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由于肝脏是药物代谢的重要器官，因此随着各种新药的不断涌现，药物性肝损伤（DILI）逐年增多，已知超过600多种药物可引起DILI [1]。临床由于黄疸或肝功能损害或黄疸和肝功能损害原因待查而行肝穿刺活检，希望从病理学的角度来明确病因。当肝穿刺标本的组织病理学显示类似病毒性肝炎（临床HAV~HEV均阴性），伴肝细胞脂肪变性、胆汁淤积，上皮性肉芽肿和炎症坏死区嗜伊红白细胞浸润时，有经验的病理医师可能作出疑似DILI的诊断，提醒临床进一步确诊。由于肝穿刺是一种创伤性的诊断措施，标本来之不易，所以临床对病理诊断的期望值过高。被誉为“金标准”，然而DILI的病理变化均为非特异性，可见“金标准”在DILI面前显得含金量不足。受慢性肝炎计分评估（Scoring of CH）[2-3]、非酒精性脂肪性肝病活动度评分（Nona-lcoholic fatty liver discase active score，NAS）[4]和国际自身免疫性肝炎组评分(International AIH Group scoring system)[5]的启示，笔者自2000年起注意收集DILI的种种病理变化[1，6-9]，并逐一加以评分，形成DILI评分系统DILI-PSS（DILI-pathological scroring system），在应用中不断加以筛选调整，以更客观地评估DILI病理因果关系，现介绍如下：
DILI肝脏病理变化包括单纯性黄疸、单纯性脂肪肝、肝炎、血管阻塞性病变和肿瘤。本文主要评估药物性肝炎，因为其在DILl中所占比例最大，临床和病理诊断难度最大。 药物性肝炎的主要病理变化包括： (一)肝细胞脂肪变性(DILI-PSS3) 可分大泡性脂肪变性(DILH，SSl)和(或)小泡性脂肪变性(DILI-PSs2)。小泡性脂肪变性意义更大，具有相对特异性。小泡性脂肪变性的肝细胞膜下见无数细小张力型空泡，整个肝细胞形如泡沫状故称之泡沫细胞。婴幼儿因水杨酸制剂引起的Reye综合征和四环素引起的DIU可导致几乎所有肝细胞呈泡沫状。 (二)肝细胞性胆汁淤积(DILI， PSS1) 肝细胞胞质内显现棕黄色胆汁颗粒，伴毛细胆管扩张胆栓形成，呈现花环样图像，病变以小叶中央区明显。 (三)肝细胞凋亡(DILI-PSSl) 在肝索和血窦内可见单个圆形匀质的嗜伊红小体，数量多，分布广，十分引人注目。 (四)肝细胞坏死 包括点灶性坏死，碎屑样坏/死界面肝炎，亚大块肝坏死和大块肝坏死，这些病变与病毒性肝炎相似，不予评分，但必须记录在案。 (五)嗜伊红白细胞浸润(DILI-PSS2) 坏死区和门管区嗜伊红白细胞浸润，有时血窦内亦可见。在除外寄生虫和嗜酸性肉芽肿后，对DILI诊断具相对特异性。 (六)上皮内肉芽肿(DILI-PSSl) 由于药物对肝脏是一种异物，其可被巨噬细胞(库普弗细胞)吞噬，形成由类上皮细胞、多核巨噬细胞和淋巴细胞组成的肉芽肿，肉芽肿中心不含凝固性坏死。 (七)铁沉着(DILI-PSSl) 肝细胞坏死区，尤其是桥样坏死网状支架塌陷区铁沉着(见图7)。是含铁药物引起DILI的佐证。 综上所述，DILI-PSS包括：肝细胞脂肪变3（大泡性1，小泡性2)，肝细胞性胆汁淤积1，凋亡小体1，嗜伊红白细胞浸润2，上皮性肉芽肿1，坏死区铁沉着1，总计9。根据DILI-PSS得分高低，受DILI临床因果关系5阶法评估的启示提出[10] 。 建议DILI病理诊断报告书写格式： 1.组织病理学形态描述，DILI-PSS； 2.病理诊断 肝炎+DILI-Pathol-5PS。 例1 男性患者，54岁，因黄疸和肝功能损害入院，HAV?HEV均阴性，行肝穿刺，肝穿标本相当于10余个小叶范围，小叶结构凌乱，肝细胞弥漫性小泡性脂肪变性，肝细胞内胆汁淤积伴毛细胆管扩张胆栓形成。肝索及血窦内易见凋亡小体。门管区中~重度炎症伴桥样坏死形成及淋巴一嗜伊红白细胞浸润。HBsAg和HBcAg染色(－)，网状纤维染色显示桥样坏死区网状支架塌陷，Perl蓝染色显示桥样坏死区铁沉着。DILI-PSS7(包括小泡状脂肪变性2，胆汁淤积1，嗜伊红白细胞浸润2，凋亡小体1，坏死区铁沉着1，总计7) 病理诊断：急性伴桥样坏死的黄疸性肝炎，极可能由DILl引起。 本例经笔者与家属联系，患者服中成药“痔血胶囊”10 d后突然皮肤黄染就医，再与临床医师联系同意DILl诊断，激素治疗后病情很快得到控制。 例2 男性患者，24岁，因黄疸肝功能损害就诊。临床HAV-HEV阴性。肝穿标本显示10余个小叶范围，小叶结构完好，肝细胞呈小泡状脂肪变性，肝索及血窦内见众多凋亡小体，门管区及周围轻度炎症伴淋巴细胞浸润。DILI—PSS3(包括小泡性脂肪变性2，嗜伊红小体1） 病理诊断：急性肝炎，可能为DILI引起。 笔者与家属谈话获知，患者因咽喉肿痛口服某10 d后出现严重黄疸伴肝功能损害，在当地疗，黄疸清退，但ALT依然异常，来沪诊治过肝穿刺。肝穿标本中十分醒目的嗜伊红小体和性脂肪变性，虽然DILI-Pathol-5PS评估仅然而家属提供患者服药史及激素治疗史使本例得以确诊，再与临床主治医师联系同意DILI诊断。 2008和2009年笔者共收集DILI-PSS≥3共111例，其中相当部分是会诊病例，得到临床反馈符合DILI的诊断。 上述意见仅是笔者在工作中一点粗浅心得体会读者参考，并敬请提出宝贵意见，以便进一步更好地使病理为临床服务。 |
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