FDA警告西格列汀可引起急性胰腺炎

lll2168 2012-05-10

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FDA警告西格列汀可引起急性胰腺炎

2010-03-02 16:19 来源：中国医药报

　美国食品药品管理局（FDA）近日宣布对西格列汀（sitagliptin，商品名：Januvia）和西格列汀与二甲双胍的复方制剂 Janumet的说明书进行修订，增加关于患者使用这些药品发生急性胰腺炎的病例报告。

　　西格列汀是一种新型糖尿病治疗药，经批准作为饮食控制和运动疗法的辅助用药，用于成人Ⅱ型糖尿病的治疗。

　　自2006年10月～2009年2月，FDA不良事件报告系统共接到88例患者使用西格列汀或西格列汀/二甲双胍复方后出现急性胰腺炎的报告，FDA已完成了对这些报告的评估。这些病例中，接受住院治疗的患者有58例（占 66%），其中4例被送往重症监护室。评估时还发现2例出血性或坏死性胰腺炎，患者均接受了住院治疗并被送往重症监护室。报告中最常见的不良事件为腹痛、恶心和呕吐。

　　此外，报告中有19例胰腺炎病例（21%）是在患者服用西格列汀或西格列汀/二甲双胍复方后30天内发生的。另外还有47 例（53%）在停药后不良反应消失。需要注意的是，有45例（51%）报告中的患者至少存在一种胰腺炎的风险因素，如糖尿病、肥胖、高胆固醇、高甘油三酯。

　　鉴于这些病例中西格列汀或西格列汀/二甲双胍复方的使用与急性胰腺炎之间的时间关系，FDA认为二者之间可能具有关联性。由于急性胰腺炎可导致很高的死亡率，并且初期病症的辨识对减少造成负面的健康结果比较重要，因此FDA建议修改药品说明书，以提高医护人员对这一潜在严重不良事件的警惕。主要修订内容包括：

　　●增加关于上市后出现急性胰腺炎病例报告的内容，包括严重的出血性或坏死性胰腺炎。

　　●建议医护人员在患者开始服用西格列汀、西格列汀/二甲双胍复方或增加服用剂量时，应注意观察患者是否出现胰腺炎。如怀疑罹患胰腺炎，应停止用药。

　　●注明尚未在有胰腺炎病史的患者中开展相关研究。因此，这些患者使用西格列汀或西格列汀/二甲双胍复方后是否会增加发生胰腺炎的风险尚不清楚。有胰腺炎病史的患者应谨慎使用西格列汀或西格列汀/二甲双胍复方，在服用后应受到适当的监测。

