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a药剂学知识总结 第1章 绪论 一、剂型、制剂和药剂学的概念 1．药物剂型：为适应防治的需要而制备的药物应用形式，简称剂型。 2．药物制剂：是根据药典或药政管理部门批准的标准、为适应防治的需要而制备的不同给药形式的具体品种，简称制剂，是药剂学所研究的对象。 3．药剂学：是研究药物制剂的基本理论、处方设计、制备工艺和合理应用的综合性技术科学。 基础药剂学：物理药剂学、生物药剂学、药动学与临床药学。 二、剂型与制剂的关系与区别：（给药途径与剂型的关系） 1. 多数药物由黏膜吸收（皮肤、注射给药除外）；
2. 给药途径与药物性质决定剂型 3. 同一药物可制成多种剂型；4.
同一种剂型包括许多种制剂； 三、药物剂型的重要性【熟】（其实质可影响安全、有效） ①改变药物的作用性质：如硫酸镁口服泻下，注射镇静。
②改变药物的作用速度：如注射与口服、缓释、控释。③降低(或消除)药物的毒副作用：缓释与控释。 ④产生靶向作用：如脂质体对肝脏及脾脏的靶向性。 ⑤可影响疗效：不同的剂型生物利用度不同。 四、药物剂型的分类【熟】 (一)按给药途径分类
1．经胃肠道给药剂型 2．非经胃肠道给药剂型 (1)注射给药剂型：如各种粉针剂、水针剂。(2)呼吸道给药剂型：如盐酸异丙肾上腺素气雾剂。 (3)皮肤给药剂型：如硼酸洗剂。 (4)粘膜给药剂型：如红霉素眼药膏。(5)腔道给药剂型：如用于直肠、阴道、尿道的各种栓剂。 (二)按分散系统分类 1．溶液型2．胶体溶液型3．乳剂型 4．混悬型5．气体分散型6．微粒分散型7．固体分散型 (三)按形态分类：液体剂型，气体剂型，固体剂型和半固体剂型。 五、国家药品标准（药典和局颁标准） （一）药典的概念、特点及品种收载【 1.药典是一个国家记载药品标准、规格的法典。 2.特点： 1）由国家药典委员会组织编辑、出版，并由政府颁布、执行，具有法律约束力。 2）药典收载的品种是那些疗效确切、副作用小、质量稳定的常用药品及其制剂，(注：不是所有上市药品均收载于药典中，必须是医疗必需、临床常用、疗效肯定、副作用小、能工业化生产并能有效控制或检验其质量的品种)。 3.我国建国后共颁布药典情况：1）颁布七次药典，分别是53、63、77、85、90、95、00年，2）从63年版开始分为一部中药，二部化学药。3）我国药典分为凡例、正文、附录三部分，制剂通则包括于附录中。4）我国药典与美国药典都是每5年修订一次。 六、处方的概念和类型【掌】 1.处方系指医疗和生产部门用于药剂调制的一种重要书面文件，既有法定处方也有医师处方及协定处方。2.法定处方指药典等收载的处方；3.医师处方指医生为某一病人开据的处方；4.协定处方主要指用于配制医院制剂的处方。
第2章 片剂 一、片剂的概念和特点【掌】 1．概念：片剂是指药物与辅料均匀混合后压制而成的片状制剂 2．片剂的特点：
①
固体制剂稳定、量准、类型多、应用广；②
生产、贮输、携带、方便，成本低；③吞服有困难（小儿、昏迷病人），生物利用度差。 二、片剂的分类【掌】 注意各类片剂的特点，并注意区分近似片剂剂型的概念： 1．
普通压制片（素片） 2．包衣片 (包括糖衣片、薄膜衣片) 3．泡腾片 含有泡腾崩解剂的片剂，加水后迅速崩解，适于儿童和吞服有困难的人应用。 4．咀嚼片 在口中嚼碎后再吞下的片剂 5．多层片 有两层或多层构造的片剂
6．分散片 多为难溶药，遇水能迅速（3分钟）崩解并均匀分散的片剂，也可含服、咀嚼。 7．舌下片
置于舌下或颊腔使用的片剂 8．口含片 含在口腔内使用的片剂 9．植入片 埋植于皮下的能产生持久药效的无菌片剂 10．溶液片 可溶药，临用前加水溶解成药物溶液后而使用的片剂，多为不可内服药物。 11．缓控释片 能延长药物作用时间或控制药物释放速度的片剂 三、片剂的质量要求【掌】 ①硬度适中；②色泽均匀，外观光洁；③符合重量差异的要求，含量准确；④符合崩解 度或溶出度的要求；⑤小剂量的药物或作用比较剧烈的药物，应符合含量均匀度的要求； ⑥符合有关卫生学的要求(固体制剂均有此项要求)。 四、片剂的常用辅料【掌】 1．稀释剂(或称为填充剂)：增加片重或体积，从而便于压片，片重≤100mg 应加。 1）淀粉类 淀粉：最常用，便宜，可压性差。还有粘合（其浆）、崩解（干燥粉）作用。 可压性淀粉：优良填充剂，可压、流动、润滑、干粘合和崩解作用，可粉末直接压片。 糊精：粘性大，不单独使用。 2）糖类
糖粉：粘合力强，硬度大，吸湿。 乳糖：优良填充剂，价格较贵、不吸湿，稳定性可压性都好，可供粉末直接压片。甘露醇：用于咀嚼片，有凉爽感，价格较贵，常与糖粉配用。 3）其他 微晶纤维素：兼多种作用（湿润除外）作为粉末直接压片的干粘合剂，商品名"Avieel"。 无机盐类：硫酸、碳酸氢、碳酸等的钙盐等，防潮、油类吸收剂，但钙盐可主药的络合。 小结： A 粉末直接压片：可用微晶纤维素、乳糖、可压性淀粉 B 淀粉（填充）、干燥粉（崩解）、浆（粘合）； C可压性淀粉：多功能辅料。 2．粘合剂和湿润剂 1）湿润剂：诱发药物本身的粘性所加入的液体。常用湿润剂有蒸馏水和乙醇。 ①蒸馏水：无粘性，常用浆类、醇代替；②乙醇：有粘性，一般浓度30～70%，颗粒硬，可出现麻点片。 2）粘合剂：具有粘性粉或粘稠液，多为胶浆剂或胶体溶液。 ①
淀粉浆(常用8％～15％的浓度)：常用粘合剂和湿润剂。制法有煮浆和冲浆。② 羟丙基纤维素(HPC)：湿法制粒压片和粉末直接压片的粘合剂。③甲基纤维素(MC，水溶性)和乙基纤维素(Ec，不溶于水，缓控释制剂骨架型或膜控型) ④羟丙甲纤维素(HPMC常用浓度为2％～5％)：崩解溶出快 ⑤其他：羧甲基纤维素钠(CMC一Na常用浓度为1％～2％)、糖粉与糖浆：50％～70％的蔗糖溶液、5～20％的明胶溶液，口含片用、3％～5％的聚乙烯毗咯烷酮(PVP)的水溶液或醇溶液，咀嚼片用。它们粘性强用于可压差的药物、片硬崩解超限。 3．崩解剂：使片剂裂碎成细小颗粒的物质，多吸水膨胀。 缓(控)释片、舌下片、口含片、植入片不加入崩解剂。 常用崩解剂： ①干淀粉：用于不溶或难溶的药，易溶药反差，用外加法、内加法和内外加法（最好）。②羧甲基淀粉钠(CMS-Na)：吸水膨胀300倍。③低取代羟丙基纤维素(L—HPC)：吸水膨胀500--700倍。④交联聚乙烯比咯烷酮(亦称交联PVP)：无高粘度凝胶层。⑤交联羧甲基纤维素钠(cCNa)：与CMS-Na合用效佳。⑥泡腾崩解剂(碳酸氢纳与枸橼酸)：产生Co2，应该防潮。 4．润滑剂：是助流剂、抗粘剂和润滑剂(狭义)的总称，其中： ①助流剂是降低颗粒之间摩擦力从而改善粉末流动性的物质；②抗粘剂是防止原辅料粘着于冲头表面的物质；③润滑剂(狭义)是降低药片与冲模孔壁之间摩擦力的物质，这是真正意义上的润滑剂。 常用润滑剂： ①疏水性润滑剂：硬脂酸镁量大影响崩解或裂片，不宜用于乙酰水杨酸、某些抗生素及多数有机碱盐类的药物片剂；②水溶性润滑剂：聚乙二醇类与月桂醇硫酸镁。③助流剂：微粉硅胶(可作为粉末直接压片的助流剂)、滑石粉(抗粘剂)、氢化植物油 五、粉碎、筛分与混合 1 粉碎 粉碎是将大块物料破碎成较小的颗粒或粉末的操作过程。（机械力） 目的：减少粒径、增加比表面积。粉末的分级，控制物料的细度，获得较均匀的粒子群 （1）粉碎的意义①细粉提高难溶性药物溶出度和生物利用度；
