靶向抗肿瘤药物的研究进展近年来，随着肿瘤生物学及相关学科的飞速发展，人们逐渐认识到细胞癌变的本质是细胞信号转导通路的失调导致的细胞无限增生，随之而来的是抗肿瘤药物研发理念的重大转变。研发焦点正从传统细胞毒药物向针对肿瘤发生发展过程中众多环节的新药方向发展，这些靶点新药针对正常细胞和肿瘤细胞之间的差异， 可达到高选择性、低毒性的治疗效果，从而克服传统细胞毒药物的选择性差、毒副作用强、易产生耐药性等缺点，为此，肿瘤药物进入了一个崭新的研发阶段。 目前发现的药物靶点主要包括蛋白激酶、细胞周期和凋亡调节因子、法尼基转移酶(FTase) 等，现就针对这些靶点的研发药物做一综述。 1、蛋白激酶 蛋白激酶是目前已知的最大的蛋白超家族。蛋白激酶的过度表达可诱发多种肿瘤。蛋白激酶主要包括丝氨酸/苏氨酸激酶和酪氨酸激酶，其中酪氨酸激酶主要与信号通路的转导有关，是细胞信号转导机制的中心。蛋白激酶由于突变或重排，可引起信号转导过程障碍或出现异常，导致细胞生长、分化、代谢和生物学行为异常，引发肿瘤。 研究表明，近80%的致癌基因都含有酪氨酸激酶编码。抑制酪氨酸激酶受体可以有效控制下游信号的磷酸化，从而抑制肿瘤细胞的生长。酪氨酸激酶受体分为表皮生长因子受体(EGFR)、血管内皮细胞生长因子受体(VEGFR) 、血小板源生长因子受体(PDGFR) 等，针对各种受体的酪氨酸激酶抑制剂目前已开发上市的主要为表皮生长因子受体酪氨酸激酶(EGFR-TK) 抑制剂、血管内皮细胞生长因子受体酪氨酸激酶(VEGFR-TK) 抑制剂和血小板源生长因子受体酪氨酸激酶(PDGFR-TK)抑制剂等。基于多靶点的酪氨酸激酶抑制剂目前已成为研究重点，具有广阔的发展前景，其中，包括舒尼替尼和索拉芬尼在内的几个上市新药均获得了良好的临床评价结果。 1.1 EGFR-TK抑制剂 许多实质性肿瘤均高度表EGFR，EGFR-TK抑制剂是目前抗肿瘤药研发的热点之一。EGFR家族成员包括EGFR、ErbB2、ErbB3、ErbB4等，其家族受体酪氨酸激酶以单体形式存在，在结构上由胞外区、跨膜区、胞内区3个部分组成，胞外区具有2个半胱氨酸丰富区，胞内区有典型的ATP结合位点和酪氨酸激酶区，其酪氨酸激酶活性在调节细胞增生及分化中起着至关重要的作用。目前已有多个EGFR-TK抑制剂上市，且有不少品种处于研发后期。 本品是一种选择性EGFR-TK抑制剂，由阿斯利康公司开发。2002年7月在日本首次上市，用于治疗非小细胞肺癌(NSCLC)。本品也是首个获准上市的EGFR-TK抑制剂，属于苯胺喹钠唑啉化合物(anilinoquinazoline)，为小分子靶向抗肿瘤药物。本品最常见不良反应是痤疮样皮疹和腹泻，最严重不良反应是间质性肺病，发生率为3％-5％。目前，本品用于前列腺癌、食管癌、肝细胞癌(HCC)、胰腺癌、膀胱癌、肾细胞癌(RCC)、卵巢癌、头颈部癌、恶性黑色素瘤等多种治疗适应证处于Ⅱ期临床研究阶段。 本品由OSI制药公司开发，2004年11月在美国首次上市，用于治疗NSCLC。本品为口服小分子EGFR-TK抑制剂，是目前世界上惟一已明确能提高NSCLC 患者生存期的靶向药物。其最常见不良反应为皮疹(75％)和腹泻(56％)，最严重的为间质性肺病，本品单药研究显示间质性肺病的发生率为0.8%。