【药品名称】商品名：捷诺维
通用名：磷酸西格列汀片
英文名：JANUVIA
【成份】磷酸西格列汀
【性状】本品为浅褐色薄膜衣片，除去包衣后显白色或类白色。
【适应症】本品配合饮食控制和运动，用于改善2型糖尿病患者的血糖控制。
【用法用量】本品单药治疗的推荐剂量为100mg每日1次。本品可与或不与食物同服。
【不良反应】可能出现超敏反应；肝酶升高；上呼吸道感染；鼻咽炎。
【禁忌】对本品中任何成份过敏者禁用。（参见注意事项，超敏反应和不良反应，上市后经验。）
【注意事项】本品不得用于1型糖尿病患者或治疗糖尿病酮症酸中毒。
肾功能不全患者用药：本品可通过肾脏排泄。由于本品适用于中重度肾功能不全患者的规格尚未上市，因此本品不建议使用于中重度肾功能不全的患者（肌酐清除率[CrCl]<50mL/min）。
与磺酰脲类药物联合使用时发生低血糖：在本品单药治疗或与已知不导致低血糖的药物（即二甲双胍或吡格列酮）进行联合治疗的临床试验中，接受本品治疗的患者报告的低血糖发生率与安慰剂组相似。与其它抗高血糖药物和磺酰脲类药物联合使用时的情况相似，当本品与已知可导致低血糖的磺酰脲类药物联合使用时，磺酰脲类药物诱导的低血糖发生率高于安慰剂组（参见不良反应）。因此，为了降低磺酰脲类药物诱导发生低血糖的风险，可以考虑减少磺酰脲类药物的剂量。目前尚未充分研究本品与胰岛素的联合使用。
超敏反应：本品上市后在患者的治疗过程中发现了以下严重超敏反应。这些反应包括过敏反应、血管性水肿和剥脱性皮肤损害，包括Stevens-Johnson综合征。由于这些反应来自人数不定的人群自发性报告，因此通常不可能可靠地估计这些反应的发生率或确定这些不良反应与药物暴露之间的因果关系。这些反应发生在使用本品治疗的开始3个月内，有些报告发生在首次服用之后。如怀疑发生超敏反应，停止使用本品，评估是否有其他潜在的原因，采用其他方案治疗糖尿病。（参见禁忌和不良反应“上市后经验”部分。）
【儿童用药】目前，尚未确定本品在18岁以下儿童患者中使用的安全性和有效性。
【老年患者用药】
临床研究中，本品在老年患者（≥65岁）中使用的安全性和有效性与较年轻的患者（<65岁）是相当的。不需要依据年龄进行剂量调整。由于不建议中重度肾功能不全的患者使用本品，因此建议在开始使用本品前及使用过程中定期评估患者的肾功能。（见用法用量，“肾功能不全的患者”的部分）。
【孕妇及哺乳期妇女用药】孕妇及哺乳期妇女禁用
【药物相互作用】
在药物相互作用研究中，西格列汀对以下药物的药代动力学不存在具有临床意义的影响：二甲双胍、罗格列酮、格列本脲、辛伐他汀、华法林以及口服避孕药。根据这些数据，西格列汀不会对CYP同工酶CYP3A4、2C8或2C9产生抑制作用。根据体外研究数据，西格列汀也不会抑制CYP2D6、1A2、2C19或2B6或诱导CYP3A4。
在2型糖尿病患者中进行了人群药代动力学分析显示，联合用药不会对西格列汀的药代动力学产生具有临床意义的影响。接受评估的药物是2型糖尿病患者常用的药物，其中包括降胆固醇药物（例如他汀类药物、贝特类药物、依折麦布）；抗血小板药物（例如氯吡格雷）；抗高血压药物（例如ACE抑制剂、血管紧张素受体阻断剂、β受体阻滞剂、钙离子通道阻滞剂、氢氯噻嗪）；镇痛剂和非甾体类抗炎药（例如萘普生、双氯芬酸、塞来考昔）；抗抑郁药物（例如布普品、氟西汀、舍曲林）；抗组胺类药物（例如西替利嗪）；质子泵抑制剂（例如奥美拉唑、兰索拉唑）以及治疗勃起功能障碍的药物（例如西地那非）。
地高辛与西格列汀联合使用时，前者的血浆浓度-时间曲线下面积（AUC，11%）以及平均血浆峰浓度（Cmax，18%）略有升高。这些变化没有临床意义。对同时接受地高辛治疗的患者应该进行适当监测，不需要对地高辛或本品的使用剂量进行调整。
本品单剂量口服100mg和环孢素A（一类强效的p-糖蛋白探针抑制剂）单剂量口服600mg联合用药时，受试者西格列汀的AUC值和Cmax值分别升高约29%和68%。西格列汀在研究中所观察到的药代动力学变化没有临床意义。当与环孢素A或其它p-糖蛋白抑制剂（例如酮康唑）联合用药时，不需要对本品的使用剂量进行调整。
【药理作用】
本品是一类被称为二肽基肽酶4（DPP-4）抑制剂的口服抗高血糖药物，在2型糖尿病患者中可通过增加活性肠促胰岛激素的水平而改善血糖控制。西格列汀能够防止DPP-4水解肠促胰岛激素，从而增加活性形式的GLP-1和GIP的血浆浓度。通过增加活性肠促胰岛激素水平，西格列汀能够以葡萄糖依赖的方式增加胰岛素释放并降低胰高糖素水平。对于存在高血糖症的2型糖尿病患者，胰岛素和胰高糖素水平发生的上述变化可降低糖化血红蛋白A1c（HbA1c）并降低空腹血糖和餐后血糖水平。西格列汀的葡萄糖依赖性作用机制与磺酰脲类药物的作用机制不同，即使在葡萄糖水平较低时，磺酰脲类药物也可增加胰岛素分泌，从而在2型糖尿病患者和正常受试者人体中导致低血糖。西格列汀是一种有效和高度选择性的DPP-4酶抑制剂，在治疗浓度下不会抑制与DPP-4密切相关的DPP-8或DPP-9。
【药代动力学】
健康受试者口服给药100mg剂量后，西格列汀吸收迅速，服药1至4小时后血浆药物浓度达峰值（Tmax中值）。西格列汀的血药AUC与剂量成比例增加。健康志愿者单剂量口服100mg后，西格列汀的平均血药AUC为8.52M/hr，Cmax为950nM，表观终末半衰期（t1/2）为12.4小时。服用西格列汀100mg达到稳态时的血浆AUC与初次给药相比增加约14%。个体自身和个体间西格列汀AUC的变异系数较小（5.8%和15.1%）。西格列汀在健康受试者和2型糖尿病患者中的药代动力学指标大体相似。
【贮藏】30°C以下保存。
【有效期】24个月
【批准文号】注册证号 H20090834
【生产企业】Merck Sharp & Dohme Italia SPA

酮症酸中毒是糖尿病的急性并发症之一，是由于体内胰岛素严重不足所致.

病理：当患者胰岛素严重缺乏时，糖代谢紊乱急剧加重，这时，机体不能利用葡萄糖，只好动用脂肪供能，而脂肪燃烧不完全，因而出现继发性脂肪代谢严重紊乱：当脂肪分解加速，酮体生成增多，超过了组织所能利用的程度时，酮体在体内积聚使血酮超过2毫克%，即出现酮血症。多余的酮体经尿排出时，尿酮检查阳性，称为酮尿症。糖尿病时发生的酮血症和酮尿症总称为糖尿病酮症。酮体由β-羟丁酸、乙酰乙酸和丙酮组成，均为酸性物质，酸性物质在体内堆积超过了机体的代偿能力时，血的PH值就会下降（〈7.35），这时机体会出现代谢性酸中毒，即我们通常所说的糖尿病酮症酸中毒。

