血糖波动的口服药物治疗
摘要：糖化血红蛋白（HbA1c）作为反映血糖状态的稳定指标，在判断血糖控制是否达标有重要意义。然而，越来越多的循症医学证据表明血糖波动也是影响糖尿病患者并发症发生和预后的不可忽视的指标。多次指血糖测定以及动态血糖监测是发现血糖波动的主要方法。除胰岛素外，多种口服降糖药具有明确的降低餐后血糖的作用，从而减少血糖的波动。α-糖苷酶抑制剂、格列奈类以及短效磺脲类药物是控制餐后高血糖的主要药物，且具有各自的作用特点。
血糖波动是糖尿病治疗的新靶点。糖化血红蛋白（HbA1c）控制相似的糖尿病患者可能血糖波动幅度相差甚远，其并发症发生的风险也不同。最佳的血糖控制不仅要HbA1c达标，而且还要减轻糖尿病患者的血糖波动。这就要求在治疗药物的选择上要兼顾减少餐后血糖漂移和低血糖发生风险。2007年国际糖尿病联盟(IDF)餐后血糖治疗指南中有效控制餐后血糖的药物包括：α-糖苷酶抑制剂、格列奈类、胰岛素、胰淀素类似物、GLP-1类似物、DPP-IV抑制剂。而双胍、噻唑烷二酮及磺脲等药物的灵活使用、动态血糖监测配合胰岛素泵的治疗、低血糖指数食品的应用也使血糖控制更为精细。本文对血糖波动的口服药物治疗进行综述。
一、血糖波动的危害
近期的ACCORD研究和VADT研究再次证实了低血糖是心血管疾病的危险因素。而DECODE和Framingham Offspring研究均显示餐后高血糖是糖尿病患者心血管事件与死亡的独立预测因素。Verona糖尿病研究对1,409例T2DM患者进行为期10年的回顾性调查，结果显示反映日间血糖波动的空腹血糖变异系数(FPG-CV)是糖尿病死亡率的独立预测因子。血糖波动还与颈动脉内膜增厚、视网膜病变、老年患者的认知功能障碍等有关。减少血糖波动可获益：使用阿卡波糖控制餐后血糖可显著减少心血管事件风险、防止颈动脉内中膜增厚；Kumamoto研究中，降低餐后及空腹血糖均与视网膜病变及肾脏病变的减少显著相关。血糖波动导致糖尿病并发症的主要机制是触发氧化应激及损伤血管内皮功能。急性血糖波动可抑制内皮依赖的血管扩张及减弱内皮一氧化氮的产生，还可能激活血栓形成，增加可溶性粘附分子(ICAM-1、VCAM-1和E-se­lectin)的循环水平，延长QT间期。
二、血糖波动的监测
监测指标主要包括日内血糖水平标准差(SDBG)、日内平均血糖波动幅度(MAGE)、日内最大血糖波动幅度(DMMG)、空腹血糖变异系数(FPG-CV)、日间血糖平均绝对差(MODD)等。每日多点血糖测定是发现血糖波动的必要条件，而动态血糖监测系统(CGMS)通过对糖尿病患者连续72小时的血糖监测可以获得其平均血糖、血糖标准差、高血糖和低血糖时间百分比等多项评价血糖波动的指标，为评价血糖波动情况提供了更为全面的数据，并可及时发现导致糖尿病患者血糖波动的诱因。
三、血糖波动的口服药物治疗
1.α-糖苷酶抑制剂
主要包括阿卡波糖(Acarbose)、伏格列波糖(Voglibose)、米格列醇(Miglitol)。α-糖苷酶抑制剂主要通过抑制小肠上段寡糖分解为单糖及双糖而延缓碳水化合物的吸收，阿卡波糖结构类似于寡糖，其与糖苷酶的结合能力比寡糖大104-105倍，从而竞争性抑制寡糖的分解。肠内未被消化的碳水化合物、蛋白质、脂肪等食糜可进一步刺激肠道中GLP-1(胰高血糖素样肽-1)的分泌，引起餐后胰岛素释放，这些机制对餐后血糖控制十分有利。阿卡波糖口服后很少被吸收，主要在肠道降解或以原形方式随粪便排泄。
作为控制餐后血糖波动的主要药物，阿卡波糖具有以下优势：1.控制餐后代谢危险因素（高血糖、高血脂、内皮功能障碍、高凝状态）的聚集，减低心血管疾病风险。2.不引起体重增加，对空腹血糖作用较弱，低血糖风险小。3.可减轻高胰岛素血症及胰岛素抵抗，预防IGT患者进展为糖尿病患者。
13项研究(治疗时间3～24个月)对阿卡波糖进行了评估,汇总分析显示阿卡波糖可使空腹血糖减低(1.3±0.3)mmol/L、餐后血糖减低(2.9±0.8)mmol/L、HbA1c下降(0.9％±0.25％)。在与二甲双胍、磺脲类及胰岛素联用时，阿卡波糖不仅使血糖进一步下降、还减少了以上药物的用量及低血糖发生。