②细粉提高分散性，利于混合均匀，混合度与各成分的粒径有关；
③有助于从天然药物中提取有效成分等。 （2）粉碎机理、方法及设备 ① 粉碎机理：粉碎过程依*外加机械力的作用破坏物质分子间的内聚力。（耗能） 力的形式：撞击、研磨、剪切、压缩、弯曲综合作用。② 粉碎方法【熟】注意比较它们的对应关系. A、闭塞粉碎：
自由粉碎
B、开路粉碎 循环粉碎：度要求高的粉碎。C、干法粉碎：在药品生产中多采用干法粉碎。 湿法粉碎： D、低温粉碎： E、混合粉碎：两种以上的物料一起粉碎的操作叫混合粉碎。 ③
粉碎设备【了解】 球磨机 冲击式粉碎机（万能粉碎机）
气流式粉碎机 胶体磨 粉碎原理
《中国药典》2000年版把粉末分为六级。最粗粉、粗粉、中粉、细粉、最细粉、极细粉 药筛的分类 （2）筛的规格： ①药典标准筛1—9号（内孔径由大到小）② 工业筛10—140目（目表示每英寸长度上的筛孔数目）③筛线直径不同，筛孔径也不同，筛孔径用um表示。 （3） 筛分设备【了解】 旋动筛 振动筛 物料运动方式（同时）： 影响筛分效率的因素１）粒子的因素（粉粒的形状、密度、带电性、含湿量）；２）药筛的因素（筛的倾斜角度、振动方式、运动速度、筛网面积、物料层的厚度）。 3 混合 （1） 两种以上组分均匀混合的操作统称为混合，固一固、固一液、液一液等组分混合。 混合过程三种运动方式（综合作用）：①对流混合②剪切混合③扩散混合。 （2） 混合方法与设备 混合方法：搅拌混合、研磨混合、过筛混合。 混和原则：有毒、贵重或组分相差悬殊的药品应采用“等量递增”的原则。 混合设备：容器旋转型和容器固定型。 ①
容器旋转型混合机 A、水平圆筒型混合机操作中最适宜转速为临界转速的70% ～90%；充填量约为30%。 B、V型混合机 操作中最适宜转速可取临界转速的30% ～40%；充填量为30%。 ②
容器固定型混合机搅拌槽型是常用的容器固定型混合机（混合时间长） 六、制粒、干燥与压片 为了掌握片剂的各种制备方法，片剂制备的两个重要前提条件，即用于压片的物料(颗粒或粉末)应该具有良好的流动性和良好的可压性。 1．湿法制粒压片【掌】 加粘合剂架桥或粘结作用使药粉聚结在一起而成颗粒的方法。 制粒目的：增加压片物料的流动性和可压性，以保证片剂的质量。 （1）湿法制粒的原理：A液体的架桥作用：分之间产生粘着力；B固体架桥，包括部分药物溶解和固化、析出，粘合剂的固结等。 （2）生产工艺流程 原辅料—粉碎过筛—称量—混合—制软材—制湿颗粒—干燥—整粒一压片 （3）制湿颗粒方法和设备 摇摆式颗粒机制粒、流化(沸腾)制粒、喷雾干燥制粒法、高速搅拌制粒，其中流化(沸腾)制粒，亦称为“一步制粒法”—物料的混合、粘结成粒、干燥等过程在同一设备内一次完成。 1)挤压式制粒机：2)转动制粒机3)高速搅拌制粒4)流化床制粒机 (4)干燥： 目的：提高药物的稳定性（防水解、霉变）。 加热方式：热传导、对流、热辐射、介电等加热，最普遍用对流加热（简称对流干燥）。 干燥方法： C按加热方式分为热传导干燥、对流干燥、热辐射干燥、介电加热干燥等。 干燥设备：箱式干燥器、流化床干燥器、喷雾干燥器。 (5)其他制粒方法 1)干法制粒： 2)喷雾制粒： （6）压片机： 2．干法制片 ①结晶压片法：流动、可压性好的结晶药物，适当粉碎、筛分和干燥，再加入适量的崩解剂、润滑剂即可压成片剂。 ②干法制粒压片【掌】：药物对湿、对热较敏感，可压性及流动性差，应用制粒的办法加以改善，可用干法制粒的方式压片。常先压成大型片子，再破碎成小颗粒后压片。 ③粉末直接压片：粉末直接压片的药用辅料，如各种型号的微晶纤维素、喷雾干燥乳糖、磷酸氢钙二水合物、可压性淀粉、微粉硅胶(优良的助流剂)等。 七、影响片剂成型的主要因素有：【掌】 与原辅料性质、用量、颗粒水分、压片压力有关。 1．药物的可压性：物料的弹性复原率大则可压性不好（易裂片）。 2．药物的熔点及结晶形态：药物的熔点低（固体桥多），片剂的硬度大；立方晶和树枝状晶易于成型，而鳞片状或针状结晶不能直接压片（影响流动性和可压性）。 3．粘合剂和润滑剂：粘合剂用量越大片剂越容易成型（可影响硬度、崩解、溶出）。 4．水分：水分过多会造成粘冲现象，一般控制在3%。 5．压力：加大压力和延长加压时间可有利于片剂成型（可影响崩解）。 八、片剂制备中可能发生的问题及原因分析【掌】 三原因：可从辅料、颗粒、设备三方面的原因分析 1．裂片和顶裂 片剂发生裂开的现象叫做裂片，颗粒中细粉太多、颗粒过干、粘合剂粘性较弱或用量不足、片剂过厚以及加压过快也可造成裂片。 由此可见，解决裂片问题的关键是换用弹性小、塑性大的辅料，从整体上降低物料的弹性复原率。其次依据问题采用相应方法解决。 2．松片 片剂硬度不够，稍加触动即散碎的现象称为松片。 3．粘冲 造成粘冲或粘模的主要原因有：颗粒不够干燥、物料较易吸湿、润滑剂选用不当或用量不足、冲头表面锈蚀或刻字粗糙不光等，应根据实际情况，查找原因予以解决。 4．片重差异超限 5．崩解迟缓 影响崩解的因素 ①原辅料的可压性：可压性强片剂的孔隙率较小，透入水量少，崩解较慢。 ②颗粒硬度：硬度小易受压碎片剂孔隙率和孔隙径R均小，透入水量少，崩解较慢。 ③压片力：压力愈大片剂孔隙率及孔隙径R较小，透入水量和距离L均小，崩解较慢。 ④表面活性剂：当接触角θ大于90度时，cosθ为负值，水分不能透人到片剂的孔隙中，即片剂不能被水所湿润，难以崩解。加入表面活性剂，改善其润湿性，降低其接触角θ，使cosθ值增大加快片剂的崩解。但易被水湿润的药(θ较小)，加入表面活性剂，降低了液体的表面张力r，不利于水分的透入，因此，不是任何片剂加人表面活性剂都能加速其崩解。 ⑤润滑剂：疏水性滑润剂使接触角θ增大，水分难以透入，造成崩解迟缓。 ⑥粘合剂：粘合力大，崩解时间越长。粘度强弱顺序：动物胶(如明胶)>树胶(如阿拉伯胶)>糖浆>淀粉浆。 ⑦崩解剂：低取代羟丙基纤维素(L-HPC)和羧甲基淀粉钠(CMS-Na)的崩解效果较好。 ⑧片剂贮存条件：贮存环境的温度、湿度影响，即片剂缓缓的吸湿，使崩解剂无法发挥其崩解作用，片剂的崩解因此而变得比较迟缓。 6．溶出超限 对于片剂和多数固体剂型来说，Noyes—Whitney方程说明了药物溶出的规律： dC／dt=kSCs dC／dt为溶出速度；k为溶出速度常数；s为溶出质点暴露于介质的表面积；Cs为药溶解度。此式表明，药物从固体剂型中的溶出速度与K、S、Cs成正比。 ２．改善固体药剂中药物溶出速度的方法 １）制成药物的微粉药物微粉化处理，增加表面积S。 ２）制备研磨混合物药物与水溶性辅料共同研磨，防止药物细小粒子的聚集。 ３）制成固体分散体选用水溶性的高分子载体，使药物以分子、离子形式分散在其中。 ４）制成吸附于“载体”的混合物将难溶性药物先溶于能与水混溶的无毒溶剂中，再用多孔性载体将其吸附，药物以分子状态存在于载体中。 7．片剂含量不均匀 小剂量的药，混合不均匀和可溶性成份的迁移是片剂含量均匀度不合格的两个主要原因。 九、包衣的目的和种类【掌】 目的：① 控制药物在胃肠道的释放部位；② 控制药物在胃肠道中的释放速度；③ 掩盖苦味或不良气味；④ 防潮、避光、隔离空气以增加药物的稳定性；⑤ 防止药物的配伍变化；⑥改善片剂的外观。 包衣的种类有二：糖衣和薄膜衣，其中薄膜衣又分为胃溶型和肠溶型两种。 包衣的方法： 滚移包衣法：可用于包糖衣或薄膜衣。 悬浮包衣法：（流化包衣法或沸腾包衣法）适用包薄膜衣。 