遭遇超级细菌 珍视抗菌药物 谋求临床成功

遭遇超级细菌 珍视抗菌药物 谋求临床成功

2011-03-01 10:08:02 北京大学 第一医院 陈旭岩

“耐药”一词似乎已经不再是什么专业词汇，而最近“超级细菌”竟然成了普通百姓茶余饭后的话题。作为每天接触感染以及抗菌药物的临床医生，在感叹各路媒体过度渲染的超能力之余，应当认同愈演愈烈的耐药现状的严峻性，同时深思能够为减缓耐药做些什么，以及如何在高度耐药的大环境下为众多感染患者谋求好的临床结果？这的确是个大挑战。 何谓MDR，PDR和XDR？首先，这些针对耐药的新概念会有多个略有差异的版本；其次，这几个名词现主要用于描述耐药的革兰阴性杆菌。MDR，多重耐药，是指细菌对正常有活性的下述五类抗菌药物中的两类或两类以上耐药：抗假单胞菌头孢菌素，抗假单胞菌碳青霉烯，β-內酰胺／β-內酰胺酶抑制剂，抗假单胞菌氟喹诺酮以及氨基糖苷类。PDR，泛耐药，是指对以下药物均不敏感，包括：抗假单胞菌头孢菌素，抗假单胞菌碳青霉烯，哌拉西林／他唑巴坦，环丙沙星和左氧氟沙星。XDR，超级耐药菌株，对以下所有药物不敏感：抗假单胞菌头孢菌素，抗假单胞菌碳青霉烯，哌拉西林／他唑巴坦，替卡西林／克拉维酸，氨苄西林／舒巴坦，环丙沙星，左氧氟沙星，氨基糖苷，替加环素和多黏菌素。 至于最近被媒体热炒、股市热捧的英国学者发现的新德里金属β-內酰胺酶-1（NDM-1），需要澄清的是，该研究不是发现了新的“超级细菌”，也不能说发现了一种新的耐药机制，而是在细菌产灭活酶的耐药机制中，又发现了一种新的可以通过质粒在细菌间传播的产酶基因，被匆忙命名为NDM-1，其结果是该研究中的大肠杆菌和肺炎克雷伯菌对除替加环素和黏菌素之外的所有抗菌药物（包括碳氢酶烯）都产生耐药，以致临床抗感染治疗无效，并带来死亡。根据前述定义，这种细菌还不应该被称作“超级耐药细菌”（XDR），应该叫做“泛耐药革兰阴性杆菌”（PDR），因为它们对于替加环素和（特别是）黏菌素仍然敏感。只有对这两种药物（特别指黏菌素）也产生耐药后，才可称做超级耐药革兰阴性菌（XDR）。虽然NDM-1被最新命名，但造成的结果并非新生事物。笼统地说，细菌耐药机制非常复杂、五花八门，并且随时产生，比如肺炎克雷伯菌产生一种金属酶可以是瞬间的事情，只是你有无时间、有无可能、有无必要去捕捉、命名每一种新的酶，甚至建议展开全球性流调？这种时间和资金的投入过程中，异常聪明活跃又充满斗志的细菌会产生无数的新的酶和其他耐药机制让人类无所适从。况且一种新的灭火酶不太可能是细菌产生耐药的全部原因，经常是合并了诸如外排泵、膜孔蛋白缺失还有很多其他酶（更多的是未命名的）的多种耐药机制产生最终表观的结果。迄今中国大陆已经公开报道的3株产NDM-1的菌株，2株来自宁夏的新生儿的粪肠球菌，1株来源于福建末期肺癌宿主的鲍曼不动杆菌，并非英国人研究的肠杆菌科细菌。这个结果至少提示两件事情，其一，NDM-1的传播或自身产生可以跨越种属，因此更加可怕；其二，高花费、广覆盖的政府买单的监测意义究竟有多大？方向在哪里？是否应该更关注高耐菌株快速产生的源头和过程？ 泛耐药肺炎克雷伯杆菌在08年美国CDC的官方统计中已经显示美国大部分州已经发生，圣路易斯最高达到8％。在我国最先由浙江医科大学报道。08年度全国平均检测阳性率在1％，09年度中国CHINET结果显示PDR肺炎克雷伯菌发生率1.8％。因此虽不是新生事物，但应当引起足够的重视，尤其关注其增长趋势。我国尚未上市替加环素和黏菌素，后者的肾毒性和神经毒性又令人忧虑，因此患者一旦感染这种细菌，的确会使临床医生处于一种“无药可施”的境地。 在这样一个空前的高度耐药的时代，临床医生如何获得感染患者治疗的成功？可期待的新药物几乎不在视线当中，尤其针对泛耐药革兰阴性杆菌；诊断方法的质的突破仍然在很遥远的明天。因此重任只能落在临床医生肩头：珍视所有抗菌药物并合理用药；24小时都付诸行动的感染控制举措。 1、 不要总说临床医生滥用抗生素：都知道想表达的意思，但尽量避免“滥用”（abuse）这个词汇。它会让人感觉主观的因素太重。