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cik(cytokine induced killer)最初是指在正常人体外周血中只占1～5%的cd3+cd56+的t淋巴细胞?目前国内外制备的用于过继免疫治疗的cik细胞,实际上是体外扩增出的以cd3+cd56+?cd3+cd8+为主的异质性细胞群?该细胞群是在多种细胞因子如il-2?ifn-γ及某些单克隆抗体(anti-cd3mcab)的刺激下,由从外周血中分离出来的单个核细胞在体外培养扩增而成,具有广泛的非mhc限制的极强的溶瘤活性?
1 cik与其他过继免疫细胞的比较 lak,cd3ak,cik均是由外周血单个核细胞经不同的细胞因子诱导而来的过继免疫细胞?cik,cd3ak,lak细胞的增殖能力及抗肿瘤活性依次递减?由于lak细胞的扩增能力有限,抗肿瘤活性低且需要大剂量的il-2来维持,且毒副作用明显,因而在临床上的应用受到限制?cik细胞增殖能力强,比cd3ak,lak细胞具有更强的杀瘤活性,且对骨髓及造血细胞无明显毒副作用,因而成为目前肿瘤过继免疫治疗的研究热点? 2 cik的作用机制 cik抗肿瘤作用机制还未完全明了,目前的研究显示cik可通过3种途径发挥杀瘤,溶瘤的作用,即:①cik细胞对肿瘤细胞的直接杀伤作用?可能是通过黏附因子lfa/icam-1途径与肿瘤细胞结合后,分泌含大量blt酯酶的颗粒?这些颗粒能穿透靶细胞膜,导致肿瘤细胞的裂解?②进入体内活化的cik细胞可分泌多种细胞因子,不仅对肿瘤细胞有直接抑制作用,而且还可通过调节免疫系统间接杀伤瘤细胞?kornacker m等在用cik治疗慢性淋巴细胞白血病(cll)的研究中发现cik分泌的ifn-γ能促使cll细胞上icam-1的表达,从而能提高细胞毒效应细胞所诱导的调亡?此外wWw.ChinASwZl.Comcik细胞还能分泌il-2?il-6?tnf-α及gm-csf等一些细胞因子,增强细胞毒作用?③诱导肿瘤细胞凋亡及坏死?cik细胞能活化肿瘤细胞凋亡基因,使得flip?bcl-2?bcl-xl?dad1和survivin基因表达上调?此外,cik细胞表达的fasl可诱导肿瘤细胞凋亡,但由于此细胞有抗凋亡基因的表达,因此在体内能抵抗fasl阳性肿瘤细胞对cik的反作用,故cik能对肿瘤细胞发挥持久的溶瘤作用?sun s等在cik对mgc-803胃癌的杀伤作用的研究中指出:cik早期诱导肿瘤细胞调亡,晚期则通过对p53?c-myc和bcl-2的下调及bax的上调来实现诱导瘤细胞坏死? 3 cik的培养及输入 cik在培养的第10-14天即可达到高峰,此时细胞数可增长1000倍以上?刺激细胞增殖的主要原因是抗cd3单抗的作用,而inf-γ?il-2对细胞则有增加其毒力的作用?各细胞因子加入的先后次序不一样也会影响其细胞毒作用?inf-γ先于ril-2 24h加入培养体系及联合应用ril-1可提高细胞毒性,而inf-γ与il-2同时或在il-2之后加入则降低细胞毒力?最新研究表明cik细胞与树突状细胞共育,可使细胞溶瘤活性显著增强,对靶细胞的杀伤更具特异性? 4 cik的临床应用 近年来,体外扩增cik的技术日益成熟,为cik的临床应用打下了坚实的基础?国内外越来越多的机构?学者开始尝试应用cik治疗癌症患者?jiang j等用cik治疗晚期胃癌患者,发现患者血清中的肿瘤标志物下降,患者的免疫功能?生活质量都有提高?此外,接受化疗及cik治疗的患者,其2年生存率比单独接受化疗的患者有较大的提高?zhou qm等在85名接受过微创治疗的肝细胞癌患者中观察cik的疗效,发现微创技术治疗后再用cik治疗能提高肝癌患者的免疫力,减少癌症的复发?franceschetti m等 研究发现cik对白血病及b细胞?t细胞淋巴瘤有广泛的杀瘤作用?wWw.AHsWzL.COm此外,他们还认为cik有可能成为治疗脐血移植后的白血病复发的革命性方法?司徒杰等对9名肾透明细胞癌患者进行cik治疗并随访4年,发现患者体内t细胞亚群比例由治疗前的抑制状态恢复到正常水平,一定程度地提高了患者机体对抗肿瘤的能力?所有患者均未见复发与转移?鲍锋等通过系统观察和分析cik细胞过继免疫疗法对多种中晚期恶性肿瘤的临床疗效,发现在256例接受cik细胞治疗患者中,总缓解率为80.86%,随访1年生存期为96.09%,2年生存期为92.96%和3年生存期为88.28% ?得出cik细胞过继免疫疗法对多种中晚期恶性肿瘤具有广谱高效杀抑瘤作用,能明显地提高患者免疫功能,减轻临床症状,提高生活质量,延长生存期? 5 cik的副作用 与手术,放疗,化疗相比,生物治疗的特点之一是副作用小?cik治疗最常见的副作用是发热?多组cik临床应用的报道显示患者可有不同程度的发热,体温在38℃左右,多数可自行缓解,也可给予解热镇痛药退热?如果患者在输注过程中体温超过39℃,应立即停止治疗,寻找原因并及时处理?目前认为生物治疗中患者中度发热是机体免疫功能正常反应的结果,该反应对治疗有益?其它少见的副作用有胸闷和恶心,尚未出现如过敏,肝肾衰竭等其他不良反应? |
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