症状：多数病人在发生意识障碍前数天有多尿、烦渴多饮和乏力，随后出现食欲减退、恶心、呕吐，常伴头痛、嗜睡、烦躁、呼吸深快，呼气中有烂苹果味（丙酮）是其典型发作时候的特点。随着病情进一步发展，出现严重失水，尿量减少，皮肤弹性差，眼球下陷，脉细速，血压下降。至晚期时各种反射迟钝甚至消失，嗜睡以至昏迷。感染等诱因引起的临床表现可被DKA的表现所掩盖。少数病人表现为腹痛，酷似急腹症，易误诊，应予注意。部分病人以糖尿病酮症酸中毒为首发表现。

急性感染

糖尿病患者易受病毒、细菌感染，引起多系：急性感染性疾病，最常见有肺炎、急慢性支气管炎、肺结核等呼吸系统疾病；急慢性尿路感染、神经源性膀胱、肾盂肾炎等泌系统疾病；急慢性胰腺炎、胃肠炎、胆囊炎等消化系统疾病；疖肿、丹毒、蜂窝织炎以及足坏疽等皮胱感染性疾病，尤其

急性化脓性感染伴有高烧者最易致 DKA 的发生。感染可以加重糖尿病，使血糖骤然增高诱发 DKA ，反之高血糖又促进感染恶化，难以控制以致发生败血症。据有关资料，因感染诱发 DKA 者高达 37 ％一 50 ％。

治疗不当

DKA 多发生于 TIDM 患者，常因胰岛素治疗中途突然终止，或胰岛素用量不足，或新病人失于治疗时机，也可发生于 TZDM 患者由于停用口服降糖，或用量不足，或患者长期服用口服降糖药而产生继发性失效，使高血糖得不到控制，或新病人失于及时治疗，尤其老年患者等因素使血糖升高，继之高血糖引起高渗利尿，渗透压升高，脱水，电解质紊乱而诱发 DKA ，约 21 ％。

饮食失节

　　糖尿病患者由于缺乏糖尿病知识，饮食控制不严格，过食碳水化合物脂肪，营养过剩以及酗酒等引起高血糖。高血糖可促进脂肪加速分解和糖酵解，在代谢中因氧化不完全，而产生代谢性酸性物质，在体内堆积则产生酮血症，因饮食失控而诱发DKA者约占10 ％。

精神因素

　　患者受到强烈的精神刺激，或精神高度紧张，或过度兴奋，或过于恼怒激动等。精神情绪的变化使神经兴奋性增强，尤其交感神经兴奋，分泌过多的儿茶酚胺、肾上腺素、肾上腺皮质激素、胰高血糖素等与胰岛素相拮抗，促使糖异生和脂肪的分解，主要促进甘油三酯分解为α一磷酸甘油和游离脂肪酸（FFA ) ，当脂肪分解大于合成，则出现酮症，严重者发生酮症酸中毒。

应激情况

　　患者遭受外伤、接受手术、烧伤、或急性心肌梗死、或急性脑血管病应激状态，使机体过多分泌与胰岛素相拮抗的激素，而引起血糖升高，酮体生成诱发DKA。

妊娠与分娩

　　孕妇在妊娠期间由于胎儿的生长发育，胰岛素需要量增加，同时体内与胰岛素相拮抗的性激素、生长激素以及绒毛促性腺激素等相应分泌增加，则引起血糖升高，尤其后期分娩时，因过度精神情绪紧张和疼痛等均可诱发血糖升高和酮体生成导致DKA。

其他因素

　　患者可因较长时间服用皮质激素、受体阻滞剂、噻嗪类利尿剂和苯妥英钠等药物。通过交感神经能作用，刺激脂肪分解，糖异生和酮体生成。尚有部分患者过度饥饿及无明显诱发因素而发生 DKA。

患者在发生糖尿病酮症酸中毒昏迷前一般都是有先兆的，突出

表现为：疲倦、明显厌食、恶心、呕吐、极度口渴、尿量显著多于平时；还常出现头晕、头痛、表情淡漠、嗜睡、烦躁，呼吸加深加快；有的病人呼出的气体中带有烂苹果味。病情进一步恶化，则尿量减少，皮肤干燥，眼球下陷，脉搏细弱快速而且不规整，血压下降，四肢冰冷。少数病人可出现腹部剧痛，甚至被误诊为外科急腹症。

　　当出现这些重要警报信号时，患者要尽快去医院检测血糖、尿糖、尿酮体、血酮体、二氧化碳结合力，以及血清中的各种电解质，以便确诊后，医生根据具体情况妥善治疗。

　　并不是每位糖尿病患者都会发生酮症酸中毒，况且这也是可以预防的。此并发症常发生在以下情况，如各种感染、进食过量、过度饥饿、酗酒、创伤、胰腺炎、心肌梗死、血糖严重升高时，这些情况是本症发生的重要诱因。保持血糖水平基本正常，是预防糖尿病并发症发生的基本措施。

临床诊断：糖尿病酮症酸中毒的诊断并不困难，常规的血、尿化验即能为我们提供充足的诊断依据。有上面所说症状的糖尿病病人应警惕糖尿病酮症酸中毒的可能，而及时去医院诊治。