目前，本品用于胰腺癌适应证已获批准，用于乳腺癌、头颈部癌、肺癌、膀胱癌和前列腺癌等适应证尚处于Ⅱ期临床研究阶段，用于脑癌、结肠直肠癌(CRC)和卵巢癌等处于Ⅲ 期临床研究。本品上市后第二年(2005年)全球销售额即达到3.11亿美元，在全球畅销药品种排名中位列第238位。 本品是辉瑞公司开发的一种口服多靶点EGFR-TK抑制剂，作用于肿瘤细胞、肿瘤新生血管以及血管外膜细胞的VEGFR、PDGFR、Kit和Fit-3。2006年2月，FDA批准本品用于治疗进展期RCC和胃肠道间质肿瘤(GIST o本品可切断肿瘤细胞生长的血液和营养供应使之“饿死”，同时还可直接杀伤肿瘤细胞，且未见一般化疗的常见毒副作用。最新一项本品与干扰素(IFN)对照治疗转移性RCC的Ⅲ期临床研究 结果显示，本品组中位总生存(OS)期达到26.4个月，IFN组为20个月(P=0．0362；对未接受过任何后继治疗的患者群分析，本品组中位OS是IFN组的2倍(28.1个月对14.1个月，P=0.0033)。再次证实了舒尼替尼在晚期RCC一线治疗中的地位，目前尚无其他治疗方法可以达到这一结果。另外，一项多中心Ⅱ期临床研究结果显示，本品能使化疗无效的进展期NSCLC患者的肿瘤体积缩小或阻止其肿瘤生长。目前，本品用于乳腺癌、CRC和NSCLC治疗均处于Ⅲ期临床研究阶段，HCC、甲状腺癌、前列腺癌、恶性黑素瘤等多个适应证处于Ⅱ期临床研究。本品作为多靶点口服制剂将推动抗肿瘤药物市场的增长。 本品是一种可逆性EGFR，ErbB2酪氨酸激酶抑制剂，由葛兰素史克公司开发，2007年3月在美国首次上市，用于治疗晚期乳腺癌。本品不良反应包括腹泻、恶心、呕吐、皮疹和手足综合征，还有麻木、麻刺感、红肿及手足不适。少部分患者有心功能可逆性下降(导致呼吸短促)。目前，本品用于肺癌、膀胱癌、胃肠癌和头颈癌和RCC等处于Ⅲ 期临床研究阶段，本品用于CRC、食管癌、卵巢癌、输卵管癌、腹膜癌和脑癌等的研究开发尚处于Ⅱ期临床研究。 本品为靶向人表皮生长因子-2(Her-2)蛋白的重组人源化单克隆抗体，由Genentech公司开发。1998年10月在美国首次上市，用于治疗转移性乳腺癌。大量临床研究表明，本品可改变Her-2阳性乳腺癌的自然病程。目前，本品用于胃肠癌研究开发处于Ⅲ 期临床研究阶段，用于NSCLC、膀胱癌、RCC、胰腺癌和CRC等治疗处于Ⅱ期临床研究中。 本品为IgG 单克隆抗体，也是首个完全人源化单克隆抗体，靶向作用于EGFR。2006年9月获FDA批准用于治疗化疗失败后转移性CRC患者。本品上市后最终将与西妥昔单抗(爱必妥)竞争市场。相对西妥昔单抗，本品半衰期更长，受体亲和性更高，免疫耐受性更好。本品每两周给药1次，西妥昔单抗为每周1次。本品治疗头颈癌适应证开发目前处于Ⅲ 期临床研究，用于RCC、NSCLC和前列腺癌的开发处于Ⅱ期临床研究阶段。 1.2VEGFR-TK抑制剂 抑制VEGFR可以选择性地以肿瘤血管为靶点抑制肿瘤的生成。VEGFR 家族成员包括VEGFR-1(Fit-1)、VEGFR．2(KDR／Fik- 1)、VEGFR 3(Fit-4)。