货单号,供货时间,违约责任等.
四,仓库收,贮,发物料
物料到货后,仓库管理员应首先将收到的原辅料及包装材料运到库内待验区,然后对物料的品名,代号,批号,规格,数量及供贷方的检验报告单等逐一审核,并做详细记录.
有必要时,要对物料的外包装进行适当的清洁.不同类别的物料要按要求分库或分区存放.要有明显的状态标志,账,物,卡要相符.
五,质量管理部门审核
(1)协助质检部门制订物料质量标准.
(2)供货单位质量审计.
(3)审核批生产记录,批包装记录,偏差记录及调查结果,签署记录,组成批档案.
六,质检部门检验
(1)物料的取样,留样及分析化验.
(2)发放待验证,合格证与不合格.
(3)发放检验报告单.
七,生产部门生产
生产部门是物料的使用和消耗部门,领用物料时首先要根据核料单对品名,代号,批号,数量,生产单位等进行审核并及时记录,复核.计算物料平衡,发现偏差后及时查找原因,写出偏差报告.
第二节 物料的采购
为了保证物料采购工作的顺利进行,确保物料的质量水平,必须对物料供货单位进行质量审计.
这项工作应由质量管理部门组织实施,出质量管理部门与物料采购部门共同完成.
供应商质量审计工作程序如下.
一,初步选择
兽药生产所用的物料,应符合兽药标准,药品标准,包装材料标准,兽用生物制品的原辅材料,半成品应符合《兽用生物制品规程》或《兽用生物制品质星标准》及其他有关标准的要求,不得对兽药的质量产生不良影响.物料采购部门以企业制订的原辅料及包装材料标准,作为寻求供货单位的依据,同时注意收集供货单位的质量标准及检验方法,以便质量管理部门进行比较和核对.
物料采购部门将企业制订的质量标准与供货单位能达到的质量标准进行对照,如能达到或基本达到企业制订的质量标准,则应进一步了解供货单位的情况,包括人员,证照,产品生产设备,产品工艺流程图,工艺卫生状况,质量管理机构及工厂资质信誉等,并根据这些基本情况对供货单位进行初步选择.
二,索样检验
向初选合格的工厂索取小样,送质量管理部门检验.同时,将本企业的质量标准交给对方,让对方按标难进行检验,看是否能够达到质量标淮要求.
三,质量审计
小样检验合格后,初选过程中收集的资料又表明供货单位很可能成为本企业值得信赖的供应商时,质量管理部门应会同物料采购部门按质量审计的要求对供货单位进行正式调查,即质量审计.
供货单位应具备的条件是:
(1)证照齐全,并且有主管部门批准的允许生产该产品的法律文件.
(2)厂房设施与设备能符合物料生产质量要求.
(3)其生产过程与质量保证体系完善.
(4)产品包装符合要求,质量安全,信誉良好.
(5)各种文件及记录规范,科学,合理.
(6)人员素质高,技术力量雄厚.
四,工艺验证
从质量审计结果满意的单位采购少量物料,例如:采购1—3批成品相应量的原辅料或包装材料,生产1—3批成品,进行工艺验证,注意观察生产过程中可能出现的偏差.然后将成品与正常生产的产品进行对照检查,并比较结果.必要时比进行产品贮藏稳定性的考查,符合质量要求者可判为合格.该单位即可成为本企业认可的供货单位.质量管理部门应将审计结果及时向物料采购部门通报.
物料采购部门从质量管理部门审计合格的单位采购原辅料和包装材料.
1. 供货单位再审查 供货单位的质量审查应定期进行,通常为l一2年审查一次.当供货单位与产品质量有关的重要因素发生变动,有可能对本企业的产品造成影响时,可随时进行再审查.
2. 供货单位的更换 每种物料均应选样2—3家质量审计合格的供货单位.
供应商确定后,一般不轻易更换,但如果对供货单位提供的物料出现两次以上的投诉(质量原因,交货原因,财务原因等)或者市场变化有更合适的供货单位出现时,质量管理部门或物料采购部门可以提出更换供货单价的要求,但必须按供货单位质量审计程序,由质量管理部门会同物料采购部门,重新确认新的供货单价.中药材的产地要相对固定.
采购进口原料药应有口岸药品检验所的检验报告.
第三节 仓库的物料管理
1.初检 原辅料到货后,仓库管理人负责按规定进行初步验收.原辅料上所标示的品名,规格,数量,批号,供货单位等内容应与购货合同及供货单位所提供的检验报告单上的内容一致.物料的包装应无受潮,破损,虫蛀等现象.物料的标签应完好,标示内容应规范齐全.凡不符合上述要求的,仓库有权利予以拒收.
初检后同意收货的原辅料由仓库根据企业的编号原则进行统一编号,以避免混药现象的发生为目的.无批号的原辅料,由仓库根据批号编制原则自编批号,按批分区存放,然后填写原辅料收料记录,原辅料总账及原辅料库卡.
对进库原辅料的外包装进行清洁除尘.按规定分区存放,设待检标志,及时填写原辅料请验单,连同供货单位或口岸药检所的检验报告单一起交质量管理部门抽样检验.
2.检验
(1)质管部门接到原辅料请验单后,派取样员按取样规则取样,取样后重新封好,做好清洁工作,贴上取样证,并填写原辅料取样记录.
(2)原辅料的取样宜在取样室或取样区进行,其环境洁净级别宜与配料室相同.原辅料送到取样室前,应用适当的方法对原辅料的外包装进行清洁,在取样区内,同一时间只能对同一批号进行取样,所用容器及取样器具要保持清洁,要有适当的防止交叉污染的措施.
(3)取样员负责将样品分成三份,分别贴上取样标签,内容应包括品名,规格,数量,批号,供货单位等,将样品及请验单,供贷方提供的检验报告单交质量检验人员,分别做原辅料留样,化学分析和微生物检验,做好留样记录.留样应保存至兽药质量负责期后一年,无负责期的兽药应保存3年.
(4)根据检验结果,质管部门向仓库下达原辅材料检验报告单,并按贷物的件数发放合格证或不合格证,由仓库人员负责将其粘贴或悬挂在适当的位置.
3.入库
(1)仓库管理员根据检验结果,将货物移入相应合格品区或不合格品区,亦可解除待检标志,将货物标上合格与否的状态标志.特殊情况下,也可采取其他能防止混用和人为差错的管理措施.
(2)检验合格的原辅料,入库后填写库存原辅材料贷位卡和分类账,记录收发结存情况.
(3)不合格原辅料,要按不合格原辅料处理程序妥善处理,由质量管理部门做出限定性使用或退货处理的决定,并建立不合格产品台账.
(4)原辅料不得露天存放,露天堆放易受阳光,水,空气,风,虫,鼠等自然条件的侵蚀,使原辅料霉变变质.
(5)原辅料要与包装材料,成品分库或分区存放.固体和液体原料要分库存放;挥发性物料要有防止污染其他物料的措施.
(6)对易燃易爆,毒性大,腐蚀性强的危险品,应设置危险品库,并严格执行国家有关危险品的运输,贮存,使用的安全管理规定.
(7)麻醉药品,精神药品,毒性药品(包括约材),贵细药材,放射性药品的验收,贮存,保管,发放,使用,销毁,要严格执行国家有关规定.
(8)菌毒种的验收,贮存,保管,使用,销毁应执行国家有关兽医微生物菌种保管的规定.
(9)对温,湿度或其他条件行特殊要求的物料,中间产品和成品,府按规定条件贮存,并做好仓库温,湿度记录.
(10)炮制,整理加工后的净药材应使用清洁容器或包装,并与末加工,炮制的药材严格分开.
(11)不同的原辅料应根据其稳定性情况,分别制定贮存期,一般不超过三年,期满后应按质量标准全项复检,合格者才能使用,并执行复检后贮存期限的规定.原料在贮存期间,可以定期抽样检验,视具体情况可三个月,六个月或十二个月抽检一次.