阿卡波糖可降低T2DM患者核转录因子NFκB的活性、餐后纤维蛋白原的水平、升高HDL/LDL比例。因此具有减轻炎症反应，改善凝血指标及调节糖脂代谢等保护血管内皮的作用。阿卡波糖可使心血管获益。STOP-NIDDM研究中，阿卡波糖治疗的IGT患者高血压患病风险下降34％，心梗下降91％，任何心血管事件下降下降49％。而一项回顾性荟萃分析包括了7项随机、双盲的阿卡波糖临床研究，涉及2,180名患者，其中1,248名患者使用了阿卡波糖，阿卡波糖组的心血管事件为6.1％，而安慰剂组为9.4％(P=0.0061)，在平均使用阿卡波糖400天后，心血管事件风险下降35％，心梗下降64％。
阿卡波糖可减轻胰岛素抵抗并延缓B细胞功能减退，其机制可能与餐后高血糖改善后糖毒性及高胰岛素血症减轻有关。Hanefeld 等发现阿卡波糖治疗可使T2DM患者胰岛素原/胰岛素比例降低。一项在肥胖IGT患者中采用正糖钳夹技术评价胰岛素的敏感性的研究显示：阿卡波糖较安慰剂组能显著改善胰岛素敏感性。
本药的主要副作用为腹胀、腹泻等胃肠不良反应, 可随治疗时间的延长而明显降低。与其他药物联用时可能出现低血糖，仅极少数病例出现肝脏酶可逆性升高。
2.格列奈类
包括瑞格列奈(Repaglinide)和那格列奈(Nateglinide)。瑞格列奈药为非磺脲类胰岛素促泌剂，与钾离子通道分子量为36kDa蛋白亚基特异性结合，主要通过刺激胰岛素的早期分泌降低餐后血糖。可降低HbA1c1.0％-1.5％。
其避免血糖波动的主要机制为：1.作用时间适宜：口服50分钟即可达最大血药浓度，半衰期约为1小时。与B细胞膜受体结合和解离均较迅速，因此既能覆盖餐后血糖又可避免严重低血糖；2.使用灵活：餐前即刻服用，不需要在固定时间提前服药，不进餐时不需服药，因此在生活不规律的患者可避免服药后而未及时进餐引起的低血糖；3.肝脏代谢：在肝脏内代谢为无活性的产物并由胆汁分泌，在轻中度肾功能障碍的糖尿病患者不会因药物蓄积而导致低血糖。
国外对多项瑞格列奈与磺脲类（格列苯脲、格列齐特、格列吡嗪）比较的汇总分析显示：虽然HbA1c控制相当，瑞格列奈组低血糖风险下降60％，瑞格列奈组和磺脲组血糖＜2.5mmol/l的发生率分别为1.3％和3.3％(P=0.03)。瑞格列奈引起的症状性低血糖大部分高于3.3mmol/l，而磺脲类低血糖常低于3.3mmol/l，可能患者接受瑞格列奈治疗后夜间低血糖减少，对低血糖敏感性增强。
瑞格列奈与其他降糖药物联用安全性仍然较好。一项对256例T2DM患者的研究显示：瑞格列奈与曲格列酮联用血糖控制较单药更佳，而低血糖风险并未增加。瑞格列奈与二甲双胍联用时，低血糖发生率可能会升高。对83例T2DM患者研究显示：瑞格列奈和二甲双胍联用组血糖控制好转，但症状性低血糖事件为30次，瑞格列奈单药组为9次，二甲双胍单药组无低血糖。但进一步分析显示：联用组有12次低血糖发生于同一个患者，87％的低血糖事件有血糖记载，其中一半以上血糖＞3.5mmol/l，血糖≤2.8mmol/l只有4次。对83例磺脲类药物治疗失败的T2DM患者联用中效胰岛素(NPH)及瑞格列奈，联用组血糖控制好转，低血糖发生率联用组为25.9％，NPH组为11.1％，瑞格列奈组无低血糖。
对于生活不规律患者的研究显示，使用瑞格列奈治疗时由于进餐时才需服药，不吃午餐对平均最低血糖值无影响，而固定使用格列苯脲的患者平均最低血糖由4.3mmol/l降至3.4mmol/l(P=0.014)，6起低血糖事件均出现于格列苯脲组，都和未进午餐有关。
Moses等发现服用瑞格列奈的患者无论吃两餐、三餐或四餐，血糖控制均好于安慰剂组，而且无严重低血糖发生，仅有的轻度症状性低血糖也与进餐模式无关。
尽管瑞格列奈可能比普通磺脲类药物更少引起低血糖，其主要副作用仍为低血糖，合并肝功能损害时更需注意。
3. DPP-IV抑制剂：
主要包括西他列汀(Sitagliptin)及维达列汀(Vildagliptin)。肠促胰素(Incretins)是在营养物质吸收过程中由胃肠道释放、刺激胰岛素分泌的肽类激素，主要包括GLP-1(胰高糖素样肽-1)和GIP(糖依赖性胰岛素释放肽)。GLP-1和GIP在释放后的数分钟内即被DPP-IV