出现酮症酸中毒时化验检查可发现尿糖强阳性大多为+++至++++，尿酮体也为阳性到强阳性，血糖显著增高，通过常高于300mg/dl，糖化血红蛋白增高，血二氧化碳结合力下降，动脉血气分析显示血液呈酸性，pH值低于7.35。糖尿病酮症酸中毒的治疗原则包括包括去除诱发因素，补充生理盐水，小剂量静脉滴注胰岛素，补钾等。

酸中毒严重者应适当补充碱性药物，这些治疗方法一般应由有经验的医师掌握。如果病人已非常可能发生酮症或酮症酸中毒了，但一时来不及到医院看病，则应立即采用一些简易的方法处理，如给病人多饮水，包括饮淡盐水，每2-3小时深部肌肉注射短效胰岛素10-20单位等，并设法及时送至医院处理。糖尿病酮症酸中毒有反复发作的倾向，故在酮症或酮症酸中毒纠正以后，病人应对其诱因保持警惕，坚持正确的治疗方式，发生感染时及早有效治疗，并及时调整胰岛素等降糖药物的剂量以防酮症酸中毒的再次发生。

治疗原则：治疗糖尿病酮症酸中毒的原则应针对纠正内分泌代谢紊乱，去除诱因，阻止各种并发症的发生，减少或尽量避免治疗过程中发生意外，降低死亡率等。具体治疗原则有：

（1）补液：必须快速补充足量液体，恢复有效循环血量。原则上先快后慢。当血糖＞16.7毫摩尔／升（300毫克／分升）时，采用生理盐水，以每小时500～1000毫升速度静脉滴注；当血糖为13．9毫摩尔／升（250毫克／分升）时，可改为洲葡萄糖液静脉滴注，速度减慢。治疗过程中必须严防血糖下降太快、太低，以免发生脑水肿。、对老年患者及心、肾功能障碍者，补液不可太快，宜密切观察。

（2）胰岛素：胰岛素是治疗酮症酸中毒的关键药物。目前认为小剂量胰岛素静脉连续滴注或间断性肌肉注射的治疗方法具有简便、安全、有效等特点，但必须视病情而定。

（3）补充钾及碱性药物：在补液中应注意缺钾情况。酮症酸中毒时血钾总是低的，故一开始即可同时补钾。一般在500 毫升的液体中加入10％氯化钾10～15毫升（钾1～1．5克）静脉滴注，然后视血钾浓度和尿量而定，注意“见尿补钾”。当血钾正常时，应改用口服氯化钾 5～7天，每次1克，每日3 次。当血钾＞5毫摩尔／升时，应停止补钾，补挪时应严密监察血钾和心电图。一般不必补碱。当血PH值为7．0或伴有高血钾时，应给予碱性药物，以碳酸氢钠溶液为宜。补减量不宜过多，速度不宜过快不可将胰岛素置入碱性溶液内，以免药效被破坏。

（4）抗生素：感染常是本症的主要诱因，而酸中毒又常并发感染，即使找不到感染处，只要患者体温升高、白细胞增多，即应予以抗生素治疗。

（5）其它：对症处理及消除诱因。

急救措施：(1)补钾应积极。在糖尿病酮症酸中毒时，由于酸中毒钾从细胞内逸出，正常血钾并不表示钾代谢正常，而实际上仍有失钾。另外应用胰岛素治疗后血容量趋向恢复，尿中大量排钾，同时因葡萄糖利用增加，钾离子进入细胞内，又因酮症酸中毒得到纠正后细胞释放氢离子而摄取钾离子，因此本症中失钾系特征之一，故应积极补钾，当血钾低于3.5mmol/L则大大失钾，应积极补钾，如血钾高于5.5mmol/L且伴有少尿或尿闭，肾功能有不全征象或可疑者，则暂行严密观察而俟机考虑补钾。

关于何时开始补钾，以往多数认为钾与葡萄糖水同时静点，近年各家意见更趋向提早补钾，除非血钾过高或有肾功能不全或无尿时，否则与胰岛素同时补钾，即一开始补液，即同时补钾。补钾的量一般24小时总量为6～10g，最好有血钾或心电图监测，钾入细胞内较慢，补钾至少5～7日方能纠正失钾，目前强调病人能进食后仍需服钾盐一周。

(2)纠酸不宜过早。由于本症的酸中毒基础是胰岛素缺乏，酮酸生成过多，并非HCO3损失过多，故采用胰岛素抑制酮体生成，促进酮酸氧化，则酸中毒自行纠正，故补碱不宜过多过早。且过多过早补给碳酸氢钠(NaHCO 3)有以下缺点：

1)大量NaHCO3往往导致低血钾； 2)反常性脑脊液pH降低；　3)钠负荷过多；　4)反应性碱中毒；　5)抑制带氧系统血红蛋白解离而引起组织缺氧；　6)导致脑水肿。故当pH大于7.1时不宜补碱，若pH低于7.1或二氧化碳结合力小于9.0mmol/L时需补碱，应用碳酸氢钠，不用乳酸钠。一般给5%碳酸氢钠100mL ，静脉滴注。若血pH7.2或二氧化碳结合力大于13.5mmol/L时要停止补碱。