(12)存放区应照明,通风良好,无鼠,无虫,无霉,保持整洁,货物的堆放,离墙,离地,货行间都必须留有一定距离,以便于运输和消防,便于执行"先进先出"的发货原则.高位货架的货区,贷巷,货架应用不同颜色,数字清晰表示.
(13)一般中药材最容易受潮,发霉和遭虫蛀.因此除了特别注意防潮外,还应有适当的防霉,防虫蛀措施.防霉,防虫蛀措施不得影响中药材的品质.
药材加工前应清除杂质和非药用部位,并进行质量检验,必要时应用样本做对照.经复核无误后方可投入加工.
要制定仓库定期养护管理制度及养护操作规程,建立养护操作记录,并认真实施.长期储存的药材,每半年倒库一次,彻底清理库存药材.霉雨天气经常晾晒易发霉生虫的药材,发现质量问题,立即报质量管理部门,按不合格原辅料处理.
4.发放
(1)发料原则:仓库按生产指令或生产部门领料单计量发放.所发原辅料必须是合格品,不合格原辅料不得发放.
(2)仓库按车间填写的需料送料单备料.仓库所发原辅料必须包装完好,有合格标志,有原辅料检验报告单.物料的标签与标志应与物料一致.送发料时要按`供货批号先进先出,按规定要求称量计量,并填写仓库称量记录表.
(3)送料员与仓库管理员核对实物后,把原辅料送到生产部门指定地点,送料员与生产部门收料员根据生产文件核对原辅料品名,规格,批号,数量及检验合格证等,发料,送料,收料人均应在需料送料单上签名.
液体贮料的发料,按需料送料单,将原辅料送至生产部门.发料,收料人以体积换算成重量后在需料送料单上签名.
运输过程中,物料外面要加保护罩.
(4)每次发料后,仓库管理员要在库存货位卡和台账上填清货物去向,包括所生产的制剂品种,批号等,以便追溯.库存原辅料应定期盘存,填写原辅材料盘存报表.
(5)装在容器内的原辅料如分数次领用时,发料人应在容器上标以领发料清单,发料时要复核存量,如有差错,应查明原因.
为了避免在多次打开包装的情况下造成污染,应要求药品生产企业在与生产车间洁净级别相同的环境下进行称量.
(6)易变质,易受微生物污染的原辅料在使用前,超过规定贮存期的原辅料,未规定使用期限但已贮存三年的原辅料都必须抽样复检,合格后方可发放.复检合格的原辅料,应执行复检后的贮存期规定.贮存期内如有特殊情况应及时复检.
(7)麻醉药品,精神药品,毒性药品,放射性药品的发放,使用,应执行双人双锁,专人管理,并及时做好记录,记录至少应有两人签字.
二,包装材料
直接接触药品的内包装材料在正常情况下能起到保护药品的作用,但如果材质不好或受到污染,那么这种包装材料非但不能起到保护药品的作用,反而会对药品造成污染,影响药品质量.
1.初检
(1)包装材料进厂由仓库管理员按购货合同核对后,检查包装应无受潮,破损,虫蛀等,物料标签完好,内容规范,物料名称,规格,数量,供货单位等与购货合同一致,并附有供货单位的检验报告单或合格单,按厂定包装材料质量标推检查,符合要求方可入库.
(2)进厂包装材料的收货,入库,待检等程序同原辅料的相关程序.
2.检验
(1)质管部门接到包装材料请验单后,派取样员按抽样办法取样,取样后重新封好,贴上取样证,填写包装材料取样记录.
(2)取样员将样品,请验单与供方的检验报告单交有关检验人员.
(3)根据检验结果,质检部门向仓库送达包装材料检验报告单,并按货物件数发放合格让或不合格证.
3.入库
(1)仓库管理员根据检验报告单结果解除待检标志,将货物移人合格区或不合格区,或在货物上标上合格与否的标志,特殊情况下也可采取其他能防止混用和人为差错的管理措施.
(2)合格的包装材料,入库后填写原辅材料货位卡和分类账,记录收发结存情况.包装材料不得露天存放.
(3)不合格包装材料要隔离存放,按不合格原辅材料处理程序妥善处理,及时退回供货单位或销毁.
(4)直接接触药品的包装材料,容器(包括黏合剂,衬垫,填充物等)必须无毒,与药品不发生化学反应,不发生组分脱落或迁移到药品当中,以保证动物安全用药.其封闭的外包装必须严密,不得破损,污染,必须清洁贮存.不得回收使用直接接触药品的包装材料.
(5)可以回收使用的容器,须按厂方制订的清洗标准验收入库,不符合要求的要退回重洗.
(6)印有品名,商标等标记的印刷包装材料应专库或专柜存放,应视同标签管理.因故不予使用或检验不合格时,应隔离存放并及时处理,必要时应销毁或抹去标记.在麻醉药品,精神药品,毒性药品,放射性药品的包装物料上应有明显的相应标志.
(7)订购内包装材料和容器,必须在订货合同中明确包装材料的卫生要求,而且随着对内包装材料无菌化和洁净程度的提高,应积极开展测定内包装材料上附着微生物菌数的工作.
(8)选用的药品包装必须适合药品质星的要求,方便贮存,运输和使用,避免因包装选用不当,造成药品渗出,泄漏,潮解,风化,甚至与药品发生化学反应而致变质.
4.发放
(1)生产部门人员按指令单填写需料送料单,交仓库备料.
(2)仓库发放的包装材料必须有合格标志,有检验报告单.经送料员与仓库管理员核点后,把包装材料送至车间指定地点,码放整齐,由车间收料员点收.发料,送料与收料人均应在需料送料单上签名.
(3)每次发送料后,仓库管理员都要在货位卡与台账上填写货物去向,结存情况.库存物料应定期盘存,填写原辅材料盘存报告单.
三,成品
1.验收
(1)仓库按质管部门的成品检验报告单和生产部门的成品入库单验收成品.检查内容包括:品名,规格,代号,批号,数量,有效期等,如发现该批产品有任何疑点的话,及时与生产部门联系.
(2)同意验收的合格成品,直接填写成品入库总账,货位卡,设置绿色合格标志.
(3)正在检验而需要寄存的产品,应在指定位置附待检标志.合格品转入合格区存放,亦可更换成绿色的合格状态标志.不合格品必须放在指定购位置,设置不合格品状态标志,按不合格品处理程序妥善处理,并建立不合格品台账.
2.入库
(1)成品按品种分类,分批码放,高度适中,排列齐整.
(2)成品码放时,离地,离墙,货行间必须留有一定距离,以便执行"先进先出"的原则.合格的成品放置处应设置成品库存货位卡,内容有代号,品名,批号,数量,有效期,检验报告单号,发货日期,客户名称,发货量,库存量,发货员签名等.
(4)如果在仓储过程中成品药损坏,必须通知仓库管理员,发出一式三份"损耗报告",详细说明.
(5)根据药品库卡上的有效期,对即将到有效期的成品,仓库管理员要提前向仓库主任报告,仓库主任立即和销售部门联系,做出妥善处理.
(6)因销售原因而退回的成品,如仍在有效期内,经质量管理部门检验合格后,准予入库.
(7)若为一箱,在箱外应有明显的批号标志,不同品种的零箱不得混放.
(8)在某批成品库存为零时,将该批产品的库卡交至质量管理部门,归入批档中.
第四节 生产部门的物料管理
一,原辅料,包装材料
1.领料
(1)生产部门应按生产指令单向仓库限额领用原辅料,包装材料.
(2)生产部门材料员应根据送料单核对原辅料,包装材料的品名,规格,批号,数量,供货单位.只有包装完好并贴有合格证才可收货.
(3)生产用的原辅料应包装严密,标志明显,内外包装层均有标明品名,规格,生产厂及批号的凭证.
(4)确认符合要求的原辅料,包装材料,填写生产部门收料记录.
2.存放
(1)生产部门领用的原辅料,包装材料,应按定置管理要求,各自放置在不同的存放区,按品种,规格,批号分别堆放,并标以明显的标志.存放区应清洁,干燥,不受污染.