压制包衣法：用压片机实施压制包衣，适用于包各类衣，尤其是药物衣（多层片）。 十、包衣的材料与工序 1．糖衣目的和材料【掌】 ①包隔离层：防水分入片芯。包衣材料：10％玉米朊和15％～20％虫胶及10％邻苯二甲酸醋酸纤维素(CAP)的乙醇溶液，10％～15％明胶浆或30％～35％阿拉伯胶浆。 ②包粉衣层：消除棱角，用交替加糖浆和滑石粉的方法，包一层较厚的粉衣层。 ③包糖衣层：表面光滑平整、细腻坚实。加入稀的糖浆。 ④包有色糖衣层：美观、识别，与包糖衣层的工序同，区别糖浆中加食用色素。 ⑤打光：增加光泽和表面的疏水性。一般用四川产的米心蜡，常称为川蜡。 2．薄膜衣的材料【掌】 (1)胃溶型即在胃中能溶解的高分子材料，适用于一般的片剂薄膜包衣，包括：①羟丙基甲基纤维素(HPMC)；②羟丙基纤维素(HPC)；③丙烯酸树脂VI号；④聚乙烯吡咯烷酮(PVP)。 (2)肠溶型是指在胃中不溶、肠液才溶解的高分子薄膜衣材料，包括：邻苯二甲酸醋酸纤维素(CAP)、邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素(HPMCP)、邻苯二甲酸聚乙烯醇酯(PVAP)、苯乙烯马来酸共聚物、丙烯酸树脂I、Ⅱ、Ⅲ号(甲基丙烯酸与甲基丙烯酸甲酯的共聚物)。 (3)水不溶型是指在水中不溶解的高分子薄膜衣材料，包括①乙基纤维素②醋酸纤维素。 (4)其它辅助性的物料，如增塑剂有丙二醇、蓖麻油、聚乙二醇、硅油、甘油、邻苯二甲酸二乙酯或二丁酯等，遮光剂二氧化钛；食用色素有苋莱红、胭脂红、柠檬黄及靛蓝等。 十、片剂的质量检查【熟】 （一）片剂的质量检查项目：外观性状、片重差异、硬度和脆碎度、崩解度(压制片崩解时限为15min，浸膏片、糖衣片、薄膜衣片为60min)、溶出度或释放度、含量均匀度。 1．外观性状：完整光洁，色泽均匀，无异物，无杂斑，有效期内保持不变。 2．片重差异：取20片称重，将每片片重与平均片重比较，超出差异限度的药片不得多于2片，并不得有1片超出限度1倍。糖衣片、薄膜衣片应在包衣前查片芯的重量差异，包衣后不再检测。查均匀度的片剂，不必查片重。 3．硬度和脆碎度：应用孟山都硬度计法和罗许脆碎仪法。 4．崩解度（崩解时限）：吊篮法检查。其中压制片（素片）为15min。包衣片（浸膏片、糖衣片、薄膜衣片）为60min（素片的4倍）。而肠溶衣片在人工胃液中2小时内不得有裂缝、崩解或软化等，在人工肠液中1小时内需全部溶散或崩解并通过筛网。 5．溶出度或释放度：如口含片、咀嚼片（不查崩解度）。 6．含量均匀度：取10片分别测定每片的相对含量，按《中国药典》法检查判断是否合格。 （二）片剂的包装与贮存 要求：密闭防潮，使用方便； 1. 多剂量包装：玻璃瓶、塑料瓶2. 单剂量包装：泡罩式(水泡眼) 窄条式 （三）片剂的处方设计 第3章 散剂和颗粒剂 研究粉体的基本性质及其应用的科学。 粉体最基本的性质是粒子的大小、粒度分布与形状, 粉体的比表面积、密度、孔隙率、流动性、润湿性等。 1．粒子大小和粒度分布 1）粒子大小（粒度）
是粉体最基本的性质，它对粉体的溶解性、可压性、密度、流动性等均有显著的影响。 粉体粒径的测定方法：【熟】显微镜法、库尔特记数法、沉降法、筛分径 5．粉体的流动性【熟】 1）休止角：
评价粉体流动性的指标。休止角(θ)小，流动性好。休止角≤400时，可以满足生产流动性的需要。 2）影响流动性的因素：
粒子大小、粒度分布、粒子形状、粒子间的粘着力、摩擦力、范的华力、静电力等。 3）增加粉体流动性的方法： （１）制成颗粒（２）加入一定量的粗粉 （３）适当干燥 （４）加入助流剂、润滑剂 （５）改善粒子的形态 6．粉体的吸湿性【熟】 7．粉体的润湿性【熟】
用接触角衡量粉体润湿性。接触角小，粉体润湿性好。 1．粒子大小对药剂质量的影响 1）含量均匀度 2）生物利用度 3）释药速度 4）稳定性 5）刺激性 6）混悬型药剂中药物粒子的沉降、结块、凝聚、刺激性、微血管栓塞、通针性等 2．流动性对药剂质量的影响片重差异、装量差异、含量均匀度 3．吸湿性对药剂质量的影响
稳定性、流动性 4．润湿性对药剂质量的影响
崩解性、溶解性 3.2散剂 分类：①按组成药味多少来分类，可分为单散剂与复散剂；②按剂量情况来分类，可分为分剂量散与不分剂量散；③按用途来分类，可分为溶液散、煮散、吹散、内服散、外用散等。 工艺流程：粉碎与筛分→混合→分剂量→质检→包装储存 1．粉碎 2．筛分 1）药筛的种类 （１）工业用标准筛 以“目”数表示筛号，即以每英寸（25.4mm）长度上的筛孔数目表示。（２）药典标准筛 以筛孔的平均内径表示筛号。 4．分剂量
分剂量的方法：目测法、重量法、容量法。 5．质量检查【熟】 1）均匀度 2）水分 3）装量差异（单剂量、一日剂量包装） 4）卫生学检查 6．包装贮存 散剂应密闭贮藏，含挥发性或易吸湿性组分的散剂，尤应密封包装。 3.3 颗粒剂 1．外观
颗粒应干燥、均匀、色泽一致，无吸潮、软化、结块、潮解等现象。 2．粒度 不能通过一号筛和能通过四号筛的总和不得超过8%。 3．干燥失重 除另有规定外，不得超过2%。 4．溶化性 可溶性颗粒剂应完全融化或允许有轻微混浊，但不得有焦屑等异物；混悬型颗粒剂应能混悬均匀；泡腾性颗粒剂应立即产生CO2气体，并呈泡腾状 第4章 胶囊剂、滴丸和微丸 硬胶囊、软胶囊和肠溶胶囊的区别【掌】 ①硬胶囊剂是将一定量的药物(或药材提取物)及适当的辅料(也可不加辅料)制成均匀的粉末或颗粒，填装于空心硬胶囊中而制成。②软胶囊剂是将一定量的药物(或药材提取物)溶于适当辅料中，再用压制法(或滴制法)使之密封于球形或橄榄形的软质胶囊中。③肠溶胶囊是硬胶囊剂或软胶囊剂中的一种，只是在囊壳中加入了特殊的药用高分子材料或经特殊处理，所以它在胃液中不溶解，仅在肠液中崩解溶化而释放出活性成份，达到一种肠溶的效果，故而称为肠溶胶囊剂。肠溶胶囊制备方法有两个：一是与甲醛作用生成只在肠液中溶解的甲醛明胶，二是在明胶壳表面包被肠溶衣。 4.1胶囊剂 1．概念【掌】
药物填装于空心硬质胶囊中或密封于弹性软质胶囊中而制成的固体制剂。 2．特点1）掩盖药物不良嗅味或提高药物稳定性2）药物的生物利用度较高3）可弥补其他剂型的不足４）可延缓药物的释放５）可定位释放（口服肠溶、口服结肠靶向、直肠、阴道等胶囊） 1．药物的水溶液或稀乙醇溶液2．风化性药物3．吸湿性很强的药物4．易溶性的刺激性药物 1．硬胶囊剂2．软胶囊剂（胶丸） 根据用途的特殊性，将其分为硬胶囊、软胶囊和肠溶胶囊剂三类。 1．工艺流程【熟】
制备空胶囊→制备填充物料→填充→封口2．空胶囊溶胶—蘸胶(制坯)—干燥—拔壳—切割—整理 1）组成
囊材（明胶）、增塑（甘油等）、增稠（琼脂）、遮光（二氧化钛）、着色防腐剂2）空胶囊剂的规格常用的为0~5号，号大容积小。3）空胶囊的选择 据规定药量所占容积选。根据经验或测定物料的堆密度来确定。 3．填充物料的制备方法 1）直接将药物和辅料粉碎、过筛、混匀。2）物料的流动性差，可将其制成颗粒。3）为便于药物的配伍或控制药物释放，可将药物制成微丸或包衣微丸。 1．软胶囊剂的组成1）软质胶囊 由明胶-甘油-水组成2）囊心物（药料）（１）固体药粉（２）药物的油溶液或混悬液（３）药物的非油性（PEG200、PEG400）溶液或混悬液 2．软胶囊剂的制备【熟】 1）滴制法：2）压制法 1）外观 2）水分 硬胶囊剂内容物的水分不得超过9.0%。 3）装量差异 4）崩解时限 5）溶出度 凡检查溶出度的胶囊不再检查崩解度。 4.2滴丸剂 1．水溶性基质 PEG类（PEG4000、PEG6000、PEG9300）、肥皂类等。2．脂溶性基质硬脂酸、单硬脂酸甘油酯等。 药物与基质加热熔融混匀→滴入冷却剂→冷却→洗丸→干燥→选丸→（包衣）→质检→分装 2．