目前已有多个疗效较好的针对VEGFR的酪氨酸激酶抑制剂即小分子VEGFR-TK抑制剂进入临床研究，已上市的品种有索拉非尼(多吉美)和贝伐单抗(安维汀)等。目前，正在研究开发的VEGFR-TK抑制剂不少。 本品是近十年内FDA批准的首个晚期RCC治疗药物，由拜耳公司开发，于2005年12月在美国首次上市，用于治疗晚期RCC或肾癌。临床研究显示，本品能使晚期RCC患者疾病无进展生存期(PFS)增加一倍，且本品可显著改善患者的生活质量。本品是首个口服多激酶抑制剂，靶向作用于肿瘤细胞或肿瘤脉管中的丝氨酸／苏氨酸和受体酪氨酸激酶，也是第一个既作用于RAF，MEK／ERK介导的细胞信号转导通路而直接抑制细胞增生，又作用于VEGFR．2抑制肿瘤新血管生成的药物。本品用于进展期HCC的适应证已获批准， 其用于晚期HCC： 本品是一种靶向VEGF的重组人源化单抗，由Genentech公司开发。2004年2月，获FDA批准在美国首次上市，用于晚期NSCLC、CRC、乳腺癌治疗。大量临床研究证实，对于NSCLC患者，本品联合化疗是首个可获得1年以上总生存期的治疗方案，该方案已成为新的NSCLC一线标准治疗方案。本品对转移性CRC治疗也非常关键，其可显著改善患者PFS和OS，而且无论患者K-ras是否出现突变，均可获益。本品联合紫杉类一线治疗转移性乳腺癌疗效显著。本品与lFN联用，是转移性或晚期RCC的一线治疗新选择。目前，本品用于RCC适应证尚处于注册前阶段。用于胰腺癌、前列腺癌、卵巢癌和B细胞淋巴瘤的研究处于Ⅲ 期临床研究阶段，用于脑癌和骨髓瘤治疗尚处于Ⅱ期临床研究。本品自上市以来销售额一直呈快速上升趋势，2006年全球销售额达到24.5亿美元。 本品是阿斯利康公司开发的口服选择性小分子VEGFR抑制剂，也具有抑制RET激酶活性的作用，同时对移植瘤有剂量依赖的生长抑制作用。2006年2月，本品用于甲状腺癌治疗获FDA快通道审批资格。随机双盲Ⅱ 期临床研究，NSCLC患者随机接受本品单用或联用，本品剂量为一日300 mg，吉非替尼剂量为一日250 mg，约80％患者出现疾病进展，约45％ 患者死亡，研究还显示，不论单独使用或与多西他赛联合用药，本品用于NSCLC患者的二、三线治疗都有效同。本品剂量限制性不良反应为腹泻、皮疹和无症状性QTc延长。目前本品用于进展期NSCLC的Ⅲ期临床研究正在进行。另外，本品用于NSCLC、骨髓瘤、乳腺癌、甲状腺癌、脑癌和前列腺癌适应证尚处于Ⅱ期临床研究。 本品由阿斯利康公司开发，其主要抑制VEGFR-1、VEGFR-2、VEGFR-3和PDGFR。本品口服可使再发性恶性胶质瘤患者的肿瘤血管恢复正常。它起效迅速，作用时间长，且具有可逆性，还可显著减轻水肿。Laurie等报道20例卡铂 (AUC为6)+紫杉醇(200mg／m2 )联合本品治疗初治的Ⅲ B和Ⅳ 期NSCLC的研究结果，9例本品剂量为30 mg，11例本品剂量为45 mg，15例可评估患者中6例获得部分缓解(PR)，8例疾病稳定，1例疾病进展。较常见的Ⅱ度以上剂量依赖性不良反应是肝功能异常、高血压、粒细胞下降和黏膜炎，其他常见不良反应是乏力、厌食、腹泻等。本品联合吉非替尼的研究正在进行。目前，本品的脑癌和CRC适应证开发处于Ⅲ 期临床研究阶段，NSCLC、RCC、GIST等适应证处于Ⅱ期临床研究阶段。 