(2)确需在生产部门放置的主要原辅料,包装材料,生产部门应具备相应的贮存条件,并做好记录,内容包括品名,批号,领用数量,剩余数员,生产单位等.贮量不宜超过二天的使用量,持别情况企业应另行规定.
(3)为避免原辅料,包装材料的外包装上的尘埃和微生物污染操作环境,应在指定地点除去外包装,对于不能除去外包装的物料,应除去表面尘埃,擦拭干净后才能进入生产区.
3.使用
(1)原辅料,包装材料使用前,需经核对品名,规格,批号,数量,含量,外观性状,供货单位,填写相应的原始记录.
(2)凡少量必须存放于生产部门的整装原辅料,每次启封使用后,剩余的散装原辅料应及时密封,由操作人在容器上注明启封日期,剩余数量及使用者签名后,由专人保管或退库.再次启封使用时,应核对记录.
(3)根据产品的不同要求,制订生产前小样试制制度.对制剂和原料药成品质量有影响的原辅料,在货源,批号,规格改变时,应进行必要的生产前小样试制,必要时应进行验证,确证符合要求后,填写小样试制合格报告单,经有关部门审批签署后,才能投人生产.
(4)印有品名,商标等标记的包装材料,应视同标签管理.
(5)生产部门对物料的暂存,发放,领用可参照仓库物料管理有关规定执行.
二,待包装产品
待包装产品应放置在规定区域,设待验标志,写明品名,规格,批号,生产日期,数量.经检查符合要求后方可进入包装工序.
三,待验产品
(1)包装好的产品应置于待验区.由生产部门向质管部门填交成品请验单,由质检部门进行成品检验,确认合格后,签发成品检验报告单.
(2)检验不合格的产品按生产管理中不合格品的管理规定处理.
第五节 标签和使用说明书的管理
一,总体要求
(1)兽药包装,标签及说明书必须按照《兽药标签和说明书管理办法》(2002年农业部第22号令)规定的要求印制,使用.
(2)兽药标签,使用说明书上印刷的内容对产品的表述要准确无误,除表述安全,合理用药的用词外,不得印有各种不适当宣传产品的文字和标识,如"国家级新兽药","进口原料分装","监制","荣誉出品","获奖产品","保险公司质量保险","现代科技"等.
(3)兽药包装内不得夹带任何未经批准的介绍或宣传产品,企业的文字,音像及其他资料.
(4)兽药标签和说明书必须按照兽药批准权限,经农业部或省级畜牧兽医行政管理部门审核批准后方可使用.内容变更时须按原申报程序履行审批手续.
(5)兽药标签和说明书必须按照统一要求印制,其文字及图案不得擅自加入任何未经批淮的内容.
(6)兽药标签和说明书的内容必须真实,准确,不得虚假和夸大,也不得印有任何带有宣传,广告色彩的文字和标识.
(7)兽药标签和说明书的内容不得超出或删减规定的项目内容,不得印有末获批准的专利,兽药GMP,商标等标识.
(8)兽药标签和说明书所用文字必须是中文,并使用国家语言文字工作委员会公布的现行规范化汉字.根据需要可有外文对照.
(9)根据需要,兽药标签上可使用条形码;巳获批准的专利产品,可标注专利标记和专利号,并标明专利许可种类;注册商标应印制在标签和说明书的左上角或右上角;己获兽药GMP合格证的,必须按照兽药GMP标识使用有关规定正确地使用兽药GMP标识.
(10)兽药标签和说明书的字迹必须清晰易辨,兽用标识及外用药标识应清楚醒目,不得有印字脱落或粘贴不牢等现象,并不得用粘贴,剪切的方式进行修改或补充.
(11)兽药标签和说明书内容对产品作用与用途项目的表述不得违反法定兽药标准的规定,并不得有扩大疗效,应用范围的内容;其用法与用量,停药期,有效期等项目内容必须与法定兽药标准一致,并使用符合兽药国家标准要求的规范性用语.
(L2)兽药标签和说明书上必须标识兽药通用名称,可同时标识商品名称.商品名称不得与通用名称连写,两者之间应有一定空隙并分行.通用名称与商品名称用字的比例不得小于1:2(指面积),并不得小于注册商标用字.
(13)兽药最小销售单元的包装必须印有或贴有符合外包装标签规定内容的标签并附有说明书.兽药外包装箱上必须印有或粘贴有外包装标签.
(14)兽药产品(原料药除外)必须同时使用内包装标签和外包装标签.
(15)内包装标签必须注明兽用标识,兽药名称,适应症(或功能与主治),含量/包装规格,批准文号或《进口兽药登记许可证》证号,生产日期,生产批号,有效期,生产企业信息等内容.安瓶,西林瓶等注射或内服产品由于包装尺寸的限制而无法注明上述全部内容的,可适当减少项目,但必须标明兽药名称,含量规格,生产批号.
(16)外包装标签必须注明兽用标识,兽药名称,主要成份,适应症(或功能与主治),用法与用量,含量用装规格,批准文号或《进口兽药登记许可证》证号,生产日期,生产批号,有效期,停药期,贮藏,包装数量,生产企业信息等内容.
(17)兽用原料药的标签必须注明兽药名称,包装规格,生产批号,生产日期,有效期,贮藏,批准文号,运输注意事项或其它标记,生产企业信息等内容.
(18)对贮藏有特殊要求的必须在标签的醒目位置标明.
(19)兽药有效期按年月顺序标注.年份用四位数表示,月份用两位数表示,如"有效期至2002年09月",或"有效期至2002.09".
(20)兽用化学药品,抗生素产品的单方,复方及中西复方制剂的说明书必须注明以下内容:兽用标识,兽药名称,主要成份,性状,药理作用,适应症(或功能与主治),用法与用量,不良反应,注意事项,停药期,外用杀虫药及其他对人体或环境有毒有害的废弃包装的处理措施,有效期,含量包装规格,贮藏,批准文号,生产企业信息等.
(21)中兽药说明书必须注明以下内容:兽用标识,兽药名称,主要成分,性状,功能与主治,用法与用量,不良反应,注意事项,有效期,规格,贮藏,批准文号,生产企业信息等.
(22)兽用生物制品说明书必须注明以下内容:兽用标识,兽药名称,主要成分及含量(型,株及活疫苗的最低活菌数或病毒滴度),性状,接种对象,用法与用量(冻干疫苗须标明稀释方法),注意事项(包括不良反应与急救措施),有效期,规格(容量和头份),包装,贮藏,废弃包装处理措施,批准文号,生产企业信息等.
(23)兽药名称的使用应遵守农业部农收发[1998]3号文《关于加强兽药名称管理的通知》的有关规定.
(24)内包装标签与外包装标签内容不得超出农业部和当地农牧行政主管部门批准的兽药说明书所限定的内容,文字表达应与说明书保持一致,应遵守中华人民共和国国家工
第六章 卫生
概述
"生产处处防污染"是兽药GMP的主要内容之一.兽药生产企业在生产中要防范异物混入产品和防范尘埃粒子和微生物污染产品.所以,兽药生产企业的卫生管理是实施兽药GMP的重要环节.
WHO对卫生所下的定义是:"身体,精神与社会处于完全良好的状态".兽药生产企业的卫生状况,不仅是为了保证兽药产品质量的需要,而且也反映了企业的文明程度以及员工的精神面貌.
在兽药GMP中卫生管理主要是指环境卫生,厂房卫生,工艺卫生(包括设备,原辅材料,生产介质,工艺技术等)及人员卫生等.由于卫生管理工作面广量大,必须事事,处处,天天做好卫生工作,所以是一项行之不易的系统工程.为切实做好卫生管理工作,必须针对所需进行清洁卫生消毒的不同对象分别制定相应的卫生管理制度及清洁消毒规程,并由专人负责监督实施,记录存档.
凡在其他章节已涉及有关卫生内容,在本章不再赘述.
第一节 环境(厂区)卫生
首先应严格按照第三章厂房与设施中所提各项要求,选择厂址,搞好厂内规划布局以及环境卫生工作.由于企业的外环境会随着时间椎移发生一些始料不及的变化,所以重点应做好厂内的环境卫生工作.全体职工必须做到以讲卫生,讲文明为己任,创造身心愉快的工作环境,建成一个清洁文明的工厂.