护理方法: 糖尿病酮症酸中毒是糖尿病的急性并发症之一，临床要加强护理措施：

(1)建立特别护理。严密观察血压、心率、呼吸、体温、神志、血糖、尿量、尿糖、尿酮体、血气分析及电解质。每0.5～2小时测血压、呼吸、脉搏一次；记出入量；每2小时查尿糖和尿酮体一次，2～4小时查血糖及电解质一次。

(2)吸氧。对昏迷病人应注意吸痰，以保持呼吸道通畅。勤翻身拍背，以防止褥疮和坠积性肺炎的发生。

(3)胃扩张者插胃管。 (4)尿潴留者插导尿管。

(5)另外在治疗上降低血糖、补充碱液不宜操之过急，以免发生低血钾、低血糖、低血渗透压与脑水肿等并发症；对刚停输液的病人，晚上睡觉前应皮下注射胰岛素4～8U，以防止次日清晨出现酮体。

中毒原因：酮体由β-羟丁酸、乙酰乙酸和丙酮组成，均为酸性物质，酸性物质在体内堆积超过了机体的代偿能力时，血的PH值就会下降(〈7.35)，这时机体会出现代谢性酸中毒，即我们通常所说的糖尿病酮症酸中毒。

胰腺炎（pancreatitis）是胰腺因胰蛋白酶的自身消化作用而引起的疾病。可分为急性及慢性二种。

胰腺炎（pancreatitis）是胰腺因胰蛋白酶的自身消化作用而引起的疾病。胰腺有水肿、充血，或出血、坏死。临床上出现腹痛、腹胀、恶心、呕吐、发热等症状。化验血和尿中淀粉酶含量升高等。可分为急性及慢性二种。

　胰腺是人体第二大消化腺体，是消化作用最强的器官。它所分泌的胰液是人体最重

胰腺炎

要的消化液。在正常情况下，胰液在其腺体组织中含有不活动即无活性的胰酶原。胰液沿胰腺管道不断地经胆总管奥狄氏括约肌流入十二指肠，由于十二指肠内有胆汁存在，加上十二指肠壁粘膜分泌一种肠激酶，在二者的作用下，胰酶原开始转变成活性很强的消化酶。如果流出道受阻，排泄不畅，即可引起胰腺炎。

在正常情况下，族管和胆管虽然都经过一条通道流入十二指肠，但由于胰管内的压力高于胆管内的压力，胆汁不会反流入胰管内。只有当奥狄氏括约肌痉挛或胆管内压力升高，如结石，肿瘤阻塞，胆汁才会反流入胰管并进入胰腺组织，此时，胆汁内所含的卵磷脂被胰液内所含的卵磷脂酶A分解为溶血卵磷脂，可对胰腺产生毒害作用。或者胆道感染时，细菌可释放出激酶将胰酶激活，同样可变成能损害和溶解胰腺组织的活性物质。这些物质将胰液中所含的胰酶原转化成胰蛋白酶，此酶消化活性强，渗透入胰腺组织引起自身消化，亦可引起胰腺炎。

病因和发病机制：

本病主要由胰腺组织受胰蛋白酶的自身消化作用。在正常情况下，胰液内的胰蛋白酶原无活性，待其流入十二指肠，受到胆汁和肠液中的肠激酶（enterodinase）的激活作用后乃变为有活性的胰蛋白酶，方具有消化蛋白质的作用。胰腺炎时因某些因素（下述）激活了胰蛋白酶，后者又激活了其它酶反应，如弹性硬蛋白酶（elastase）及磷脂酶A（phospholipase A），对胰腺发生自身消化作用，促进了其坏死溶解。已查出在胰腺腺泡的酶原颗粒中含有高浓度的弹性硬蛋白酶，在胰腺分泌液

胰腺示意图

中含有无活性的该酶前体，后者可被胰蛋白酶激活而能溶解弹性组织，从而破坏血管壁及胰腺导管。另外，胰蛋白酶对由脂蛋白构成的细胞膜及线粒体膜并无作用，而胰液中的磷脂酶A被脱氧胆酸激活后，作用于细胞膜和线粒体膜的甘油磷脂，使之分解变为脱脂酸卵磷脂，亦称溶血卵磷脂（lysolecithin），后者对细胞膜有强烈的溶解作用，可溶解、破坏胰腺细胞膜和线粒体膜的脂蛋白结构，致细胞坏死。脂肪坏死也同样先由胰液中的脱脂酸卵磷脂溶解、破坏了脂肪细胞膜后，胰脂酶才能发挥作用。

　　急性胰腺炎时胰酶被激活的原因概括如下。

　　1．十二指肠壶腹部的阻塞引起胆汁返流（biliary reflux）总胆管和胰管共同开口于十二指肠壶腹部，返流的胆汁可进入胰管（共道说），将无活性的胰蛋白酶原激活成胰蛋白酶，再诱发前述一系列酶反应引起胰腺的出血、坏死。引起十二指肠壶腹部阻塞的原因有胆石、蛔虫、暴饮暴食引起的壶腹括约肌痉挛及十二指肠乳头水肿等。后二种原因也可使十二指肠液进入胰内。

　　2．胰液分泌亢进使胰管内压升高暴饮暴食，酒精的刺激使胃酸及十二指肠促胰液素secretin分泌增多，进而促进胰液分泌增多，造成胰管内压增高。重者可导致胰腺小导管及腺泡破裂，放出内生性活素，激活胰蛋白酶原等，从而引起胰腺组织的出血坏死。