制备的操作要点1) 选择合适的基质与冷凝剂2) 滴管的口径应合适3) 滴制过程应控制好各部位的温度 1．外观2．重量差异3．溶散时限 普通滴丸30min；包衣滴丸1h。 4.3 微丸 1．工艺流程
药物粉碎过筛混合→制颗粒→干燥→（包衣） 2．制丸粒的方法1）流化沸腾制粒法（一步制粒法）2）喷雾干燥制粒法3）包衣锅法（滚转制粒法）4）挤出滚圆法5）离心抛射法6）液中制粒法 第5章 栓剂 1．部分避免首过效应，降低副作用、发挥疗效； 2．不受胃肠PH或酶的影响； 3．避免药物对胃肠道的刺激。 4．对不能吞服药物的病人可使用此类栓剂； 5．不能口服的药物可制成此类栓剂。 6．生产率较低，成本比较高。 1．药物与基质混合均匀，外形圆整光滑，无刺激性。 2．硬度适宜。塞入腔道后应能融化、软化或溶化，释药。 (1)药物吸收途径 栓剂直肠给药后的吸收途径： ①药物通过直肠上静脉→门静脉→肝脏→大循环。 ②药物通过直肠下静脉和肛门静脉→髂内静脉→下腔大静脉→大循环。 ③药物通过直肠淋巴系统吸收。 阴道用栓剂给药后，阴道血管与大循环相连，不经肝脏，且吸收速度较快 (2)影响直肠吸收的因许素 .2.1对栓剂基质的基本要求
１．熔点适宜，即室温时有适宜的硬度与韧性，体温时易软化、熔化或溶解。２．熔点与凝固点之差小。 ３．安全，对粘膜无刺激性、无毒性、无过敏性。 ４．稳定，在储藏过程中不发生理化性质的变化，不易生霉。 1．油脂性基质 1）可可豆脂 同质多晶的组成防过热，β型稳定，乳剂基质； 2）香果脂和乌桕脂 3）半合成脂肪酸甘油酯 4）合成脂肪酸酯 2．水溶性基质 1）甘油明胶 不溶化、缓效、阴道栓基质； 2）聚乙二醇类（PEG）不溶化、缓效、有刺激性； ３．非离子型表面活性剂类水溶性，与PEG同； １）吐温-61 ２）聚氧乙烯（40）单硬脂酸酯类（Polyoxy 40 stearate） ３）泊洛沙姆（Poloxamer）188型多用，促吸收，缓释； 4. 栓孔内涂的润滑剂 1）
脂肪性基质的栓剂，常用软肥皂、甘油各一份与95％乙醇五份混合所得； 2）
水溶性或亲水性基质的栓剂，则用油性为润滑剂，如液状石蜡或植物油等。 3）
可可豆脂或聚乙二醇类，可不用润滑剂（不沾模）。 5.3栓剂的制备【熟】 G为空白栓的平均重量；W为每粒含药栓的平均含药量；M为含药栓的平均重量。 4）
置换价的意义 根据置换价计算基质的用量。 计算公式 X＝（G－W/f）n 式中n表示拟制备栓剂的枚数。 1．重量差异 2．融变时限 油脂性基质栓30min内全部融化、软化，或触压无硬心；水溶性基质栓60min内全部溶解。 3．熔点范围测定 4．体外溶出速度试验 5．体内吸收试验 第6章 软膏剂、眼膏剂和凝胶剂 药物与适宜基质混匀制成的具有一定稠度的半固体外用制剂。 １．按基质的不同分油脂性基质软膏（油膏）乳剂基质软膏（乳膏） 水溶性基质软膏（水膏） 2．按分散系统分
溶液型、乳剂型、混悬型。 3．按作用不同分局部作用的软膏 全身作用的软膏 6.2软膏剂的基质包括油脂性基质、乳剂型基质、水溶性基质。 １．油脂性基质的特点1）强疏水性物质，包括烃类、油脂类、类脂类。2）能促进皮肤的水和作用，对皮肤有保护、软化作用，无刺激性。3）性质稳定，不易长菌，适用于遇水不稳定的药物。4）油腻性大，不易洗，不适宜有渗出液的皮肤。 ２．常用品种 1）凡士林（软石蜡）半固体，分黄、白两种。吸水性差，加入羊毛脂、表面活性剂可改善。 2）固体石蜡、液体石蜡、蜂蜡、植物油、氢化植物油
不单独使用，常用于调节软膏的稠度。 3）羊毛脂
不单独使用,吸水能力强，能吸收二倍重量的水形成W／O乳剂。 4）硅酮
俗称硅油或二甲基硅油。不污染衣物，促药释放与透皮。降低水溶性刺激性。 １．基本组成1）油相 硬脂酸、蜂蜡、石蜡、高级脂肪醇、液体石蜡、凡士林等。2）水相蒸馏水。3）乳化剂 一价肥皂类、多价肥皂类、高级脂肪醇、脂肪醇硫酸酯类、脂肪酸山梨坦类（司盘类）、聚山梨酯类（吐温类）、聚氧乙烯醚类等。4）防腐剂 尼泊金类、山梨酸等。5）保湿剂甘油、丙二醇、山梨醇 ２．分类 1）O/W 型 亲水性乳剂基质，又称“雪花膏” 2）W/O型
亲油性乳剂基质，又称“冷霜”。 １．特点 为天然或合成的水溶性高分子。无油腻，易涂展，可吸收组织渗出液，可用于润湿、糜烂创面。但润滑性差，易变干，易长霉。 ２．常用品种１）甘油明胶２）纤维素衍生物： MC、CMC-Na３）聚乙二醇（PEG）高分子量的与低分子量的按一定比例混合使用。 3软膏剂的制备方法【掌】1研和法 基质已形成半固体时采用此法。.2熔和法通过加热，使基质熔化、混均，再加入药物研磨混匀。3乳化法 ２．乳化法中油、水两相混合的方法：1）两相同时掺和2）分散相加到连续相中3）连续相加到分散相中 6.4软膏剂的质量评价【掌】 6.5软膏剂的包装与贮存 常用锡管、铝管、塑料管包装。常温避光、密闭贮存，温度不宜过高或过低。 6.6 眼膏剂【熟】 6.7凝胶剂【熟】 １．贮藏中药物微粒应分散均匀，不应下沉结块，混悬凝胶剂的标签上应注明“用前振摇”。 ２．常温下应保持胶状，不干涸或液化。 ３．应置于避光密闭容器中，于25℃以下贮存，应防止结冰。 第8章
注射剂与滴眼剂
１．按分散系统分【掌】 溶液型、混悬型、乳剂型、粉针。 ２．按给药途径分类【熟】 １）静脉注射液 5—50ml、静脉滴注量可多至数千毫升，且静脉注射剂不得加抑菌剂；２）椎管注射液不可超过10ml ３）肌肉注射液 1—5ml ４）皮下注射液 1—2ml ５）皮内注射液 0．2ml以下６）穴位、腹腔、关节腔、动脉内注射剂液等 优点： １．药效迅速作用可*。 ２．适用于不宜口服的药物。
３．适用于不能口服药物的病人。４．可发挥局部定位的作用。 ５．可产生定向作用。 缺点： 1．使用不便且注射疼痛 2．研究和生产过程复杂。 3．安全性低于口服制剂 １．含量合格 ２．无菌
不得含有任何活的微生物。 ３．无热原特别是剂量大的、供静脉及脊椎腔注射的。４．澄明度合格针对溶液型注射剂而言，不得有肉眼可见的混浊或异物。
５．不溶性颗粒(在100ml及100ml以上注射液中，每lml含10um以上的不溶性微粒不得超过20粒，25um以上的不溶性微粒不得超过2粒) ６．安全性不应对组织产生刺激或发生毒性反应。
７．稳定性保证产品在贮存期内安全、有效。 ８．pH值合格 控制在4~9范围内。 ９．渗透压合格脊椎腔内注射的药液必须等渗；输液应等渗或稍偏高渗；其他注射剂原则上要求与血浆渗透压相等或接近。 10．降压物质 必须符合规定，以保用药安全。 8.2注射剂的溶剂与附加剂 １．注射用水、纯化水、灭菌注射用水与制药用水的区别 ２．注射用水的质量要求【掌】