临床医生尤其ICU医生，有时会发生抗生素“使用不当”或“过度使用”（overuse）的情况，但多属无奈之举，是基于患者沉重的病情和医生“谋患者生存”的强烈愿望。 2、 诊断方法学的真正进步：缺少诊断学实质性的进步是令临床医生经常陷入困境的主因之一。实验室能够以最快的速度和可信赖的准确度告诉医生患者是否感染、是否细菌感染、感染的菌种、浓度、致病力等等是最期待的进步。可以把这称作梦想，但应该确信是科学发展可以逾越的，只是时间问题。就像判断心脏结构问题从听诊器到超声心动图，诊断肝癌从症状、查体到B超、CT乃至核磁共振的进程。 3、 珍视现有抗菌药物：临床医生经常有一种错觉，眼前有很多抗菌药物，随时可以享用抗感染治疗的大餐。实则相反，新药研发之艰难与缓慢，老药耐药产生之容易与迅速，该领域真正接近“superbugs, no drugs”的境界了。珍视药物至少包含3个问题，即：用不用？用什么？怎么用？医生经常在前2个问题上倾注心血，但粗糙随意对待用药细节，比如用药剂量、次数、途径、疗程、配伍问题等等，会导致个例治疗失败的同时加速耐药环境的恶劣。这也是更熟悉药物特征的临床药师参与到临床一线工作的意义所在。 4、 内功修炼：从正确到准确，分层次使用抗菌药物。临床医生不能仅仅耐心等待诊断方法学的进步和新药的研发，要做些什么，而且一定有可提高的空间。训练基本功，全面细致的病史采集和查体、正确留送标本和报告解读；积极找寻感染部位，基于感染部位推断可能的致病菌，并结合局域药敏了解其耐药现况；熟知常用抗菌药物的安全性、抗菌谱、PK／PD特点和作用强度等；重视患者病情分层、细化危险因素，适当参照指南推荐，强调个体化原则，实施系统、立体的治疗。是否感染是革命的首要问题，是致病菌抑或定植菌也是必须要回答的难题。及时停用、及时降阶梯、缩短疗程、感染灶控制、气道管理等等都是不能回避的话题。鉴于耐药环境的日益恶劣，医生对于有效及时抗感染和避免过度使用抗生素的平衡点要更准确地把握。避开常见误区：发热＝抗生素处方（举例：普遍性地给予普通感冒或流感患者使用抗生素），院内感染＝耐药菌感染，严重感染＝耐药菌感染，重锤猛击＝超广谱组合等。 5、 医院内感染的控制：怎么强调都不过分。尤其怎么调动一线医护人员的主观意识、主观行为是个大课题。现成规则的依从性差，比如洗手，比如有效隔离患者。我国不缺乏感染控制的指南或条例，而且做得非常细致实用且有依据，但“法制化”推行和监督的力度不够，医院和科室的管理者要真重视。 6、 反思ICU及推进“生前预嘱”实施：危重症医学是现代临床医学发展和进步最快的学科之一，在感叹ICU能够长时间支持生命的无边威力的同时，应当深思与ICU伴存的巨大的挑战，这种挑战已经超越医学本身，是大社会的认同性和承受力面临的挑战，是人类生存观面临的挑战。简而切题言之，ICU的出现使原先的“短时间不可能生存”变成“长时间不能死去”，但患者又无法脱离置入装置和器官支持的各种治疗，无望转出ICU，大量长时间使用抗菌药物，这就是我之前提出的“僵持状态”，且不说僵持带来的精神和经济的巨大代价，仅从抗菌药物耐药的角度讲，它是快速产生高度耐药细菌的最佳温床。经过努力ICU医生可以减少僵持患者的比例，但无法杜绝，这就引出了最近热议的“生前预嘱”话题。如果通过各界努力能够推进此举，至少会有一部分末期无望的患者，或者不忍躯体的痛苦，或者不肯失去生命的尊严，或者不堪高额、超高额的花费给家庭社会带来的无尽压力，不接受或放弃这些看似无尽头的功能支持。这对同样不堪重负的细菌耐药环境是大有裨益的。 笔者体会初始经验性抗感染治疗大致经历着三个阶段。第一，“迷茫阶段”， 盲目使用或随意使用，基本不遵循策略和指南。第二，“正确阶段”，以“广覆盖”原则求“正确”。简单地理解和应用指南。造成过度使用抗菌药物和耐药形势严峻化。第三，“准确阶段”，经验性治疗尽可能具有针对性。强调个体化原则。把握有效治疗和过度用药的平衡点。在追求个例治疗成功的同时，时刻考虑耐药等环境因素，珍视现有的抗菌药物。最后，与“开始就准确”一起和各位同道共勉的是“开始就关爱”，知识、科学、直觉、智慧、艺术、决策、责任、信念均融合于深厚的关爱之中去拯救至尊至高的生命。

稿件来源:中华急诊医学杂志