—,一般生产区(无洁净度级别要求区域)
(1)地面整洁,门窗玻璃,墙面,顶棚洁净完好无污迹,灰尘.设备,管道,管线排列整齐光洁,无灰尘,无跑,冒,滴,漏,定期清洁,并作清洁记录;
(2)设备,容器,工具按规定的管理要求放置并应符合清洗后的卫生标准;
(3)生产场所不得吸烟,禁止吸烟的标志应明显,如有必要,应在全厂区禁止吸烟,生产场所不得吃食品,存放食物,不得存放与生产无关的物品和私人杂物,如外衣,报纸,餐盒等,不得种养花草.
二,洁净度级别为三十万级及十万级区
(1)除应符合—般生产区的要求外,不定期必须做到设备,容器,工具和管道保持清洁.为了避免原辅料,包装材料的外包装上的尘埃和微生物污染操作环境,应在指定地点除去外包装,对于能除去外包装的物料,应除去表面尘埃擦拭干净后才能进入生产区,外包装材料未彻底清洁前不得进人本区域.
(2)区域内的控制应符合《兽药GMP》的规定.
质控部门要指定专人定期检查本区工艺卫生及洁净度.检查后记录检查结果.
三,洁净度级别为万级,百级区域
(1)除应符合一般生产区和30万级反10万级区域所规定的要求外,还必须严格执行洁净区管理制度;
(2)菌落测试每班一次,按要求进行;
(3)需要进人洁净室的原辅料,除去外包装后,还应对直接接触药物的包装材料容器按工艺要求进行清洗,灭菌并记录;
(4)更换品种时,必须交顶棚,墙面,地板用消毒剂擦拭干净.接触药物的容器,器件洗涤干净后灭菌.工具,台板用无菌水冲洗后,再用消毒剂擦拭;
(5)洁净室不得安排三班生产,每天必须有足够时间用于消毒.更换品种时也必须至少有6小时的间歇.
区域清洁工作内容参见表6—1.
四,洁净生产区消毒
洁净厂房应定期消毒.使用的消毒剂不得对设备,原料,包装材料,成品等产生污染.消毒剂
消毒剂应轮换使用,防止产生微生物耐药菌株.
为了保证药品的生产,加工的洁净厂房的卫生状况始终符合《兽药GMP》的要求,必须建立—个适用于洁净厂房的消毒(灭菌)规程.消毒(灭菌)目的是杀灭微生物,以使洁净厂房能够保持符合各个洁净级别要求的状态.
1.洁净厂房消毒(灭菌)规程 应至少规定以下内容:
(1)消毒(灭菌)的范围.
(2)消毒(灭菌)的间隔时间与频率.
(3)消毒(灭菌)方法.
(4)使用的消毒剂.
(5)消毒剂的配制.
(6)每次消毒(灭菌)所花费的时间.
为了防止消毒剂以及消毒过程本身对设备,原料,包装材料,成品等产生污染,消毒工作—般在生产完成后进行.为了防止微生物耐药菌株的产生,消毒剂要轮换使用,要规定轮换的周期,频率.
2.消毒方法种类 兽药生产的洁净室与其他工业洁净室有所不同,特别是无菌生产,不仅要控制空气中一般的悬浮状态的气溶粒子,还要控制微生物数,即提供"无菌"环境(无菌室).
兽药生产上获得无菌空气的方法大致可以分为两大类:
(1)除菌.利用过滤介质(如各类空气过滤器,高效过滤器)或静电除尘法将空气中尘埃,杂菌予以捕集截留.
在生产中应用的除菌方法往往不是单一的,经常采用过滤与灭菌两种方法的结合.对于流动的空气(如空凋净化系统)常采用过滤介质除尘,而对静止环境内的空气,常采用灭菌法用于无菌室,培养室,传递窗,衣服等的灭菌.
(2)消毒.常见的消毒灭菌法有紫外灯照射,臭氧,过氧乙酸,甲醛,环氧乙烷等气体熏蒸,消毒剂喷洒等.
紫外灯消毒灭菌:紫外线灭菌灯,它主要用在洁净工作台,层流罩,物料传递窗,风淋室等.
消毒剂消毒:洁净室的墙面,天花板,门,窗,机器设备,仪器,操作台,车,桌,椅等表面以及人体双手(手套),应定期清洁并用消毒剂喷洒.
无菌室用的消毒剂必须在层流工作台中,用0.22微米的滤膜过滤后方可使用.消毒(灭菌)过程要进行记录,记录应归入批生产记录中,消毒(灭菌)记录应包括:消毒(灭菌)的过程,消毒(灭菌)后的情况,消毒(灭菌)的时间和消毒(灭菌)执行人等.
五,仓库区卫生管理
(1)库房内各类原辅材料及成品要按规定的区域存放,应做到区域划分明确,隔断界线清楚,存,取货走道畅通,物料标识明确并留有消防通道.
(2)库房内货架,垫板必须摆放整齐,离地30cm,离墙50cm,摆放方阵要便于吸尘和清洁.
(3)同一物料箱应在堆码极限高度要求范围内等高堆放,力求整齐,整洁,方便收发,便于整顿.
(4)库内不得存有异物,地面每日清扫,垃圾随有随除并置于垃圾存放点.
(5)每周做一次吸尘清扫工作,对墙面,顶棚,屋角要重点清洁,不得有蜘蛛网存在.门窗内外要彻底清擦.门窗内以洗净手指抹过不留灰尘为合格.
(6)库房内随时杀灭进人库房区的昆虫和小动物.
(7)所有门窗顶棚的木结构部分如有腐朽立即修理.
(8)领料,送料人员进入库区时,衣,鞋必须整洁,必须在库房门外净鞋设施上除净
鞋底的泥土.
(9)进库货箱必须严格检查有无污损,如有,必须待污物清除而不损伤外包装的情况下才可收入库内.
(10)库房重地,严禁烟火.除在拿取方便的位置放置消防器材外,库内不得有任何杂物.
(11)库区应通风良好,控制温度,湿度,防潮,防霉,通风窗口应安纱窗以防蚊蝇进入.大风大雨应关窗关门,防止风夹带尘沙进入库区,防止雨浸湿,污染场地和物料.
(12)库房外的道路(至生产厂房绿化地外沿)散水,明沟为库房清洁区,清扫按厂区清洁管理规定.
六,检验室卫生管理
(1)检验室应严格保持清洁整齐.根据各室个同的灭菌制度灭菌消毒,作好灭菌记录.
(2)检验室所用的仪器,仪表,取样工具应按使用说明规定制定清洁周期并严格执行,作好清洗记录.
(3)检验室工作台,药品架应每天擦拭保持清洁,应根据各室的特殊性采用清洗剂清拭.
(4)检验室每天工作完毕,实验器具清洗干净后归复原位,将室内整理清洁,清扫.
(5)每月对检验室进行一次墙面,室顶,屋角,包括走道,门窗,灯板吸尘,门窗和灯板应每周清擦一次(无菌室按无菌室制度办理).
(6)所有盛装器皿,容器必须摆放整齐.表面擦拭清洁,内外表面按清洗制度清洗.
(7)检验室设备(箱式电炉,电子交流稳压器)装置(电热恒温鼓风干燥箱,电热恒温培养箱)应保持外表清洁.
(8)检验室人员按规定穿戴好工作帽服,工作帽服应定期清洗,必要时随时清洗.
(9)检验室内清洗水槽,龙头,水管每日卫生工作完毕应用洁净刘清洗干净.
(10)检验室产生的"三废"物质,应按环保要求进行处理后排放.
(11)检验室禁止吸烟,吃食物.
第三节 原辅材料卫生
原捕材料进入生产区卫生:
(1)从库房领出的原辅料包装应无尘泥污染,无虫叮鼠咬,无污染痕印,密封完整包装完好才得搬运至原辅料脱包间.