１）必须通过细菌内毒素（热原）检查。 ２）一般检查项目 pH值( 5.0~7.0)、氨含量、氯化物、硫酸盐与钙盐、硝酸盐与亚硝酸盐、二氧化碳、易氧化物、不挥发物、重金属等。(蒸馏水的检查项目) ３．注射用水的制备 １）原水的处理方法包括离子交换法、电渗析法与反渗透法。电渗析法与反渗透法广泛用于原水的预处理，供离子交换法使用，以减轻离子交换树脂的负担。离子交换法制得的离子交换水主要供蒸馏法制备注射用水使用，也可用于洗瓶，但不得用于配制注射液。 ２）蒸馏法制备注射用水 ４．注射用水的收集与保存 ２）保存时，应80℃以上或65℃以上保温循环存放，灭菌密封保存。 １．精制并灭菌（150-160℃、1-2h）后用。 ２．符合药典要求应无异臭、无酸败味；色泽不得深于黄色6号标准比色液，10℃应保持澄明。碘值、酸值和皂化值是评定注射用油的重要指标。３．避光密闭贮存，防氧化酸败。
４．常用的注射用油为芝麻油、大豆油、茶油等。 １．水溶性非水溶剂：乙醇、甘油、1，2-丙醇、PEG300、PEG400等。 ２．油溶性非水溶剂：苯甲酸苄酯、二甲基乙酰胺等。 目的：增加溶解性和稳定性；减少疼痛和抑菌 常用的附加剂有： １．pH调节剂 有盐酸、氢氧化钠、碳酸氢钠、醋酸-醋酸钠缓冲剂等。增加稳定性和溶解度，减少刺激性。 ２．表面活性剂有聚山梨酯类（吐温类）、泊洛沙姆（普朗尼克）、卵磷脂等，可用作增溶剂、润湿剂、乳化剂使用。 ３．助悬剂有明胶、MC、CMC-Na等，混悬型用。 ４．延缓药物氧化的附加剂 １）抗氧剂亚硫酸氢钠（中性）、焦亚硫酸钠（酸性）、硫代硫酸钠（碱性）（药pH影响）２）螯和剂
EDTA-2Na ３）惰性气体二氧化碳、氮气 ５．等渗调节剂氯化钠、葡萄糖
６．局部止痛剂盐酸普鲁卡因、利多卡因、苯甲醇、三氯叔丁醇等。用于肌肉和皮下注射时产生疼痛的制剂。 ７．抑菌剂三氯叔丁醇、苯甲醇（二有抑菌止痛）、硫柳汞等。只能在必要时加入。多剂量装的注射液，采取低温灭菌、滤过除菌或无菌操作法制备的注射液，应加入适宜的抑菌剂。静脉和脊椎注射禁用抑菌剂。一次用量超过5ml的注射液应慎重选择。 8.3热原 .8.3.1热原的概念【掌】
能引起恒温动物体温异常升高的物质的总称。热原是微生物产生的一种内毒素，是由磷脂、脂多糖和蛋白质组成的复合物，脂多糖是热原的主要成分和致热中心。革兰氏阴性杆菌产生的热原致热作用很强。 １．耐热性２．可滤过性热原体积小（约1~5nm），可通过一般的滤器和微孔滤器。３．被吸附性热原在水溶液中可被活性炭、石棉、白陶土等吸附而除去。
４．水溶性与不挥发性热原溶于水，但本身不挥发，制备注射用水依据５．不耐酸碱性热原能被强酸、强碱、强氧化剂、超声破破坏。 １．从注射用水中带入从注射用水中带入热原的原因有两点：一是蒸馏器结构不合理或操作不当，除热原不完全；二是注射用水在贮存中被微生物污染。故应使用新鲜注射用水，最好随蒸随用。２．从其他原辅料中带入
３．从容器、用具、管道和设备等带入 ４．制备环境中带入
５．从输液器带入 １．高温法适用于针筒、其它玻璃器皿。洗涤后，干热250℃、30min。２．酸碱法适用于玻璃容器、用具。用洗液或稀NaOH液处理。 ３．吸附法适用于注射液。常用的吸附剂有活性炭、白陶土等。
４．滤过法适用于注射液。滤过法包括交联葡聚糖凝胶滤过、反渗透法滤过、超滤法滤过。 １．家兔法体内热原试验法。２．鲎试剂法 8.4药物溶解度与溶解速度 １．溶解度药物的溶解度是指在一定的温度（气体在一定压力）下，在一定量溶剂中溶解药物的最大量。 ２．影响溶解度的因素（药物极性、溶剂、温度、药物晶型、粒子大小、加入第三种物质） １）溶剂的性质溶剂的极性对药物的溶解影响极大。 ２）药物的性质药物极性大小与溶剂相似则药物易溶；药物的晶型也影响溶解度，多晶型药物中的稳定型的溶解度较亚稳定型的小；药物的颗粒大小只是当药物微粉化后才影响溶解度（随粒径的减小而增加）。３）外界因素温度对有些药物的溶解度影响较大；附加剂（如助溶剂、增溶剂、pH调节剂等）也可增加药物的溶解度。 １．制成可溶解性盐 ２．引入亲水基团 ３．使用混合溶剂 ４．加入助溶剂５．加入增溶剂 １．溶解速度的概念 溶解速度是指单位时间内所溶解药物的量，一般用单位时间内溶液浓度增加量表示。 ２．影响因素 固体药物的溶解是一个扩散过程，根据Noyes-Whitney方程，增加溶解速度的方法有： １）升高温度，增加药物分子的扩散系数D； ２）搅拌，可减少扩散层的厚度δ； ３）减小药物粒径，增加药物与溶出介质接触的表面积S。 １．砂滤棒砂滤棒对药液的吸附性强，难以清洗。 ２．垂熔玻璃滤过器３．微孔滤膜滤过器 （１）需要热压灭菌的水针剂、输液的滤过，其目的是除去少量微粒，提高注射液的澄明度，常用0.6μm和0.8μm孔径的滤膜； （２）用于热敏性药物的除菌滤过，如胰岛素、辅酶A、ATP、细胞色素C、血清蛋白、丙种球蛋白等，常用0.3μm或0.22μm孔径的滤膜； （３）微孔滤膜针头滤过器，用于静脉注射，防止微粒或细菌注入体内； （４）菌检。 １．光散射式粒子计数测定法 ２．滤膜显微镜计数测定法 ３．光电比色计数测定法 １通常分为一般生产区、控制区、洁净区、无菌区。一般生产区没有洁净度要求；控制区的洁净度要求为10万级；洁净区的洁净度要求为1万级的一般无菌工作区；无菌区的洁净度要求为100级。 8.7注射剂的灭菌及无菌技术【掌】 １．干热灭菌法指利用火焰或干热空气进行灭菌的方法。 １）火焰灭菌法不适宜药品的灭菌，而适用于金属、玻璃、陶瓷等物品的灭菌。 ２）干热空气灭菌法在高温干热空气中灭菌的方法。本法穿透力弱、灭菌温度较高，灭菌时间较长。药典规定为160℃~170℃需2小时以上；170℃~180℃需1小时以上；250℃需45分钟。热原经250℃30分钟或200℃以上45分钟可遭破坏。本法适用于既耐热又不允许湿气穿透的物品的灭菌，如注射用油、油脂性基质、玻璃容器、耐高温的药粉等。 ２．湿热灭菌法在饱和蒸汽、沸水或流通蒸汽中进行灭菌的方法。此法灭菌效率高，因为有水分存在，蒸汽潜热大、穿透力强，使微生物的蛋白质更容易变性或凝固而死亡。 １）煮沸灭菌法是把待灭菌的物品放入沸水中加热灭菌的方法，通常煮沸时间为30~60min。 ２）流通蒸汽灭菌法是在常压下用100℃流通蒸汽加热杀灭微生物的方法，通常灭菌时间为30~60min。 流通蒸汽法和煮沸灭菌法的灭菌效果不如热压灭菌法可*，不能保证杀灭所有的芽胞，但操作简便、使用安全。适用于一些不耐热且容量小的肌肉注射剂，还可以考虑加入抑菌剂。 ３）热压灭菌法是用大于常压的饱和水蒸气加热杀灭微生物的方法。 （１）特点灭菌可*，能杀灭所有细菌繁殖体和芽胞，应用广泛。 （２）灭菌条件 115℃（67kPa），30min；121℃（97kPa），20min；126℃（139kPa），15min。 （３）适用范围凡能耐受高压蒸汽的制剂（如输液、注射液、眼药水、合剂等）、玻璃、金属容器、瓷器、橡胶塞、膜滤过器等均能采用此法。 ５）低温间歇灭菌法适用于不耐高温的制剂的灭菌。但费时、对芽胞的杀灭效果不理想，必要时应加入抑菌剂。 ３．射线灭菌法 ４．滤过除菌法是指用除菌滤器除去活的或死的微生物的一种方法。常用的除菌滤器有微孔薄膜滤器(孔径0.22μm)或G6号垂熔玻璃漏斗。本法适用于对热不稳定的药物溶液，以及水和气体的除菌。除菌过程要在无菌条件下操作，以免污染。 ３．F与F0值