本品为口服的VEGFR-1、2、3小分子抑制剂，现处于Ⅲ期临床研究阶段。其Ⅱ期临床研究入组了32例转移性黑色素瘤患者。最常见不良反应为乏力(62.5％)，高血压(43.8％)， 声嘶(34.4％)， 腹泻(31.0％)。总有效率为15.6％， 有效持续时间从2．3个月到>10．2个月不等，中位PFS为2.3个月，中位总生存期(OS)为6.8个月。分层分析显示，舒张压 90 mmHg者的OS延长(13．O个月对6．2个月)，结果提示可进行下一步扩大临床研究。另外，本品的黑色素瘤、甲状腺癌和胰腺癌适应证处于Ⅲ期临床研究阶段，RCC、NSCLC、乳腺癌和CRC适应证处于Ⅱ期临床研究中。 1.3 PDGFR-TK抑制剂 PDGFR 家族的成员除了PDGFR-α和PDGFR-β之外，还包括集落刺激因子1受体(CSF-1R)、干细胞生长因子受体c-kit 、Fik-2／Fit-3。目前，大量的PDGFR-TK抑制剂开发用于众多实体瘤治疗，无论是单药或者联用都显示了较好的疗效。 本品由诺华公司开发，2001年5月在美国首次上市。本品是人类第一个分子靶向肿瘤生成机制的抗癌药，用于治疗CML、GIST瘤、急性淋巴细胞性白血病(ALL)、肥大细胞增生病和嗜酸性粒细胞增多征。本品为口服小分子酪氨酸激酶抑制剂，能通过对Bcr-Abl、PDGFR、C-kit等作用，抑制酪氨酸激酶活化，显著延长患者生存时间，并可改善预后。目前，伊马替尼已获FDA批准一线治疗各期CML患者。本品开发用于肺部纤维病变、前列腺癌和肺动脉高压治疗适应证的研究尚处于Ⅱ期临床研究。其用于肺癌、脑癌及NSCLC的开发未见进一步报道。 本品由瑞士诺华公司开发，2007年6月在瑞士首次上市。本品为口服有效的信号转导抑制剂(Bcr-Abl 0制齐0、C-kit 9抑制剂和PDGFR—TK抑制剂)，用于治疗对伊马替尼耐药的CML。本品是一种具有高度选择性的酪氨酸激酶抑制剂，对90％ 以上难治性白血病有效，对大多数晚期CML患者有效。对于加速期患者，总体血液学应答率(白细胞计数正常化1)为72％，细胞遗传学应答率(Ph染色体减少或消失)为48％。急变期患者，相应的应答率分别为39％ 和27％。尼罗替尼总体耐受性好，常见不良反应包括骨髓抑制、一过性血间接胆红素升高症和皮疹。本品通常不会出现类似伊马替尼常见的体液潴留、体重增加等不良反应，或者极罕见的胸腔和心包积液。目前，本品用于GIST适应证处于Ⅲ期临床研究阶段，用于GIST和肥大细胞增生病开发尚处于Ⅱ期临床研究中。 本品由百时美施贵宝公司开发。于2006年6月在美国首次上市。本品作用机制与尼罗替尼相似，但其是第一种针对酪氨酸激酶抑制剂抗性开发的药物，本品对CML和其他癌症的治疗具有重要意义。作为CML靶向治疗药物酪氨酸激酶抑制剂中的一支新生力量，达沙替尼对伊马替尼抗性CML的治疗有独特疗效。本品是人类历史上第一个直接针对致病基因，从分子水平治疗CML的药物，因此，它只对白血病细胞起作用，不会伤及正常细胞。本品可以直接抑制Ph染色体产生的Bcr．Abl酪氨酸激酶活性，进而诱导含Bcr-Abl的血液细胞凋亡。但绝大多数CML患者用药后会产生抗药性，很难治愈。