(2)原辅料脱外包装后装入从传递柜送出的料箱(料箱平时放在原捕料暂存间),装好料后附原辅料传递卡.打开待递柜外门,送入传递柜后,关上传递柜外门,通知原辅料暂存间工作人员.
(3)原辅料暂存间工作人员,打开传递柜内门将原辅料接进后关闭传递柜内门核对运料卡片,与内包装说明完全符合并点清数量后放入原辅料暂存间待用.内包装要用75%乙醇擦拭消毒.
(4)进入无菌分装间的原料内包装要在装有紫外灯的传递窗中消毒30min.
(5)不合格的原辅料及生产中出现的废品按原辅料入场的反顺序运出处理.
进入不同洁净级别的物料特别是对生产环境极易造成污染的物料,必要时要设置专用出入口,洁净厂房内的物料传递路线要尽量短.人员和物料进入洁净厂房要有各自的净化用室和设施.净化用室的设施要求应与生产区的洁净级别相适应.
物料的缓冲室应能对物料作消毒或清洁工作.进入有洁净度要求的生产区的物料要进行清洁.对于进入无菌区的物料.均需要经过清洁和双扉灭菌器消毒,根据物料的性质而决定采用紫外灭菌器或高压灭菌器.
生产操作所使用的特别是直接接触产品的设备,工具,容器,管道以及照明器具的定期清洁与保养是十分重要的.
为了保证在生产中所使用的设备,工具,容器,管道及照明器具的清洁与正常运转,必须制定清洁保养制度和清洁规程.清洁制度与清洁规程应与生产的要求相适应.如对最终不可灭菌的注射剂的生产,与其有关的设备和与药品接触部分和所使用的容器应达到无菌的要求.
对所有的生产设备要制定固定的清洁周期.这种周期要综合考虑设备所使用的材料,生产过程中的药物性质等因素,清洁方法与清洁程度通过验证以证明没有残留药物和残留清洁剂.
在生产中每批兽药生产之间将生产用设备,容器,工具部分或全部拆卸以进行全面清洁.这种清洁的时间间隔要由产品的性质而定.青霉素分装等无菌制剂所使用的设备,容器,工具及照明设备,要求每批之间均作这种全面的清洁和保养.
最理想的清洁保养方法是将设备,容器,工具移至专门用于清洁,保养的区域,按清洁规程对其进行清洁与保养.如为不可移动的设备,容器,则要考虑部分拆卸,移动,以清则除去可能的废物.生产中一些常用的设备,容器,如配料罐,混合机,灌封(装)机,因体积大,重量重而较难拆卸,这就要求制定更为严格的清洁制度和清洁规积,制定清洁周期和所要求的清洁程度.
生产设备还包括输送物料的管道,泵等.要求输送管道没有死角,无水平的管道.此外管道,泵,贮罐等设备的材质也很重要,一定要使用光滑,无粒子脱落,不与介质反应的材料.泵也是药品生产中经常的设备,生产过程中所使用的泵均应是可清洁的.凡是与产品接触的泵,特别是用于输送液体的泵,一般均应是可拆卸的离心泵.与产品接触的管道均应是易于拆卸,以便清洁.拆开的泵可以用清洁剂进行清洁,管道最好用热水和蒸汽进行处理.
附:
第五节 清洁规程
为了便于对厂房和设备,容器,工具,照明器具体实施清洁规程,在制定清洁规程时要详细规定以下的内容:
(1)清洁的对象或范围.
(2)清洁方法(直接接触生产工艺的设备,容器,管道的清洁方法应先验证).
(3)清洁程序.
(4)间隔时间(清洁频率和周期).
(5)清洁用的设备.
(6)使用的清洁剂或消毒剂及配制方法.
(7)清洁工具的清洗方法和存放地点.
(8)清洁程度和效果的评价.
(9)清洁工作操作记录及操作日期,操作人签名.
无菌产品所使用的设备,容器,工具的清洁与保养的制度和规程所要求的内容较其他产品所使用的设备,容器,工具的清洁要求更为严格,更为重要,特别是最终不可灭菌的产品所使用的设备,容器,工具除了要按要求清洁外,还要保证清沽后的保存中保持无菌.应在常规的清洁规程上增加以下的内容:
(1)所有盛放无菌产品的容器必须无菌,而且注明灭菌日期;
(2)所有与药物接触的设备部件,容器,工具必须无菌,而且注明灭菌日期;
(3)灭菌后的设备部件,容器,工具应在规定的时间内使用;
(4)即使是同一产品的连续二批之间,也必须更换灭菌设备,容器,工具.
凡是需要清洁的厂房,车间,岗位,设备,容器等均应有状态标志,如"待清洁",
"已清洁".
附:
(二)清洁工具
对清洁设备与工具的基本要求主要是:
(1)使用不脱落纤维和微粒的材料,或尽量使用一次性的材料,并易于清洗,消毒和干燥.
(2)无菌区的清洁设备与工具不得选用易于生长微生物的材料.
(3)各卫生区域的清洁工具不得混用,应在每一卫生区域设置专门的清洁工具贮存室,有明显标记,室内应有通风及其他相适应的设施.
第六节 人员卫生要求
生产企业必须重视对全体职工的清洁卫生教育和培训.
人员卫生要求至少应包括以下内容:
1.一般生产区
(1)生产员至少每年体检一次,建立健康档案,检查内容参照人员体检表.
(2)患有传染病,隐性传染病,精神病者不得从事兽药生产工作.
(3)操作人员的手不得直接接触起始原料,一级包装材料,中间产品或待包装产品.
(4)生产者要经常洗澡,理发,副胡须,修剪批甲,换洗衣服,保持个人清洁.
2.洁净度10万级及30万级区域
(1)除应符合一般生产区的要求外,带菌皮肤病(如皮癣,灰指甲等)以及其他有可染影响兽药质量的人,不得从事直接接触兽药的生产.
(2)直接接触兽药工序的操作人员,不得化妆,佩带饰物与手表.按规定洗手,更衣,戴帽应不露头发.工作衣帽鞋等不得穿离本区域.
(3)出入本区域的人员净化程序见第三章.
3.洁净度百级,万级区域
(1)除应符合上述两个区域的要求外,操作人员皮肤不得有外伤,炎症,瘙痒者.保持每天换内衣.
(2)本区域操作人员宜戴无菌手套或每半小时消毒一次手.
(3)比入本区的人员净化程序同洁净度10万级从30万级区域的净化程.
第七节 洁净生产区工作服的要求和管理
一,工作服装(包括帽子,手套,口罩)材质要求
(1)发尘量小,不易发生纤维剥落,断处现象.
(2)不易产生静电,不易黏附粒子.
(3)耐有机溶媒,耐清洗,耐蒸汽灭菌.
(4)洗涤后不易皱能保持平直.
(5)透明度低,柔软,穿着舒适,不妨跟动作.
(6)不发霉.
二,服装标准
备区域工作服式样标准应按不同洁净要求明显区分,不能混用.质量人员,操作人员及非生产区人员的服装宜有区别.服装标准见表6—2.
三,服装更换次数
一般生产区工作服至少每周洗涤2次.洁净度10万级及30万级区域每2天洗一次.
洁海度百级,万级区每班换洗.
四,服装的洗涤
(1)洗涤前要检查工作服磨损,破损情况,按需要进行修补,更换.接触有毒有害药物的工作服,在洗涤前要进行妥善处理(如先消毒灭活),以保证安全.
(2)洗涤,干燥和包装工作服的房间也有控制洁净度的要求.原则上要与使用工作服的洁净室洁净度相一致,至少是干燥后的整理,包装室要做到.
(3)干燥后的灭菌服装,逐件配套装人灭菌袋中集中灭菌.灭菌后存放时间超过2天时,使用前要重新灭菌.
(4)非无菌工作服干燥后要放人洁净的塑料袋里保存.
五,服装的保管和发放
(1)工作服保管室洁净度宜与使用工作服的洁净室洁净度相一致.
(2)工作服由保管员或指定专人发放.
(3)工作服使用前要检查工作服是否符合要求,发现污染或破损应及时报告并更换.
(4)工作服应编号,做到专人专用.