(二肽基肽酶-4)迅速分解，少量到达胰腺B细胞相应受体以血糖依赖的方式刺激胰岛素分泌。GLP-1还可作用于胰腺α细胞抑制胰高血糖素释放。临床上研发了作用时间长的GLP-1类似物及延缓内源性GLP-1及GIP降解的DPP-IV抑制剂控制血糖。由于GLP-1类似物（艾塞那肽、利那鲁肽）需要皮下注射，本文仅介绍西他列汀为代表的DPP-IV抑制剂。
西他列汀在防止血糖波动方面具有以下优势：1.极少低血糖：由于肠促胰素类似物以血糖依赖性方式刺激胰岛素释放，因此DPP-IV抑制剂导致低血糖的发生率极低；2.防止餐后高血糖：肠促胰素通过直接抑制或促进胰岛素分泌的方式抑制胰高血糖素，这种双重机制可以有效的控制餐后血糖及血糖波动；3.不增加体重，保护胰岛功能：GLP-1能增加饱腹感、减少摄食、延缓胃排空，甚至可以减轻体重，此外对胰岛B细胞的形态及功能有保护作用，防止B细胞凋亡。
西他列汀的半衰期为12小时，口服剂量为100mg/日，不受进餐时间限制，不需要根据碳水化合物的摄入量计算剂量及频繁的血糖监测。
西他列汀单药治疗可使HbA1c下降0.6％-0.8％。分别与二甲双胍、格列吡嗪或吡格列酮联用时，与安慰剂相比可使HbA1c下降0.6％-0.7％。
Scott等对743例仅饮食运动控制血糖的T2DM患者(HbA1c7.9％)进行了l2周的治疗。试验组分别给予10mg、25mg、50mg、100mg西他列汀，对照组给予格列吡嗪(剂量5～20mg)或安慰剂。结果显示：与安慰剂相比，100mg西他列汀组HbA1c平均下降0.77％，而格列吡嗪组平均下降l.0％；不良反应方面，西他列汀组没有明显体重增加，格列吡嗪组体重增加1.1kg；低血糖发生率：西他列汀试验组为0～4％，且无剂量依赖性，格列吡嗪试验组为17％，安慰剂组为2％。
Charbonnel等对701例单用二甲双胍不能有效控制血糖的T2DM患者(HbA1c7.0％～10.0％)加用西他列汀(100mg/d)治疗24周后，与对照组相比，西他列汀组血糖控制更好，胰岛素原/胰岛素比例降低，B细胞功能及胰岛素敏感指数改善。Rosenstock等对单用吡格列酮不能有效控制血糖的T2DM患者加用西他列汀，也显示血糖控制及胰岛功能好转，且未增加低血糖风险。
由此可见，西他列汀用于治疗T2DM，无论单一或联合用药均可改善血糖波动。其主要副作用为鼻咽炎、上呼吸道感染、头痛，胃肠道反应不常见。此外由于荟萃分析中的大部分临床研究时间在30周以内，基于肠促胰素治疗的长期有效及安全性，以及对糖尿病大血管及微血管并发症的影响尚需进一步观察。
4.磺脲类
包括格列苯脲(glibenclamide)、格列吡嗪(glipizide)、格列齐特(gliclazide)、格列喹酮(gliquidone)和格列美脲(glimepiride)等。磺脲类药物的灵活使用也可优化血糖控制。其中，短效制剂如格列吡嗪和格列喹酮作用时间较短，具有良好的控制餐后血糖的作用。也具有使用灵活和低血糖发生率较低的优点。另外，长效制剂如格列美脲、格列齐特缓释片及格列吡嗪控释片具有同时控制空腹和餐后血糖的特点。
格列美脲是新一代的磺脲类药物。它与B细胞磺脲类受体的65KDa亚单位结合，与受体结合和解离迅速，因此既能有效控制全天血糖，又可避免低血糖。Holstein等对21,607名T2DM患者的血糖及格列美脲和格列本脲的处方情况的前瞻性、为期3年的研究显示：严重低血糖的发生率在格列美脲为0.43/1000病人年；在格列本脲为5.8/1000病人年。格列美脲的严重低血糖发生率显著低于格列本脲。此外，格列美脲降糖效果好，相对增加体重少，并可改善胰岛素敏感性。
格列吡嗪控释片采用了“胃肠道治疗系统(GITS)”技术，使格列吡嗪能保持24小时持续均匀地向胃肠道释放，因此每日一次用药即可有效控制全天血糖水平。李春霖等对104例格列吡嗪控释片治疗的T2DM患者进行了回顾性分析，显示HbA1c下降1.35％，格列吡嗪控释片与格列吡嗪的降糖效果相当，但用量明显减少，仅1例患者发生实验室证实的低血糖，老年人使用瑞易宁同样安全有效。
5.其他：
一些主要控制基础血糖的药物由于作用温和、持久，在改善总体血糖控制的基础上可避免低血糖，如二甲双胍、TZDs(罗格列酮、吡格列酮)等。与餐时药物配合使用，可血糖控制更为精细、平稳。