当前，伊马替尼抗药性成为CML治疗的难点，而新一代酪氨酸激酶抑制剂达沙替尼让CML患者看到了希望。目前，本品用于ALL适应证已获批准，其用于慢性淋巴细胞性白血病(CLL)、乳腺癌和前列腺癌等多个适应证的开发尚处于Ⅱ期临床研究。 pazopanib(GW786034)为靶向VEGFR、PDGFR、c-kit的口服抗血管生成药物。一项Ⅱ期临床研究评价了本品治疗转移性RCC的疗效、安全性及其对相关生物学标志物的影响。研究共纳入225例转移性RCC患者， 其中205例(91％)既往曾接受患肾切除，155例(69％)既往无全身治疗史。研究者和独立分析机构分别进行的本品(一日1次800 mg)12周疗效评价。结果显示，完全缓解(CR)为2例(0.9％)和3例(1.3％)；PR 为74例(32.9％)和75例(33.3％)；SD为95例(42.2％)和101例(44.9％)；恶化(PD)为37例(16.4％)和24例(10.7％)；不能评价疗效者分别为17 例(7.6％)和22 例(9.8％)，客观有效为76例(33.8％)和78例(34.7％)；PFS为9.9和11.9个月，起效时间为11.9和12.0周，疗效持续时间为71和68周。治疗12周时血sVEGFR-2水平降低与疗效显著相关(P=0.00002)m。另外，本品用于乳腺癌适应证的开发也处于Ⅲ 期临床研究，NSCLC、卵巢癌和鼻咽癌等11个适应证目前尚处于Ⅱ期临床研究。 2、细胞周期调节因子 细胞周期蛋白(cyclin)和细胞周期蛋白依赖性激酶(CDK)均属于细胞周期调节正控蛋白。其中，CDK是一类重要的丝氨酸、苏氨酸蛋白激酶，通过与cyclin结合的复合形式出现，激活CDK。活化底物磷酸化，驱动细胞周期各相进程，引起细胞生长和增生。研究表明，90％以上肿瘤，尤其是胶质瘤和软组织肉瘤，都有CDK过度表达。基于CDK在调控肿瘤细胞增生与死亡中所起的关键作用，通过抑制CDK治疗肿瘤成为近年来抗肿瘤药物开发的热点之一。目前已有品种上市或进入Ⅲ 期研发。 2.1代表品种 2.1 1载基因纳米粒注射剂(Rexin G) 本品是由伊佩尤斯生物技术开发，经菲律宾食品药品局(BFAD)批准于2007年12月上市， 用于治疗各种顽固性癌症，也是第一个获准上市的细胞周期调节因子类抗肿瘤药。作为能够积极发现并消灭转移癌症的肿瘤靶向抗癌药物，Rexin-G展示出前所未有的单药疗效，对包括生物靶向制剂在内的其他药物治疗失败的病例，其具有极高的疗效。此外，临床研究证明其安全性好，相当于消除了常规化疗的毒性，从而可提高患者的生命质量。另外，本品用于胰腺癌、乳腺癌和HCC及CRC的适应证开发也处于Ⅱ期临床研究阶段。 2.2在研品种 本品是一种半合成的黄酮类衍生物，是CDK2和CDK4的双重抑制剂，阻止细胞的G2/M过渡以及细胞从G1期进入S期。I、Ⅱ期临床数据显示，本品对RCC的疗效较好，肿瘤体积减小程度高于50％。目前，本品用于CLL适应证开发处于Ⅲ 期临床研究阶段，用于淋巴癌、RCC、NSCLC和胃肠癌、前列腺癌适应证开发也处于Ⅱ期临床研究。 3、细胞凋亡调节因子 细胞凋亡是一种主动、固有的程序化现象，又称程序性细胞死亡(PCD)。许多生理或非生理性因素都可引起细胞凋亡。．研究表明。细胞凋亡平衡的改变会导致许多疾病。