第八节 洁净区工作规则
工作服的防护效果除了与工作服的质量,穿戴方式等有关系外,还取决于操作人员的操作方式和自我约束.洁净区内的操作人员的动作应尽量缓慢,避免剧烈动作.
除了操作人员外,其他人员如:参观人员,上级检查人员,企业的管理人员等都不得进入洁净区域,只允许在参观走廊进行参观,检查工作.生产使用的物料应按其清洁规程进行清洁后方可进人沽净区.
洁净区的门应关紧,人员进出次数应尽可能减少,洁净区内应安装内部电话,避免增加洁净区门的开关次数,保持洁净区的风量,风速,风型和风压.
在无菌区,操作人员应受更多的自我约束.例如操作人员正戴着无菌手套,就不能破坏它的无菌状态.开门时,应用肘部而不是用抓门把手的方法,不要碰门罩或帽子,不要拾地上的东西,开始工作前和碰了未消毒的东西后均要以消毒剂擦洗.此外,每次休息或手套碰破或脏污时要更换手套.
每次休息时或间隔一定时间就要更换一次口罩.
无菌区的操作人员应尽量减少上厕所的次数,如确有必要上厕所时,应脱去无菌服,换鞋.上完厕所后,则应彻底洗手,消毒,然后技正确方法穿无菌服,但要戴新口罩和新手套.
第七章 验证
概述
验证系指:"能证实任何程序,生产过程,设备,物料,活动或系统确能导致预期结果的有文件证明的一系列活动."
验证一词最早是20世纪70年代在制药业出现并被一些国家引入GMP之中,现在验证已成为GMP的一个不可缺少的部分.在国外及制药业早已得到广泛的应用,现在验证巳发展到可以对已通过无菌验证的产品,无须进行最终产品无菌测试,只需符合规定的灭菌参数,成品即可放行.但在我国兽药行业中,验证对许多人还是一个较新的概念,验证工作在很多生产企业还刚刚起步,做得较少,是一个十分薄弱的环节.但是验证慨念一经引入,便要求各GMP生产企业必须做到.
随着人们对兽药生产及质量保证手段的认识和理解的逐步深入,使兽药GMP朝着"治本"的方向进一步深化,而"验证"概念的形成和发展正是质量管理朝着"治本"方向发展的必要条件.验证概念的引入,使GMP质量管理的立足点,从质量检验转移至质量保证,也是与其他质量管理的理论和形式最本质的区别.由于需验证对象的广泛性,验证工作的重复性,验证内容不断深入及验证技术的不断发展,验证使GMP活动充满了向上的活力和富有极大的挑战性,所以我们可以理解验证是兽药GMP的"灵魂".《兽药GMP》第七章整篇幅对验证的要求进行了阐述:
——对厂房,设施及设备应进行安装确认,运行确认,性能确认,模拟生产验证和产品验证及仪器仪表的校验.
——产品的生产工艺及关键设施,设备应按验证方案进行验证.当影响产品质量的主要因素,如工艺,质量控制方法,主要原辅料,主要生产设备或主要生产介质等发生改变时,以及生产一定周期后,应进行再验证.
验让既是用试验来证实设计的过程,也是将设计的设想变成现实的过程.验证的结果往往会导致设计的修改,工艺条件的变更以及各种规程的制定或完善.
生产过程应是执行各种标准和规程的过程,同时也可以看做是验证过程的延续.这一过程在常规监控下进行,任何偏差都应记录在案,供以后的再验证使用.
设备更新,工艺条件的改变,机器设备经过长期运行后性能的变化可能会导致已验证过的状态发生漂移.这些改变可以通过再验证来建立新的已验证状态.再验证的结果常常导致有关规程的修改,标淮的完善,使企业质量保证落到实处,保持高水平的GMP管理.
第一节 验证的分类及其适用的对象
验证是一项较复杂的工作,分类的方法亦较繁多,而且不同的企业,不同的
地区或国家有不同的分类方法,但目的只有一个,即对预定的方案进行验证,以确保达到预期的结果或目的.
一,常见验证的分类
(一)常见的按照产品和工艺的要求以及设备的变更,工艺修改等验证的特点分类
验证的方式可以分为四种类型:前验证,同步验证,回顾验证及再验证.
1.前验证 前验证是正式投产前的质量活动,是指新产品,新处方,新工艺,新设备在正式投入生产使用前,必须完成并达到设定要求的验证.这一方式通常用于产品质量有特殊要求,但历史资料不足,难以进行回顾性验证,靠生产控制及成品检查不足以确保生产工艺或过程的重现性及产品质量.例如,无菌产品生产中灭菌工艺的验证,新思,新型设备及其生产工艺的引入前的验证等采用前验证来考查其重现性及可靠性".
2.同步验证 同步验证是指生产中在某项工艺运行的同时进行的验证,用实际运行中获得的数据作为文件的依据,以证明该工艺能达到预期要求.采用这种验证方式的条件是:
(1)有完善的取样计划,即生产及工艺条件的监控比较充分.
(2)有经过验证的检验方法,其灵敏度及选择性等都较好.
(3)对所验证的产品或工艺已有相当的经验及把握.
由于同步验证与生产同时进行,因此该验证方式可能带来产品质量方面的风险,应慎用.
3.回顾性验证 回顾性验证系指以历史数据的统计分析为基础,旨在证实正常生产的工艺条件适用性的验证.必须具备以下条件方可应用:
(1)至少有6批符合要求的数据,有20批以上的数据更好.
(2)检验方法已经过验证,检验的结果可以用数值表示,可以进行统计分析.
(3)批记录符合兽药GMP要求,记录中有明确的工艺条件,且有关于偏差的分析说明.
(4)有关的工艺变量是标准化的,并一直处于控制状态,如原料标准,洁净区的级别,分析方法,微生物控制等.
(5)这种方式通常用于非无菌产品的工艺验证,以积累的生产,检验和其他有关历史资料为依据,回顾,分析工艺控制的全过程,证实其控制条件的有效件.
4.再验证 再验证系指对产品已经验证过后的生产工艺,关键设施及设备,系统或物料在生产一定周期后进行的重复验证,在下列情况需进行再验证:
(1)关键设备大修或更换及程控设备在预定生产一定周期后.
(2)批量数量级的变更.
(3)趋势分析中发现有系统性偏差.
(4)当影响产品质量的主要因素,如工艺,质量控制方法,主要原辅料,主要生产设备或主要生产介质发生改变时.
各生产企业应根据自身产品及工艺的特点制定再验证的周期,一般不宜超过2年.即使在设备及规程没有任何变更的情况下,也要求定期进行再验证.如产品的灭菌设备,在正常的情况下须每年作1次再验证,又如培养基模拟分装试验每年至少2次.
(二)按验证方案的性质与阶段分类
大致可分为两种类型,即安装确认/运行确认和工艺/产品验证.
l.安装确认与运行确认阶段 在此阶段一切仪器,设备与检测设施应已经校正.安装确认让证主要安装是遵守设计要求的,运行确认证实每个装置能按预定要求操作.
(1)安装确认.安装确认是对供应商所提供的技术资料的核查,设备,备品备件的检查验收以及设备的安装检查,以确认其是否符合兽药GMP,厂商的标准及企业特定技术要求的一系列活动.
安装确认应做好两个方面的工作:
①技术资料的文件化归档.由有关人员检查审核供应商提供的图纸,设备清单,各类证书,说明书或手册,统一编号归档,同时确认其准确性和实用性,并按备品备件清单检查实物,清点入库,将清单编号存档.
②安装检查.由专人根据工艺流程,安装图纸检查实际安装情况,发现不一致的地方直接在图纸上作醒目的红色标记,签字并注明日期,并将偏差情况直接记录在偏差与漏项清单上:
(2)运行确认.运行确认是指通过按草拟的标准操作程序(SOP)进行单机或系统的运行试验,借以证实设备在规定范围内能否正常运行,各项技术参数能否达到设定要求的一系列活动.