是验证灭菌方法可*性的参数，具有简单、准确、灵敏的特点。 １）F值 是验证干热灭菌法灭菌效果的参数，其参比温度是170℃； ２）F0值 是相当于121℃热压灭菌时，杀灭容器中全部微生物所需要的时间。 １．概念 用化学药品直接作用于微生物而将其杀死的方法。不能杀死芽胞，仅对繁殖体有效。目的在于减少微生物的数量，控制一定水平的无菌状态。 ３．适用范围不耐热的药物制成注射剂、眼用溶液、眼用软膏、皮试液等。 ４．无菌检查方法 １）直接接种法 ２）薄膜滤过法 8.8注射剂的制备 １．注射剂的工艺流程 包括容器的处理、注射液的配制、滤过、灌封、灭菌、检漏、质量检查、印字包装等步骤。 注射剂的容器和处理方法 检查一切割一圆口一安瓿的洗涤一干燥或灭菌 注射剂的制备流程 原辅料的准备一配制一滤过一灌封一灭菌一质量检查 ２．对环境洁净度的要求 １）容器的干燥、灭菌应在控制区内进行；冷却应在洁净内进行。 ２）注射液的精滤、灌装、封口也应在洁净区内进行。３）可灭菌的产品可在控制区操作。 2.配液的方法有浓配法和稀配法。 ３．配液用注射用水的贮存时间不得超过12小时。 ４．配液用的注射用油应150℃~160℃1~2小时灭菌，冷却后进行配制。 注射液的滤器的种类与选择 (1)垂熔玻璃滤器常作精滤或膜滤器前的预滤。 (2)砂滤棒、粗滤 (3)微孔滤膜器。常用醋酸纤维膜、硝酸纤维膜、醋酸纤维与硝酸纤维混合酯膜、聚 四氟乙烯膜，滤膜孔径在0．65-0．8μm者，作一般注射液的精滤使用，滤膜孔径为O．3或0．22μm可做除菌过滤用。 １．灌封指的是灌装和封口两个步骤。这是注射剂生产中最关键的操作。灌封应在同一间室内进行，灌注后应立即封口，以免污染。必须严格控制灌封室环境的洁净度（如在洁净区内进行）。 2．封口的方法：拉封、顶封。封注射剂的玻璃安瓿要达到以下要求：玻璃安瓿应无色透明，应具有低膨胀系数、耐热耐洗涤，有足够的强度，有高度的化学稳定性，熔点较低，不得有气泡。 3．某些不稳定的产品，在灌封前后需通入惰性气体，以置换安瓿中的空气。常用的惰性气体有氮气和二氧化碳。 注射液的机械灌封中可能出现的问题主要有：剂量不准确、封口不严、出现大头(鼓泡)、瘪头、焦头等。 １．灭菌 注射剂灌封后应尽快灭菌。从配液到灭菌必须在规定时间内完成（一般12小时）。 要根据注射剂的性质选择灭菌方法与条件，既要保证灭菌完全，又要保证注射剂的质量。不耐热的品种，一般1~5ml安瓿可用流通蒸气100℃ 30min灭菌；10~20ml安瓿100℃ 45min灭菌；对热不稳定的产品可适当缩短时间，如维生素C、地塞米松磷酸钠等，缩短为15min。凡耐热的产品，宜采用115℃30分钟热压灭菌。按F0值大于8验证灭菌效果。 ２．检漏 一般应用灭菌检漏两用灭菌器即可检漏。 8.9输液【掌】 １．概念 输液指由静脉滴注输入体内的大剂量的注射剂。 ２．质量要求 输液的质量要求基本同安瓿剂，但更严格。对无菌、无热原及澄明度这三项，更应特别注意。１）无菌、无热原。
２）澄明度要求更严格，还需作微粒检查。 ３）pH值尽量与血浆相等。 ４）渗透压应等渗或偏高渗，不能用低渗溶液输入静脉内。 ５）输液中不得添加抑菌剂和止痛剂。 3.输液制备与注射剂基本一致 １．概念 将患者需要的各种营养成分（包括碳水化合物、脂肪、氨基酸、以及适量的电解质、维生素、微量元素等）制成的供静脉输入体内的大剂量的注射剂。 ２．分类 按成分不同划分 １）糖类 葡萄糖注射液
２）氨基酸类复方氨基酸注射液 ３）脂肪类静脉注射脂肪乳剂，植物油为主要成分，加乳化剂与注射用水制成O/W型乳剂。４）维生素和微量元素类 １．概念 在大失血等应急情况，用于扩充血容量、改善微循环的静脉输入体内的大剂量的胶体型注射剂。具有代替血浆的作用，但不能代替全血。常见的品种有右旋糖酐注射液，按分子量不同分中分子量、低分子量、小分子量三种。羟乙基淀粉注射液（706代血浆）。 ２．质量要求除符合注射剂的质量要求外，还应不妨碍血型试验；不妨碍红细胞的携氧功能；在血液循环系统内保留较长时间，但不得在脏器组织中蓄积。 8.10注射用无菌粉末 １．注射用无菌分装产品制备本类粉针的关键是原料药物的精制，通过精制得到无菌粉末，在无菌条件下分装即得。在水中特别不稳定的药物适合制成此类粉针。２．注射用冷冻干燥产品简称冻干制品。将药物的除菌水溶液经无菌分装，并在无菌条件下冷冻干燥、封口而制得的产品。具有产品质地疏松、溶解迅速、含水量低、剂量准确等优点。特别适合对温度敏感的药物。 冷冻干燥的工艺过程：测定产品的低共熔点一预冻一升华干燥一再干燥 与体液渗透压相等的溶液为等渗溶液，如0.9%NaCl溶液。人体可耐受的渗透压，肌肉注射为0.45%~2.7%的NaCl溶液的渗透压，相当于0.5~3个等渗浓度的溶液。 常用的调整方法如下： １．冰点降低法计算将药液调整为等渗溶液需加入等渗调节剂的量，可用下式计算： 0.52=a + b W W：配成等渗溶液中需加等渗调节剂的量（%，g/ml）。 a：未经调整的药物溶液（1%）冰点下降摄氏度数(℃)。 b：1%等渗调节剂溶液的冰点下降摄氏度数(℃)，若用氯化钠为等渗调节剂，则b=0.58。 ２．氯化钠等渗当量法与1g药物呈等渗效应的氯化钠的量称氯化钠等渗当量，用E表示，可按下式计算： 0.9%V=E W + X X：药物溶液中需加等渗调节剂的量，g； V：欲配制药物溶液的体积，ml； E：1g药物的氯化钠等渗当量（可由表查得或测定）； W：溶液中药物的量，g。 1.等渗溶液
与血浆渗透压相等的溶液。是一个物理化学的概念。等渗溶液也会产生溶血。 2.等张溶液
是指与红细胞膜张力相等的溶液，是—个生物学概念。等张溶液不会产生溶血。 在新产品试制中，即使所配溶液为等渗溶液，应进行溶血试验，必要时调节成等张溶液。 １．pH调节剂 常用缓冲液，如磷酸盐缓冲液、硼酸盐缓冲液等。 ２．渗透压调节剂氯化钠、磷酸盐缓冲液、硼酸盐缓冲液。 ３．抑菌剂对于多剂量装的滴眼剂可加入抑菌剂。抑菌剂的作用要迅速、对眼无刺激。常用的有硝酸苯汞、硫柳汞、苯扎氯铵、三氯叔丁醇、羟苯酯类（尼泊金类）、山梨酸等。 ４．粘度调节剂甲基纤维素（MC）、PVP、PVA等。合适的粘度在4.0~5.0cPa?s。 ５．其他 与注射剂相似，有稳定剂、增溶剂等。 第9章 液体药剂 １）均相液体药剂
（１）低分子溶液剂简称溶液剂，药物以<1nm的微粒状态（分子或离子）分散在溶剂中。 （２）高分子溶液剂是由高分子化合物溶解在溶剂中所形成的澄明液体，如明胶溶液、胃蛋白溶液等。２）非均匀相液体药剂是药物以多分子聚集体形式分散在液体分散介质中形成的不稳定的多相分散体系，包括溶胶剂、混悬剂、乳剂。 ２．按给药途径分 １）内服液体药剂如合剂、糖浆剂等。 ２）外用液体药剂如洗剂、搽剂、滴耳剂、含漱剂、灌肠剂等。 表面活性剂是指能够显著降低液体表面张力的物质。表面活性剂为双亲性分子结构，包含了亲油的非极性烃链和一个以上亲水的极性基团。但要注意两亲分子不一定都是表面活性剂。如对固体表面具有显著润湿作用的物质也称表面活性剂。 １．阴离子型起表面活性作用的是阴离子。 １）肥皂类 通式为RCOO－M+。分为碱金属皂（如硬脂酸钠、硬脂酸钾等）和有机胺皂（如三乙醇胺皂）。这两类皂有较强的亲水性，可作增溶剂和O/W型乳化剂使用。碱土金属皂（如硬脂酸钙、硬脂酸镁等）亲水性很弱，只能作W/O型乳化剂及疏水性润滑剂使用。２）硫酸化物通式为ROSO3－M+。如十二烷基硫酸钠（又称月桂醇硫酸钠）、十六醇硫酸钠。作软膏的乳化剂。 ３）磺酸化物 通式为RSO3－M+。如二辛基琥珀酸硫酸钠（阿洛索-OT）、十二烷基苯磺酸钠等，后者为广泛使用的洗涤剂。 ２．阳离子型起表面活性的是阳离子，也称为阳性皂，为季铵化物，通式为：[RNH3＋]X－。由于其毒性较大，常用作消毒杀菌剂，如苯扎氯胺（洁尔灭）和苯扎溴胺（新洁尔灭）等。 ３．