包括肿瘤的发生。与细胞凋亡有关的基因包括：bc／-2、p53、mdm2、SUrvivin等，这些基因也成为很好的肿瘤治疗靶点。以这些基因为靶点的抗肿瘤品种有gendicine、obli．mersen sodium、INGN-201等，均为生物制品。 3.1代表品种 全球率先获准上市的基因治疗药物重组人腺病毒p-53注射液(gendicine，今又生)，由深圳赛百诺基因技术有限公司自主开发，是针对肿瘤发病机制的基因药物，具有广谱抗癌作用，使用安全，疗效显著。临床研究显示，本品与放疗联用，肿瘤完全消退率可达到64％ ，是单纯放疗的3.4倍。本品上市后1200例左右肿瘤患者的治疗结果提示，其疗效明确。此外，本品在预防肿瘤术后复发、提高肿瘤患者生活质量、拮抗放化疗不良反应等方面也有独到的作用。 4、Ftase 癌变基因ras的表达产物Ras蛋白存在于多数肿瘤之中，一般有3种原癌基因。即H-ras、N-ras和K-ras。Ras蛋白是一种三磷酸鸟苷(GTP)的结合蛋白，分子量约为21000，定位于细胞膜内侧，具有GTP酶活性，可调控细胞的有丝分裂，在细胞增生和转移方面起重要作用。Ras蛋白需要经过一系列加工修饰，才可定位于细胞膜内侧，FTase在这一过程中起关键作用：FTase首先识别Ras蛋白C末端的CAAX序列后，转移二磷酸法尼基(FDP)上的法尼基到Ras蛋白的半胱氨酸上使其活化。抑制FTase将阻止Ras蛋白转化成活化状态，因此FTase是一个潜在的抗肿瘤药物设计靶点。以FTase为靶点的抗肿瘤药品种有arglabin、tipifarnib和Ionarnib等。 4.1代表品种 arglabin为由植物Artemisiaglabella中分离获得的y倍半萜内酯衍生物，本品可抑制FTase，由Paracure公司作为抗癌药物进行开发，1996年在哈萨克斯坦上市，但其在美国等其他国家至今尚未上市。 4.2在研品种 本品是一个三环非肽类FTase抑制剂，是从化合物库随机筛选后进一步优化得到的FTase抑制剂，其可与CAAX底物竞争FTase，抑制作用强，，C50值为1.9 nmol／L 。目前，本品用于CML、骨髓增生异常综合征适应证的研究尚处于Ⅲ期临床研究阶段，乳腺癌、头颈癌、卵巢癌和普通白血病治疗适应证开发尚处于Ⅱ期临床研究中。 本品是第一个具有抗肿瘤活性的13服非肽类FTase抑制剂。临床研究显示，本品对10％-45％的顽固性恶性肿瘤患者的病情有稳定或缓解作用。其用于难治和复发的AML治疗的I期临床研究显示，25例患者中8例对治疗有反应(32％ )，2例完全治愈；本品单药治疗的Ⅱ期临床研究及其与吉西他滨联合应用的Ⅲ期临床研究的初步结果显示，本品毒副作用和不良反应较少酬。目前，本品用于AML适应证的研究开发也处于Ⅲ期临床研究阶段，乳腺癌、脑癌、NSCLC等5个适应证研究处于Ⅱ期临床研究中。 5、展望 从目前上市和在研的靶向抗肿瘤药物品种可以看出，蛋白激酶类抑制剂比较多，上市后的表现也相当不错，以蛋白激酶为作用靶点的药物开发相对比较成熟。而细胞周期和凋亡调节因子、FTase类靶向抗肿瘤药物的开发相对较少，但其处于开发后期即Ⅱ 期临床以后的品种也不少，因此其正处于发展期。