胰腺炎

3. 腺泡细胞直接受损?(可能原因) 创伤、缺血、病毒感染或药物毒性作用等可直接损害腺泡细胞使胰蛋白酶渗出，发生胰腺炎。

　　在急性胰腺炎的实际发病上很可能是上述两种因素的综合作用，即胰液分泌亢进和不全阻塞并存。近年又注意到受细菌感染的胆汁可破坏胰管表面被覆的粘液屏障，强调了胆道感染在本病发生上的重要性。

急性胰腺炎：简介

　　急性胰腺炎是胰酶消化胰腺及其周围组织所引起的急性炎症，主要表现为胰腺呈炎性水肿、出血及坏死，故又称急性出血性胰腺坏死（acutehemorrhagicnecrosisofpancreas），好发于中年男性，发作前多有暴饮暴食或胆道疾病史。临床表现为突然发作的上腹部剧烈疼痛并可出现休克。

病因

　　(1)胆道疾病。胆囊炎，胆石症等等。

　　(2)酗酒和暴饮暴食。

　　(3)十二指肠乳头部病变。十二指肠溃疡或炎症。

　　(4)其他因素：流行性腮腺炎，病毒性肝炎，腹腔手术，腹部外伤，某些药物也可引起胰腺炎发作。

病变

　　按病变表现不同，可将本病分为急性水肿性（或间质性）胰腺炎及急性出血性胰腺炎二型。

　　1．急性水肿性（间质性）胰腺炎较多见，约占急性胰腺炎全部病例的3/4或更多。病变多局限在胰尾。病变的胰腺肿大变硬，间质充血水肿并有中性粒及单核细胞浸润。有时可发生局限性脂肪坏死，但无出血。本型预后较好，经治疗后病变常于短期内消退而痊愈。少数病例可转变为急性出血性胰腺炎。

　　2．急性出血性胰腺炎较少见。本型发病急剧，病情及预后均较水肿型严重。病变以广泛的胰腺坏死、出血为特征，伴有轻微炎症反应。

　　肉眼观，胰腺肿大，质软，出血，呈暗红色，分叶结构模糊。胰腺、大网膜及肠系膜等处散在混浊的黄白色斑点状或小块状的脂肪坏死灶。坏死灶是由于胰液溢出后，其中的脂酶将中性脂肪分解成甘油及脂肪酸，后者又与组织液中的钙离子结合成不溶性的钙皂而形成。

　　镜下，胰腺组织呈大片凝固性坏死，细胞结构模糊不清，间质小血管壁也有坏死，这是造成胰腺出血的原因。在坏死的胰腺组织周围可见中性及单核细胞浸润。患者如渡过急性期，则炎性渗出物和坏死物逐渐被吸收，局部发生纤维化而痊愈或转变为慢性胰腺炎。

分型

　　急性胰腺炎可分为普通型和坏死出血型。坏死出血型较少见，但病情严重，死亡率高。

临床病理联系

　　1．休克患者常出现休克症状。引起休克的原因可有多种，如由于胰液外溢，刺激腹膜引起剧烈疼痛；胰腺组织及腹腔内出血；组织坏死，蛋白质分解引起的机体中毒等。休克严重者抢救不及时可以致死。

　　2．腹膜炎由于急性胰腺坏死及胰液外溢，常引起急性腹膜炎。

　　3．酶的改变胰腺坏死时，由于胰液外溢，其中所含的大量淀粉酶及脂酶可被吸收入血并从尿中排出。临床检查常见患者血清及尿中淀粉酶及脂酶含量升高，可助诊断。

　　4．血清离子改变患者血中的钙、钾、钠离子水平下降。血钙下降的原因，近年研究认为急性胰腺炎时胰腺α细胞受刺激，分泌胰高血糖素（glucagon），后者能使甲状腺分泌降钙素，抑制钙自骨质内游离，致使胰腺炎时因脂肪坏死而消耗的钙得不到补充而发生血钙降低。血钾、钠的下降可能因持续性呕吐造成。

救护措施

　　(1)发病后立即禁食禁水，否则会加重病情。待腹痛消失、体温正常后逐渐恢复饮食，以少量流食开始，禁肉类和蛋白类饮食。如进食引起病情复发，说明还得继续禁食禁水。

　　(2)有效地止痛，并抑制胰腺分泌消化酶。阿托品0.5毫克，肌肉注射；镇痛新30毫克肌肉注射；安痛定，苯巴比妥均可应用。重症患者可用杜冷丁100毫克肌肉注射。0.25%普鲁卡因生理盐水500毫升静滴。

　　(3)腹胀明显的，给予下胃管胃肠减压。

　　(4)当病人出现四肢湿冷，脉搏细弱，血压下降等休克征象时，要设法保暖，抬高下肢，尽快送医院抢救。

　　(5)出血坏死型胰腺炎可经手术清除坏死胰腺组织或进行腹腔灌洗，以减轻对组织的损伤。

(6)中药清胰肠治疗普通型胰腺炎效果好。可选用。以免转为慢性胰腺炎。

治疗方法：根据临床表现及分型，选择恰当的治疗方法。

　　1．非手术治疗急性胰腺炎的初期，轻型胰腺炎及尚无感染者均应采用非手术治疗。

　　(1)禁食、鼻胃管减压：持续胃肠减压，防止呕吐和误吸。给全胃肠动力药可减轻腹胀。

　　(2)补充体液，防治休克：全部病人均应经静脉补充液体、电解质和热量，以维持循环稳定和水电解质平衡。预防出现低血压，改善微循环，保证胰腺血流灌注对急性胰腺炎的治疗有益。