在运行确认的过程中需考虑设备运行的各项参数是否稳定,各步作业功能说明书中规定的标准是否一致,仪表是否可靠,运行中安全性是否有保证等因素,同时也应全面考虑草似的标准操作程序是否适用,必要时应作出相应的补充与修改.要求供应商在此阶段对使用者进行操作,维修保养等培训.
安装确认与运行确认—般可以由设备供应商与使用单价共同完成:
2.工艺/产品验证阶段 到此阶段真正意义的验证才算开始,此前一般只使用确认一词,有些企业将这项工作内容作为安装确认运行确认的后阶段来处理,有些企业则将把它单独列出,这取决于制定验证方案时工作分工的不同罢了.一般建议与安装确认/运行确认分开进行.
(1)性能确认/模拟生产.性能确认处为了证明设备,系统是否达到设计标准和兽药GMP要求而进行的系统性检查和试验.就设备而言,系指系统的联动试车运行,以考察设备运行的可靠性,主要运行参数的稳定性和运行结果的重现性;就工艺而言,常指模拟生产.
模拟生产时,应根据产品的特点设计工艺运行条件,一般情况下,所用的原料可用替代品代替,如用空白颗粒进行片剂模拟生产,用水代替药液进行输液的模拟生产.通过模拟生产确认设备在准生产条件下与工艺要求的一致性及其性能的重现性和稳定性.模拟生产一般应重复3次,对于比较简单,运行较为稳定的设备也可直接采用产品进行验证.
验证的数据和结果应详细记录存档备查.
(2)工艺验证/产品验证.工艺验证/产品验证是保证生产过程中工艺过程的重现性和产品质量稳定性的关键手段.不同剂型,不同品种都有其特殊的质量特性和工艺要求,其质量影响因素也各不相同.所以应根据具体产品的剂型,工艺要求确定工艺验证的项目,采用科学的切合实际的验证方法,制定合理的验证合格标准进行验证.
二,兽药GMP对验证对象的要求
兽药GMP要求验证的对象主要包括:厂房与设施的验证,设备验证,检验计量的验证,清洁验证,制剂生产的验证,原料药生产的验证及计算机验证.具体的验证内容将在以下各节中进行详细记述.
第二节验证的程序
无论任何企业,任何兽药GMP相关设施,设备,任何剂型,任何品种的任何验证,其基本程序都有是相同的.即:建立验证小组,制定验证计划,制定验证方案,组织实施,审批验证报告,验证文件归档.
一,建立验证小组
根据不同的验证对象,分别建立由各有关部门组成的验证小组,验证小组由企业验证总负责人,即主管验证工作的企业负责人领导:
1. 机构与职责 企业可设一个常设职能部门来负责验证管理,其主要职责有:
1) 负责验证管理的日常工作.
2) 制订及修订验证规程.
3) 年度计划的制订及监督.
4) 验证方案起草或协调.
5) 验证工作的协调.
6) 验证文件管理.
常设的验证职能部门已能够适应一般正常运行的兽药厂对验证的需要,如果是建立一个全新的综合性制剂厂,或一个大的技改项目,有大量的前验证工作台需要在短时间内完成,验证工作的开展不定期需要采取一种特殊的形式,即临时"验证领导小组",其中可能包括设计单位或咨询(顾问)单位.
对于管理基础较好,生产非无菌产品的兽药厂来说,可采用兼职机构的办法也是可以
接受的.通常这类工厂能进行的大量验证工作是回顾性验证,故可由质量管理部门来承担
验证的责任,作为他们正常生产时的一项重要工作内容.
2.验证中工厂各部门的职责
(1)质景管理部门职责:审阅和批准验证方案,检验方法验证,取样,检验,环境监测,报告,结果评价及对供应商的确认.
(2)生产部门的职责:参与验证方案的制订,实施验证,同时培训,考核人员,起草生产有关规程,收集验证资料,数据会签验证报告.
(3)工程部门的职责:设备及公用工程系统的预确认,制定设备公用工程系统验证的标准,限度,能力和维护保养要求,培训操作人员,安装及验证中提供技术服务.
(4)开发部门的职责:确定新产品的验证工艺条件,标准,限度及检验方法,起草新产品,新工艺的验证方案.
(5)物料部门的职责:物料验证,供应符合要求的物料.
二,制定验证计划
1.验证总计划 验证总计划是一个内部批准的文件.它用简洁明确的文字描述在一个工厂内如何完成各种验证及验证的策略,事实上验证总计划就是整个验证过程的SOP,同时也包括控制验证状态的不间断的计划.
一个良好的验证总计划可以给官方检查人员或验证小组的组员有关工厂验证的一个完整蓝图.
任何一个兽药生产企业必须行一个能够满足兽药GMP要求的验证总计划,它至少包括:
(1)验证的范围和界限,即哪些需要验证,及验证的主要内容.
(2)验证合格的标准,即兽药GMP和其他法规的要求以及企业产品及工艺特殊要求.
(3)组织机构及其职责,其中包括验证文件的批准及其变更的控制.
(4)验证进度计划,其中包括现有需验证产品,工艺,系统及分析方法等的清单,还需有一个计划验证项目,及何时完成各验证的摘要.
所有验证必须按验证总计划进行,至少每2年重新审阅,更新并批准一次新的验证总计划的要求对个别验证项目制订验证计划.
2.验证子计划 验证子计划是相对于验证总计划而言的,企业可以根据验证总计划的要求对个别验证项目制订验证子计划.
验证子计划至少包括:
(1)简介:概述该验证项目的内容及范围.
(2)背景:对待验证的工艺或系统进行描述.
(3)目的:阐述该验证项的所要达到的总体验证要求,如兽药GMP要求,设备的材质,结构,功能,安装,性能等应达到的各种要求.
(4)验证有关人员及其职责.
(5)验证的进度计划及再验证的周期.
三,制定验证方案
验认方案是实施验证工作的依据,必须认真对待.验证方案的制定通常有两种方式,
一是外单位提供草案,本厂会签,这种方式多为新建项目或大的改造项目,这些项目的验
证方案通常由设计单位或委托咨询单位提供.另一种方式则是由本厂某部门起草,由质量
管理部门及其他有关部门会签.
验证方案根据性质,可大致分为以下两种类型:
1.安装确认和运行确认方案 该方案一般应包括以下内容:
(1)验证目的.
(2)对验证项目各组成部分的概述.
(3)验证项目范围.
(4)要求收集的数据,实施验证人员需要注意的事项及签字.
(5)验证参与人员的职责.
(6)操作说明及有关资料的检查.
(7)图纸资料的检查.
(8)验证项目组成部分的检查.
(9)公用系统的检查.
(10)仪器,计量器具校验检查.
(11)仪器,计量器具的校验.
(12)运行确认的试验运行检查.
(13)有关操作规程的检查.
(14)操作人员的培训检查.
(15)附录.
(16)对验证项目最后的评定.
2.工艺过程验证和产品验证方案该方案一般应包括以下内容:
(1)验证目的.
(2)概述验证方案.
(3)验证范围.
(4)实施验证人员的职责.
(5)验证的具体内容.
(6)有关的参考图纸,资料.
(7)产品配方.
(8)生产过程控制方案.
(9)采样记录.
2. 验证方案格式示例 见表7—1.
四,验证的组织实施
验证方案批准后,由验证小组组织各个职能部门共同参与实施.
实施过程可按安装确认,运行确认,性能确认,工艺验证,产品验证等阶段进行,并做好各阶段报告的起草.验证小组负责收集,整理验证的记录与数据后,起草阶段性和最终结论文件,上报验证总负责人审批.
五,验证报告及其审批
验证报告是验证工作的总结.为了便于以后的验证管理或供新的技改项目参考,应以一个简要的技术报告的形式来汇总验证的结果,并根据验证的最终结果做出结论.验证报告应提出再验证时间的建议.在准备验证报告时,应当按照验证方案的内容认真加以核对和审查:
(1)检查主要的验证试验是否按计划完成.
(2)检查验证方案在实施过程中有否修改,修改理由是否明确并有批准手续.
(3)重要试验结果的记录是否完整.