另外，还有一些靶向药物处于萌芽期， 如Aurora激酶抑制剂、胎盘生长因子抑制剂等。可以说，在抗肿瘤靶向药物的研发领域异常活跃。但是在这些靶向抗肿瘤药取得优异成绩的时候，也应该注意目前靶向抗肿瘤药物的研发和应用也存在一些问题。 5.1肿瘤治疗的个体化 同一肿瘤在发生、发展过程中涉及多个生物靶点的作用，而同一个生物靶点可见于多种肿瘤组织或细胞中有表达。目前肿瘤诊断已不满足于单纯的组织学诊断，而应尽可能检测有关的生物靶点，实施分子病理学诊断。只有如此，才能在临床治疗中按个体化辨证施治，做到同病异治，异病同治，才能更好地发挥靶向抗肿瘤药物的优势。 5.2耐药问题与靶向药物发展 靶向抗肿瘤药物也存在耐药问题，疗效越好就越为突出。如伊马替尼可使CML获得遗传学上的缓解，治疗GIST也有确切的疗效，但耐药现象限制了它的发展。第二代酪氨酸激酶抑制剂达沙替尼对各种伊马替尼耐药bcr-abl突变几乎都有活性，并且已得到临床证实。另外，伊马替尼衍生物尼罗替尼的临床研究也显示，其对伊马替尼耐药或不能耐受的CML患者有效，且与达沙替尼相比其引起的胸腔积液很少。此外，Aurora激酶抑制剂对伊马替尼的耐药或不能耐受的CML患者有一定的疗效，相信随着新的靶向抗肿瘤药物的不断出现，伊马替尼耐药或不能耐受问题会较好克服，不良反应也会越来越少。 5.3 不良反应 虽然，靶向抗肿瘤药物没有化疗药物的细胞毒作用，但由于制作工艺(如人一鼠嵌合型抗体)和靶点非特异性分布，仍然存在过敏、心脏毒性和皮疹等不良反应，有的甚至十分严重，如注意不够或处理不当，也可危及患者的生命。此外，靶向抗肿瘤药物长期应用对机体的影响也不容忽视。已有报道，吉非替尼长期应用可致伤口愈合困难；埃罗替尼则可发生迁延不愈的皮疹；利妥昔单抗可导致B淋巴细胞功能低下，甚至影响体液免疫功能。随着靶向抗肿瘤新药的不断出现，会有更多更好的新药服务于癌症患者。如西妥昔单抗是用于治疗CRC的单克隆抗体，其为部分鼠源化抗体，有一定的不良反应。2006年9月FDA批准的首个完全人源化单克隆抗体帕尼单抗解决了这一问题，而且与西妥昔单抗相比，帕尼单抗半衰期更长，免疫耐受性更好。 5.4 多靶点抗肿瘤药与联合用药 肿瘤的发生原因和机制复杂多变，只针对一两个作用靶点很难达到治愈目的。开发多靶点抗肿瘤药和联合用药非常重要。如目前已经上市的索拉非尼、舒尼替尼等多个多靶点抗肿瘤药，临床上疗效显著。而在联合用药方面，大部分还处于临床研究开发阶段，目前可分为3种类型：① 同靶点联合，如吉非替尼+埃罗替尼；② 同靶点但不同位点的联合，如吉非替尼／埃罗替尼+西妥昔单抗；③ 多靶点联合，如针对EGFR的靶向药物(吉非替尼，埃罗替尼+西妥昔单抗)+针对另一靶点药物，包括抗肿瘤血管生成的贝伐单抗，多靶点抗叶酸药物培美曲唑等。 总之，随着非细胞毒性靶向抗肿瘤药物的应用，肿瘤患者的生存质量显著提高，甚至长期带瘤生存也成为可能，肿瘤完全可以像糖尿病、高血压一样作为一种可以控制的慢性病，与机体长期“和平共处”。随着肿瘤发生机制的逐步揭示，细胞、分子靶向治疗在肿瘤治疗中的作用越来越受到重视，这将为肿瘤治疗开辟一片新的天地。
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