　　(3)解痉止痛：诊断明确者．发病早期可对症给予止痛药(哌替啶)。但宜同时给解痉药(山莨菪碱、阿托品)。禁用吗啡，以免引起Oddi括约肌痉挛。

胰腺炎

(4)抑制胰腺外分泌及胰酶抑制剂：胃管减压、H2受体阻滞剂{如西咪替丁)、抗胆碱能药(如山莨菪碱、阿托品)、生长抑素等，但后者价格昂贵，一般用于病情比较严重的病人。胰蛋白酶抑制剂如抑肽酶、加贝酯等具有—定的抑制胰蛋白酶的作用。

　　(5)营养支持：早期禁食．主要靠完全肠外营养(TPN)。当腹痛、压痛和肠梗阻症状减轻后可恢复饮食。除高脂血症病人外，可应用脂肪乳剂作为热源。

　　(6)抗生素的应用：早期给予抗生素治疗，在重症胰腺炎合并胰腺或胰周坏死时，经静脉应用广谱抗生素或选择性经肠道应用抗生素可预防因肠道菌群移位造成的细菌感染和真菌感染。

　　(7)中药治疗：在呕吐基本控制的情况下．通过胃管注人中药，注入后夹管2小时．常用如复方清胰汤加减：银花、连翘、黄连、黄芩、厚朴、枳壳、木香、红花、生大黄(后下)。也可单用生大黄15g胃管内灌注。每天2次。

　　(8)腹腔渗出液的处理：急性胰腺炎的腹腔渗出液含有多种有害物质，可致低血压、呼吸衰竭、肝衰竭和血管通透性的改变等。在重症胰腺炎中，一般认为腹腔渗出液可自行吸收。如腹胀明显，腹腔渗出液多者应作腹腔灌洗。

　　2．手术治疗胰腺脓肿，胰腺假囊肿和胰腺坏死合并感染是急性胰腺炎严重威胁生命的并发症。急性胰腺炎的手术治疗指征包括：

　　①诊断不确定；

　　②继发性的胰腺感染；

　　③合并胆道疾病；

　　④虽经合理支持治疗，而临床症状继续恶化。

　　(1)继发性胰腺感染的手术治疗：手术方式主要有两种：

　　①剖腹清除坏死组织，放置多根多孔引流管，以便术后持续灌洗．然后将切口缝合。

　　②剖腹清除坏死组织、创口部分敞开引流术。经腹途径容易显露，尤其采用上腹横切口更易术中显露和操作。术中清除充满组织碎屑的稠厚的脓汁及感染坏死组织，不作规则性胰腺切除术，避免用锐器解剖防止胰管损伤。胰周游离松动并冲洗，区域引流要充分，放置多根引流管以备术后灌洗。创口部分敞开引流，除引流充分外，尚便于术后多次清除继续坏死的胰腺组织。水中可同时行胃造瘘、空肠造瘘(用于肠内营养支持)及胆道引流术。偶有单发脓肿或感染性胰腺假囊肿可采用经皮穿刺置管引流治疗。

　　(2)胆源性胰腺炎的处理：在重症胆源性胰腺炎．伴有壶腹部嵌顿结石，合并胆道梗阻或胆道感染者，应该急诊手术或早期(72小时内)手术，解除胆道梗阻，取出结石，畅通引流，并根据病情需要选择作胆囊切除术或小网膜腔胰腺区引流术。在有条件的情况下，可经纤维十二指肠镜Oddi括约肌切开取石，其疗效显著，并发症少。如果病人无胆道梗阻或感染，应行非手术支持治疗，待病情缓解后，于出院前作择期胆道手术，以免出院后复发。部分病人可能在住院期间自行排石，勿需再手术。也可选择在急性胰腺炎治愈后2～4周再入院作胆道手术。

慢性胰腺炎：　慢性胰腺炎是由于急性胰腺炎反复发作造成的一种胰腺慢性进行性破坏的疾病。有的病例急性期不明显，症状隐匿，发现时即属慢性。临床上常伴有胆道系统疾患，患者有上腹痛、脂性泻，有时并发糖尿病。慢性酒精中毒时也常引起本病。

胰腺炎

病变

　　肉眼观，胰腺呈结节状，质较硬。切面可见胰腺间质纤维组织增生，胰管扩张，管内偶见有结石形成。有时可见胰腺实质坏死，坏死组织液化后，被纤维组织包围形成假囊肿。镜下，可见胰腺小叶周围和腺泡间纤维组织增生或广泛纤维化，腺泡和胰腺组织萎缩、消失，间质有淋巴细胞、浆细胞浸润。