两性离子型两性表面活性剂在碱水溶液中呈阴离子表面活性剂的性质，具有很好的起泡、去污作用；在酸性溶液中则呈阳离子表面活性剂的性质，具有很强的杀菌能力。 １）卵磷脂属天然表面活性剂，从卵黄和大豆中提取而制得。本品毒副作用小，可作为静脉脂肪乳剂的乳化剂使用，也是制备脂质体的主要材料。 ２）氨基酸型与甜菜碱型氨基酸型与甜菜碱型两性离子表面活性剂则为合成的表面活性剂。４．非离子型非离子表面活性剂在水中不解离，亲水基团一般为多元醇，亲油基团是长链脂肪酸或长链脂肪醇以及烷基或芳基等。 １）脂肪酸山梨坦商品名为司盘(Span)，是失水山梨醇脂肪酸酯。分为司盘20、司盘40、司盘60、司盘65、司盘80、司盘85等。其HLB值从1.8~3.8，是常用的W/O型乳化剂。常与吐温配合使用。 ２）聚山梨酯商品名为吐温(Tween)，是聚氧乙烯失水山梨醇脂肪酸酯。其结构与脂肪酸山梨坦比，增加了聚氧乙烯基团，亲水性大大提高，HLB值在8以上，可用作增溶剂、分散剂、润湿剂及O/W型乳化剂。与司盘的命名相对应，有吐温（聚山梨酯）20、40、60、65、80、85等多种。 ３）聚氧乙烯脂肪酸酯/醇醚 商品名为卖泽(Myrij)/苄泽(Brij)，两类都具有较高的HLB值，亲水性较强，可作为增溶剂及O/W型乳化剂使用。 ４）聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物 又称为泊洛沙姆(Poloxamer)，商品名为普朗尼克(Pluronic)。通式为HO(C2H4O)a-(C3H6O)b-(C2H4O)aH。相对分子量可在1000~14000。聚氧丙烯基团比例增加，则亲水性增加。Poloxamer188（Pluronic F68）是一种O/W型乳化剂，是目前可用于静脉乳剂的极少数乳化剂之一。 １．形成胶束与增溶作用亲水性较大的表面活性剂以较低的浓度分散在水中可形成真溶液。随其浓度增加，多个表面活性剂分子会缔合形成胶束，能形成胶束的最低浓度即为临界胶束浓度(CMC)。表面活性剂在水中达到CMC后，由真溶液变为胶体溶液，并具有增溶作用。一些水不溶性或微溶性药物会进入胶束的不同位置而使其在水中的溶解度显著增加，这个过程称为增溶，而表面活性剂则称为增溶剂。 １）温度对表面活性剂的溶解度的影响 （１）对离子型表面活性剂温度升高溶解度增加， （２）对于某些聚氧乙烯型非离子表面活性剂当温度升高到一定程度时，可导致聚氧乙烯链与水之间的氢键断裂，而在水中的溶解度急剧下降并析出，溶液出现混浊，这一现象称为起昙，此温度称为浊点或昙点。吐温类表面活性剂有起昙现象，但泊洛沙姆188等聚氧乙烯类非离子表面活性剂在常压下观察不到浊点。 ２．亲油亲水平衡值表面活性剂分子中亲水基团和亲油基团对油或水的综合亲和力称为亲油亲水平衡值(HLB值)。HLB值越大，表面活性剂的亲水性越强，反之亦然。非离子型表面活性剂混合使用时，其HLB值具有加和性。 HLB值不同的表面活性剂，其用途也不同。HLB值为3~6者，适合用作W/O型乳化剂，如司盘类表面活性剂；HLB值为7~9者，可用作润湿剂；HLB值为8~18者，适合用作O/W型乳化剂；HLB值为13~18者，可作增溶剂。 ２）毒性与刺激性是选择时要考虑的重要指标。表面活性剂毒性大小的一般顺序是：阳离子表面活性剂>阴离子表面活性剂>非离子表面活性剂。 （１）阳离子表面活性剂由于毒性较大，只作为消毒杀菌使用。 （２）阴离子表面活性剂有较强的溶血作用和刺激性，也只能用作外用。 （３）非离子型表面活性剂毒性较小，可用作口服。其中Poloxamer188毒性较低，可供静脉注射用；而吐温80的溶血作用虽然最小，但也只能用于肌肉注射。两性离子型表面活性剂中的卵磷脂是静脉注射剂中最常用的。 表面活性剂的应用常用于油的乳化；难溶药物的增溶；悬浊液的分散与助悬；增加药 物的稳定性；促进药物的吸收；固体有润湿、起泡与消泡、去垢等作用。 9.3液体药剂的溶剂和附加剂 １．极性溶剂 １）水
２）甘油 ３）二甲基亚砜（DMSO） ２．半极性溶剂
1. 乙醇 2. 1，2-丙二醇 3. 聚乙二醇（PEG）
3. 极性溶剂 在水中难溶解或不稳定的药物，可选用非极性溶剂，大多作外用液体制剂的溶剂。常用的有脂肪油（麻油、豆油、花生油等）、液体石蜡、醋酸乙酯等。 液体药剂的处方组成，除药物与溶剂外，其余均为附加剂，包括： １．防腐剂 ２．芳香矫味剂
３．着色剂 ４．增溶剂 ５．助溶剂６．乳化剂 ７．润湿剂 ８．助悬剂 ９．絮凝剂、反絮凝剂 １０．抗氧剂 ４．液体药剂常用的防腐剂 １）羟苯酯类 对羟基苯甲酸酯类，也称尼泊金类，常用的有尼泊金甲酯、乙酯、丙酯和丁酯。本类防腐剂在酸性溶液中作用较强，对大肠杆菌作用最强。通常是混合使用，效果较好，内服、外用制剂均可选用。表面活性剂能降低本类防腐剂抑菌能力。２）苯甲酸与苯甲酸钠
二者可作为内服或外用制剂的防腐剂用。苯甲酸在水中难溶，在乙醇中易溶，在酸性溶液中抑菌效果较好，最适pH值是4。苯甲酸钠在水中易溶。 ３）山梨酸在酸性溶液中效果较好。
４）苯扎溴胺 又称新洁而灭，为阳离子表面活性剂，为外用消毒防腐剂，在酸性和碱性溶液中稳定，耐热压。
５）醋酸氯乙定 又称醋酸洗必泰。 １．甜味剂 １）蔗糖、单糖浆、橙皮糖浆等。
２）甜菊苷 甜度比蔗糖大300倍左右。３）糖精钠 ４）阿斯帕坦，又称蛋白糖或天冬甜精，甜度比蔗糖高150~200倍，适用于糖尿病、肥胖症患者。 ２．芳香剂 １）天然香料
从柠檬、薄荷、桂花等中提取的香料。２）香精 由人工合成的香料，如苹果香精、香蕉香精等。 ３．胶浆剂 如羧甲基纤维素钠、海藻酸钠等，通过干扰味蕾的味觉而发挥作用。 4．泡腾剂
泡腾剂遇水后可产生大量的二氧化碳，麻痹味蕾。 5．着色剂 １）天然色素 为植物色素，如红色的紫草根、黄色的胡萝卜素、蓝色的松叶兰、绿色的叶绿酸酮钠盐、棕色的焦糖。矿物色素主要有氧化铁（棕红色）。天然色素多供内服制剂选用。 ２）合成色素 我国批准的内服的有苋菜红、柠檬黄、胭脂红等；外用的有伊红、品红、美蓝等。 6．其他 １）分散剂 能帮助药物在溶剂中均匀分散的附加剂，如增溶剂、助溶剂，乳化剂。 ２）稳定剂 增加药物稳定性的附加剂，如润湿剂、助悬剂、抗氧剂、螯合剂、pH调节剂等。 9.4溶液剂、糖浆剂和芳香水剂 １．概念 低分子药物溶解于溶剂中所形成的澄明液体，可以口服、外用。 2．制备方法 溶解法。 工艺流程： 药物称量→溶解→滤过→质量检查→包装 主要操作是溶解与过滤。溶解时要取3/4的溶剂，加入称好的药物，搅拌使其溶解。必要时要加热帮助溶解，难溶性药物还可加助溶剂促进溶解。溶解了的药液要过滤，并通过滤器加溶剂至全量。 3．质量要求
含量准确、澄明、稳定、色香味。 .9.4.2糖浆剂 １．概念 含药物或芳香物质的浓蔗糖水溶液。 ２．分类 １）单糖浆
是蔗糖的近饱和水溶液，浓度为85%(g/ml)或64.7%(g/g)，在口服液体制剂中广泛使用，作矫味剂和助悬剂。２）药用糖浆 ３．制备方法 热溶法、冷溶法、混合法。单糖浆常用热溶法制备；药用糖浆用混合法制备，如磷酸可待因糖浆。 ４．质量要求 应澄明，在贮存期间不得有酸败、异臭、产生气体和其它变质现象。含糖量合格。 １．概念 芳香挥发性药物的饱和或近饱和的水溶液。药物多数为挥发油。 ２．制法 １）溶解法