(4)验证结果是否符合设定的标准,对偏离标准的结果是否做过调查,是否有适当的
解释并获得批准.
验证报告必须有验证方案的会签人加以审核和批准.
六,验证文件管理
企业制订验证管理制度和验证规程,培训专业人员,验证过程中形成的文件应按验证品种分类,归档保存.
验证方案,记录,报告,证书等都必须保存至该系统,设备使用期后6年.
第三节 厂房与设施的验证
厂房与设施涉及到各种建筑物,给排水,空调净化系统(HVAC),安全消防等公用工程.新版兽药GMP附录中要求兽药生产过程中应对空气净化系统,工艺用水系统及工艺用气系统进行验证.
厂房与设施的兽药GMP要求,已在第三章厂房与设施中作了详尽的论述,这里只简要列出需验证的要点.各单位还需根据各自设计要求予以确认.
一,空气净化系统验证的主要内容
1.HVAC系统测试仪器的校验 对HVAC系统的测试,调整及监控过程中需要对空气的状态参数和冷热媒的物理参数,空调设备的性能参数.房间的洁净度进行大量的测定工作.将测得的数据与设计数据进行比较,判断.这些物理参数的测定需要使用经过检定的且准确的仪器,仪表来完成.
所有仪表检定,校正,标定均应在系统测试和环境监测前完成并记录在案作为整个验证文件的一个组成部分.
2.HVAC系统安装确认 HVAC系统安装确认主要由工程部门(包括基设备,动力,电气,计量等)负责,其内容有:空气处理设备(主要是空调和除湿机)的安装确认;风管制作,安装的确认;风管及空调设备清洗的确认;空调设备所用的仪表及测试仪器的一览表及检定报告;HVAC系统操作手册,SOP及控制标准;高效过滤器的检漏试验.
3.HVAC系统的运行确认 HVAC系统的运行确认由工程部门负责,主要为检查并认可施工队对以下内容调整测试的结果:空调设备的测试;高效过滤器的风速及气流流向测定;空调测试和空气平衡;悬浮粒子和微生物的预测定.
4.控制区环境验征的周期 HVAC系统在新建,改建以后可作全面验证(性能确认);正常运行后,只需记录房间的温,湿度,检查房间的风压即可.空调系统中空气平衡—经调整,平时不可随便变动风阀位置,一般只须每年检查一次风量,从而核算出各房间的换气次数即可.无菌产品的生产对环境要求较严,除HVAC系统安装结束做验证外,还要定期测试—些项目,如:
(1)高效过滤器每年须做1次泄漏试验.
(2)高效过滤器调换或修理后,必须做泄漏试验.
(3)HVAC系统的风量悔年检查1次,并计算房间的换气次数.
(4)洁净度10 000级以上的房间在无菌产品生产期间,应每天测正压,使房间始终保持正压状态,至少每3天进行一次无菌监测.
(5)表面污染及人体细菌测试,在无菌产品生产期间应每天进行.
(6)无菌产品停止生产,HVAC关闭后.要恢复生产,需按验证要求进行悬浮粒子数,浮游菌或沉降菌的测试.
二,工艺用水系统的验证
《兽药GMP》对工艺用水的解释为"兽药生产工艺中使用的水,包括:饮用水,纯化水,注射用水."
这里所述的水系统主要指纯化水和注射用水(包括清洁蒸汽)系统o
1.水系统的安装确认 水系统的安装确认工作由工程,设备部门完成.主要是根据生产要求,检查水处理设备和管道系统的安装是否符合设计要求,能否满足需要.主要内容有:制水装置的安装确认;管道分配系统的安装确认;仪器仪表的校正;列出水系统所有设备操作手册和日常操作,维修,监测的SOP等.
2.水系统的运行确认 水系统运行确认的主要内容有:检查水处理各个设备的运行情况;测定设备的参数;检查阀门和控制装置是否正常;检查贮水罐的加热保温情况等.
3.水系统的监控及验证的周期
(1)系统建成或改建后必须作验证.
(2)根据设计和使用情况应有持续3个星期各取样点每天取样化验的记录.如有不合格点,则在重新取样后重测结果必须合格.
(3)水系统正常后一般循环水泵不得停止工作,若停用,在正式生产3个星期前开启水处理系统并做3个周期的监控.
(4)水系统的管道一般每周用清洁蒸汽消毒1次.
三,工艺用气系统的验证
工艺用气一般指直接接触产品的的气体,如作为保护性气体用的氮气,二氧化碳及压缩空气等.应对以下几个方面进行验证:
(1)气体供应(一定的纯度和数量).气体要化验期纯度,最大的使用量必须小于系统的供应量.
(2)储存设施的规模必须合适而且是由合适的材料制成的,不与气体起反应.
(3)分配系统的规模大小必须合适,以提供能要求的气量,如果材料合适,分配系统对气体的质量就不会有影晌.用来运送气体的系统不允许与可能污染气体的其他任何系统相连.
四,其他公用工程的验证
在厂房设施的验证中除前述内容外,还有一些公用工程如给排水系统,消防系统,锅炉,供电电源及照明,真空系统,除尘系统等,也需要按国家有关标准,规范的有关规定进行验收和验证.
五,厂房设施验证文件的内容
验证过程中的数据和分析内容均以文件形式保存并归档.其内容应包括:
(1)验证项目及日期.
(2)验证目的,方案,报告及批准人.
(3)厂房及设施安装鉴定报告.
(4)评价和建议,包括再验证的时间建议.
(5)证书.
第四节 设备验证
设备验证是所有验证最基本的单元,设备的安装确认,运行确认及性能确认是一切验证的基础.有些单位还将设计确认引入到设备验证的第一步,即对设备的设计与选型进行确认,对供应商的选择放到了设备的预确认中.
设备验证大致包括以下三部分.
一,安装确认
1.确认的内容
(1)检查及登记设备的厂商名称,设备名称,型号,生产厂商编号及生产日期,公司内部设备登记号;
(2)安装地点及安装状况;
(3)设备规格标准是否符合设计要求;
(4)计量,仪表的淮确性和精确度;
(5)设备相应的公用工程和建筑设施的配套;
(6)部件及备件的配套与清点;
(7)制定清洗规程及记录格式;
(8)制订校正,维护保养及运行的SOP草案及记录表格式草案.
二,运行确认
1.确认的内容
(1)按SOP草案对设备的单机或系统进行空载试车.
(2)考察设备运行参数的波动件.
(3)对仪表在确认前后各进行一次校验.
(4)设备运行的稳定性.
(5)SOP草案的适用性.
(6)对操作人员的培训检查.
2. 行确认表格示例 见表7—5.
三,性能确认
确认内容:
(1)空白料或代用品模拟生产;
(2)产品实物试生产;
(3)进一步观察运行确认中参数的稳定性;
(4)产品质量检验.
第五节 检验与计量的验证
在兽药生产的质量保证体系中,质量检验占有相当大的份额,例如兽药标准的建立和遵循,生产状态的监控,兽药的商业交换,甚至各种生产验证也不例外,因此,不但检查方法和计量器具是否符合使用要求也需要验证来确认,而且其验证必须在其他验证开始之前首先完成,因为它是其他验证的重要工具和手段.
一,验证的重点
质量管理部门重点对洁净室,无菌设施,分析测试方法,取样方法,热原测试,无菌检验,检定菌,标准品,滴定液,实验动物及仪器等进行有效的验证并有书面记录.其中无菌验证的环境监测及检验方法的验证尤为重要.
二,验证的内容
1.精密仪器的确认 检测仪器的确认是检验方法和检验方法验证的基础,因此应在投入正式使用之前进行确认,须在其他验证开始之前完成.检测仪器确认工作内容应根据仪器类型,技术性能而定,通常包括:安装确认,校正,适用性预试验和再确认.
(1)安装确认.
①登记仪器名称,型号,生产厂商名称,生产日期,安装地点等.
②收集汇编和翻译仪器使用说明书和维修保养手册.
③检查记录所验收的仪器是否符合厂方规定的规格标准.
④检查并确保有该仪器的使用说明书,维修保养手册和备件清单.
⑤检查安装