　诊断主要根据临床表现，实验室检查和影像学发现。

　　1．实验室检查：(1)胰酶测定：血清淀粉酶测定是被最广泛应用的诊断方法。血清淀粉酶增高在发病后24小时内可被测得，血清淀粉酶值明显升高>500U／dl(正常值40～180U／dl，Somogyi法)，其后7天内逐渐降至正常。尿淀粉酶测定也为诊断本病的一项敏感指标。尿淀粉酶升高稍迟但持续时间比血清淀粉酶长。尿淀粉酶明显升高(正常值80-300U／dl，Somogyi法)具有诊断意义。淀粉酶的测值愈高，诊断的正确率也越高。但淀粉酶值的高低，与病变的轻重程度并不一定成正比。血清脂肪酶明显升(正常值23－300U／L)是诊断急性胰腺炎较客观的指标。血清淀粉酶的同工酶的稠，定提高了本病诊断的正确性。当血清淀粉酶升高但P-同工酶不高时可除外急性胰腺炎的诊断：(2)其他项目：包括白细胞增高，高血糖，肝功能异常，低血钙、血气分析及DIC指标异常等。诊断性穿刺偶尔用于诊断．穿刺液呈血性混浊。淀粉酶和脂肪酶升高有诊断意义，由于本方法的侵袭性和可能的并发症，因此并不是理想的诊断方法。

　　2．放射影像学诊断：(1)胸部X线片：左肺下叶不张，左半膈肌升高，左侧胸水等反映膈肌周围及腹膜后的炎症。支持急性胰腺炎的诊断但缺乏特异性．是辅助性诊断指标。(2)腹部平片：可见十二指肠充气，表示近段空肠麻痹扩张。还可见结肠中断征，表示横结肠麻痹扩张，脾曲结肠和远段结肠内无气体影。或可见到胆结石影和胰管结石影，及腰大肌影消失等。是急性胰腺炎的辅助诊断方法。(3)腹部B超：可帮助诊断。B超扫描能发现胰腺水肿和胰周液体的积聚。还可探查胆囊结石，胆管结石。但受局部充气肠袢的遮盖．限制了其应用。(4)增强CT扫描：是近年来被广泛接受的敏感的确诊急性胰腺炎的方法。胰腺的改变包括弥漫性或局灶性胰腺增大。水肿，坏死液化，胰腺周围组织变模糊，增厚。并可见积液。还可发现急性胰腺炎的并发病，如胰腺脓肿，假囊肿或坏死等，增强CT扫描坏死区呈低密度(11．1mnol／L)，血钙降低(<1．87mmol／L)，血尿素氮或肌酐增高，酸中毒；Pa02下降<8kPa(<60mmHg)，应考虑ARDS；甚至出现DIC、急性肾衰竭等。死亡率较高。

　　3、其他评定标准针对重症急性胰腺炎国际上还有许多其他的评定标准。如急性生理学和慢性健康评分标准APACHEn(对病情及预后估计很有帮助，但是较为繁琐。急性胰腺炎的局部并发症包括胰腺坏死、急性胰腺假囊肿和胰腺脓肿。胰腺坏死指胰腺实质的弥漫性或局灶性坏死，伴胰周脂肪坏死。根据有无感染又将胰腺坏死分为感染性胰腺坏死和无菌性胰腺坏死。CT是诊断胰腺坏死的最佳方法。胰腺脓肿指急性胰腺炎胰腺周围的包裹性积脓，由胰腺组织坏死液化继发感染形成脓肿，脓液培养有细菌或真菌生长。急性胰腺假囊肿胰腺周围液体积聚未被吸收．被纤维组织包裹形成假囊肿。

急性胰腺炎辅助检查

　　1.白细胞计数一般为10～20×10/L之间，如感染严重则计数偏高，并出现明显核左移。部分病人尿糖增高，严重者尿中有蛋白、红细胞及管型。

　　2.血、尿淀粉酶测定，具有重要的诊断意义。

　　正常值：血清：8～64温氏（Winslow)单位，或40～180苏氏（Somogyi)单位；尿：4～32温氏单位。

　　急性胰腺炎病人胰淀粉酶溢出胰腺外，迅速吸收入血，由尿排出，故血尿淀粉酶大为增加，是诊断本病的重要的化验检查。血清淀粉酶在发病后1～2小时即开始增高，8～12小时标本最有价值，至24小时达最高峰，为500～3000Somogyi氏单位，并持续24～72小时，2～5日逐渐降至正常，而尿淀粉酶在发病后12～24小时开始增高，48小时达高峰，维持5～7天，下降缓慢。

　　淀粉酶值在严重坏死型者，因腺泡严重破坏，淀粉酶生成很少，故其值并无增高表现。如淀粉酶值降后复升，提示病情有反复，如持续增高可能有并发症发生。有时腹膜炎，胆道疾病，溃疡穿孔、绞窄性肠梗阻、胃大部切除术后输入袢梗阻等，淀粉酶值可有不同程度的增高，但一般多低于500苏氏单位。因此，当测定值>256温氏单位或>500苏氏单位，对急性胰腺炎的诊断才有意义。

　　3 ．血清脂肪酶测定

　　其值增高的原因同2，发病后24小时开始升高，可持续5～10天超过1 Cherry-Crandall单位或Comfort法1.5单位有诊断价值。因其下降迟，对较晚就诊者测定其值有助诊断。