原料药为纯挥发油或化学药物，用此法。 ２）蒸馏法原料药为含挥发性成分的药材，用此法。 ３．质量要求 应澄明，有原药物的气味，不得有异臭、沉淀和杂质。 １．溶胶剂的概念 溶胶剂系指固体药物以1~100nm大小的微粒分散在水中形成的非均相液体分散系统，又称为疏水胶体。 ２．溶胶剂的性质１）微粒大小 ２）光学性质 丁铎尔效应。 ３）动力学性质 布朗运动。 ４）电学性质 溶胶剂中的胶粒有双电层结构，ζ电位。５）物理稳定性 .9.5.2高分子溶液剂 １．高分子溶液剂的概念 指高分子化合物溶解于溶剂中形成的均相澄明液体。 ２．高分子水溶液的性质 ３．高分子溶液剂的制备 高分子化合物的溶解过程是一个溶胀过程，包括有限溶胀和无限溶胀两个阶段。在有限溶胀阶段，要尽量加大高分子与溶剂的接触面积；在无限溶胀阶段，可控制温度来加快分散，通常可以加热，如明胶和羧甲基纤维素钠的溶解，也有的高分子在冷水中溶解得更快，如甲基纤维素。 9.6乳剂 乳剂是一种液体以微小液滴的形式分散于另一种互不相溶的液体中形成的非均相液体制剂。称小液滴为分散相（内相，非连续相）；另一种液体为分散介质（外相，连续相）。乳化剂是乳剂不可缺少的组分，可称为中间相。乳剂的基本组成为内相、外相与乳化剂（或油相、水相与乳化剂）。 2．乳剂的分类 1）按分散相质点大小分：
（1）普通乳剂液滴一般为0.4~10μm，为乳白色不透明液体。（2）亚乳剂是指液滴粒径为0.1~0.5μm的乳剂，如静脉注射乳剂。 （3）微乳剂是指液滴粒径小于0.1μm的乳剂，为透明液体。 2）按分散相与分散介质性质分：
（1）水包油（O/W）型 （2）油包水（W/O）型（3）复合型乳剂分为O/W/O与W/O/W二类。 3）乳剂在药剂学中的应用 （1）液体药剂口服、外用 （2）注射剂肌肉、静脉注射 （3）栓剂（4）软膏剂 （5）气雾剂 1．乳化剂的基本要求 1）乳化力强 能强烈地降低油、水之间的界面张力，并能在小液滴周围形成牢固的膜，以维持乳剂的稳定。 2）安全 毒副作用与刺激性小。 3）稳定 化学稳定性与生物稳定性好。 2．常用的乳化剂 1）O/W型乳化剂硬脂酸钠、硬脂酸钾、十二烷基硫酸钠、聚山梨酯（吐温类）、卖泽类、苄泽类、泊洛沙姆、阿拉伯胶、西黄芪胶、卵磷脂等。 2）W/O型乳化剂硬脂酸钙（镁、锌）、脂肪酸山梨坦（司盘类）。 3．乳化剂的选择 1）根据乳剂的类型选择
主要参考乳化剂HLB值。 2）根据乳剂的给药途径选择
乳剂的给药途径有外用、口服、局部注射与静脉注射，选择乳化剂时应考虑到乳剂的安全性。 3）根据乳化剂的稳定性选择
乳化剂对一定的pH值有一定的耐受能力，且不与药物之间发生配伍变化。 4）乳化剂的混合使用
混合乳化剂有更大的适应性，混合使用可满足理想的HLB值、适当的粘性及膜的牢固性的需要。非离子型表面活性剂可混合使用（如脂肪酸山梨坦与聚山梨酯的混合使用）；非离子与阴离子表面活性剂也可混合使用。但不能与阳离子表面活性剂混合使用。 1．有油相、水相与乳化剂三个基本成分存在，且油、水两相有适当的相体积比，分散相的浓度一般在10%~50%之间。 2．做乳化功，如搅拌、研磨、强烈振摇等。 3．乳化剂吸附在乳滴表面，形成乳化膜，降低油、水之间的界面张力，形成乳剂。 1．乳化剂的性质
是主要因素，乳化剂的HLB值大，可形成O/W型乳剂。 2．相体积比
内相体积在10%~50%时，乳剂较稳定；当内相容积超过74%时，乳剂就转型或被破坏。 1．干胶法与湿胶法 1）乳化剂先与油混合，再加入水乳化的方法称干胶法； 2）乳化剂先与水混合，再加入油乳化的方法，称湿胶法。 以阿拉伯胶为乳化剂时要采用这两种方法。采用这两种方法时，均需先制初乳。初乳中油、水、胶需要一定比例，如以植物油、鱼肝油为油相时，油、水、胶的比例是：4:2:1。 2．新生皂法
油相中（植物油）含硬脂酸等有机酸；水相中含氢氧化钠、氢氧化钙、三乙醇胺等碱；。以钠肥皂、三乙醇胺皂为乳化剂，可制成O/W型乳剂。以钙肥皂为乳化剂，可制成W/O型乳剂。 3．机械法 4．微乳的制备 5．复合乳剂的制备 采用二步乳化法。先制一级乳，再将一级乳作为内相，选择适当的乳化剂，制成二级乳。如W/O/W型复合乳的制备，先选择亲油性乳化剂（如吐温类）与油相和水相混合，用机械法制成W/O型一级乳；再将一级乳与水和亲水性乳化剂（如吐温类）混合，用乳化设备做乳化功，即可得到复合乳剂。
药物在乳剂中应尽量分散细小、均匀。药物溶于油相者，可将其溶于油中（溶于水相者，可先将其溶于水中），再与另一相及乳化剂混合，制成乳剂。 乳剂属热力学不稳定的非均相分散体系，在制备或放置过程中，常发生以下几种变化： 1．分层 2．絮凝 3．转相 4．合并或破坏 5．影响合并和破坏的因素有： 1）乳滴的大小与均匀性 2）乳化膜的牢固程度 3）温度、光照、微生物等 除应符合液体制剂常规要求外，还可从以下几个方面考察乳剂的物理稳定性： 1．乳滴大小的测定
应符合规定粒径的要求。可用显微镜、透射镜、库尔特计数器测定。 2．分层现象的观察 3．乳滴合并速度的测定 4．稳定常数的测定 9.7混悬剂 1．混悬剂的概念指难溶性固体药物以微粒状态分散在分散介质中形成的非均相的液体制剂。微粒的大小一般在0.5~10μm之间，但小到0.1μm、大到50μm的微粒，都是药剂学所涉及的范围。分散介质大多为水，也可以为植物油。 2．选择混悬剂的条件 1）难溶性药物、剂量超过了溶解度而不能以溶液剂形式应用的药物；
2）为了使药物产生缓释作用； 3）两种溶液混合时药物的溶解度降低而析出固体药物时； 4) 为安全起见，毒剧药或剂量小的药物不应该制成混悬剂。 3．混悬剂的质量要求 除制剂的常规要求（含量合格、化学性质稳定、卫生学合格）外，混悬剂的特殊质量要求如下： 1）微粒大小符合规定要求。 2）微粒沉降速度慢，沉降后不应有结块现象，轻摇后应迅速均匀分散。 3）有一定的粘度。 4）外用的易涂布。 1．微粒的沉降
静置时微粒会自然沉降，沉降速度服从Stokes定律，根据该定律，可采取两个措施延缓微粒的沉降速度：一是减小微粒的半径(r)；二是增加混悬剂的粘度(η)，可加入助悬剂。 2．微粒的荷电与水化微粒荷电使微粒间有斥力，加之微粒表面水化膜的存在，利于混悬剂的稳定。 3．絮凝与反絮凝
加入一定量的电解质后，可降低混悬剂的ζ电位。ζ电位降至20~25mV范围内，微粒会形成疏松的絮状沉淀，使混悬剂不结饼，摇后易分散。发挥此种作用的电解质称絮凝剂。混悬剂浓度很高时，其流动性可能很差，如果加入适量电解质可使微粒表面带电增加、斥力增加，可改善其流动性，发挥此种作用的电解质称反絮凝剂。 5．微粒的润湿 6．混悬剂稳定剂 1）助悬剂
甘油、糖浆、阿拉伯胶、纤维素类、硅皂土、触变胶等。 2）润湿剂
表面活性剂，HLB值在7~11之间，如吐温类。 3）絮凝剂与反絮凝剂
絮凝剂与反絮凝剂所用的电解质相同：枸橼酸盐、酒石酸盐、磷酸盐等。 1．分散法 2．凝聚法 1）物理凝聚法2）化学凝聚法 混悬剂除液体制剂的常规质量评价外（含量、卫生学等），还需考查其特殊的物理性质。 1．粒度大小的测定
可用显微镜与库尔特计数器检查。 2．沉降容积比(F) 的测定是指沉降物的容积与混悬剂的容积之比。F值越大，混悬剂越稳定。沉降容积比被《中国药典》2000年版收载于附录的制剂通则中。
3．絮凝度(β) 的测定 β值越大，絮凝效果越好。 3. 重新分散试验通过转动或振摇，容器底部的沉降物分散得越快，说明分散性越好。
4. 流变学测定 |
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