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MDS 江苏省诊治规范
全网发布：2011-06-23 19:34 发表者：何广胜 (访问人次：4464)
1 疾病概论 定义 骨髓增生异常综合征（myelodysplastic syndrome, MDS）代表了一组异质性的髓系肿瘤，特点是髓系细胞分化、成熟异常，造血功能衰竭，以及因遗传不稳定而导致的高风险向急性髓系白血病（AML）转化。MDS是一组髓系肿瘤，以骨髓造血功能衰竭致外周血血细胞减少，和一系或多系形态学病态造血（发育异常）为特征，病态造血（发育异常）包括：①红系细胞[（环状铁粒幼细胞>15%也是红系病态造血（发育异常）]，②中性粒细胞及其前体细胞，③巨核细胞。苏州大学第一附属医院血液内科何广胜 2 诊断流程 见下表1。 表1 MDS的诊断流程
3 诊断与鉴别诊断 3．1 MDS的病态造血（发育异常） 病态造血（发育异常）是MDS显著的特点，但有病态造血（发育异常）不等于就是MDS。 外周血细胞分类计数需分类200个有核细胞。确定骨髓细胞病态造血（发育异常）需要骨髓细胞分类计数需分类500个骨髓有核细胞，骨髓涂片应报告细胞增生程度、粒红比例及原始细胞数。当红系与粒系之比为1：1或更高时，应计数500个非红系细胞（不包括淋巴细胞、浆细胞和肥大细胞），原始细胞以非红系比例计数。 原始细胞标准：Ⅰ型为无嗜天青颗粒的原始细胞，Ⅱ型为含有嗜天青颗粒但未出现核旁高尔基区的原始细胞。出现核旁高尔基区则为早幼粒细胞。 病态造血（发育异常）的形态学改变的定量标准如下：粒系、红系或巨核系形态异常细胞≥10%可认为该系发育异常。环状铁粒幼红细胞>15%。红系和粒系要分别计数100个有核红细胞或中性粒细胞，巨核系计数至少25个巨核细胞。 关于MDS的形态学病态造血（发育异常）相关指标也一直在细化中。表1列出了MDS形态学病态造血（发育异常）的变化。新近成立的MDS形态学工作组提出了与MDS高度相关的形态学改变，许多以往被列为病态造血（发育异常）的形态学改变都未提及。 表2 MDS发育异常（病态造血）的细化
*所有病例均需作血涂片检查，报告粒细胞的形态学特征，如假性Pelger-Huet表现、少颗粒的中性粒细胞或其他，并作分类计数。 #与MDS高度相关的形态学改变 3．2 诊断及分型标准 由于MDS极大的异质性，MDS的诊断没有“金标准”。先后出现FAB标准（见表3）、WHO标准（见表3）、英国血液学会指南和美国NCCN指南等。2006年底，NCCN、MDS国际工作组（IWG）、欧洲白血病网（ELN）等代表专家在维也纳提出了MDS诊断标准的新建议（见表4）。与维也纳标准对照不难发现，FAB标准、WHO标准更侧重于MDS的分型，它们并没有完全解决MDS的诊断问题，也未能包括这些年关于MDS的免疫学、细胞生物学及分子生物学进展。维也纳标准着重于MDS的诊断，其中关于MDS分型采用的是WHO标准。 3．2．1 FAB标准和WHO标准 1982年FAB协作组提出以形态学为基础的FAB标准（见表3），主要根据MDS患者外周血和骨髓细胞分化发育不良特征（病态造血）、特别是原始细胞比例、环形铁粒幼细胞数、Auer小体及外周血单核细胞数量，将MDS分为5型：难治性贫血（refractory anemia，RA）、环形铁粒幼细胞性难治性贫血（RA with ringed sideroblasts，RAS）、难治性贫血伴原始细胞增多（RA with excess blasts，RAEB）、难治性贫血伴原始细胞增多向白血病转变型（RAEB in transformation，RAEB-t）、慢性粒-单核细胞性白血病（chronic myelomonocytic leukemia，CMML）。FAB分型使国际上第一次有了统一的MDS分型标准，也能较好地吻合MDS预后生存曲线。 1997年WHO开始修订FAB的分型方案（见表3），于2001年发表。WHO提出仅一系病态造血（发育异常）的形态学改变也可考虑MDS可能。WHO系统认为造血系统肿瘤分类不仅依靠形态学，还要结合细胞遗传学指标来确定疾病本质，认为骨髓原始细胞达20%即为急性白血病，将RAEB-t归为急性髓系白血病（AML），并将CMML归为MDS/MPD（骨髓增殖性疾病），保留了FAB的RA、RAS、RAEB；并且将RA或RAS中伴有2系或3系增生异常者单独列为难治性细胞减少伴多系异常（refractory cytopenia with multilineage dysplasia，RCMD），将仅有5号染色体长臂缺失的RA独立为5q-综合征；还新增加了MDS未能分类（u-MDS）。 2008年WHO的再次修订了MDS的分型标准（见表4）。增加了1系血细胞减少的MDS：难治性中性粒细胞减少（RN）和难治性血小板减少（RT）。 表3 MDS的FAB、WHO分型
表4 2008年MDS的WHO分型
说明：*RCUD中有时可见两系血细胞减少，全血减少者应诊断为MDS-U； #如果骨髓中原始细胞<5%，但血液中在2%到4%，诊断分型为RAEB-1； #如果骨髓中原始细胞<5%，但血液中为1%，诊断分型为MDS-U； §如果骨髓Auer小体阳性，血液中原始细胞<5%，骨髓原始细胞中<10%，则应诊断分型为RAEB-2。 3．2．2 维也纳标准 维也纳标准（表5）提出了MDS最低诊断标准。MDS首先满足两个必要条件：持续血细胞减少和排除其他疾患。MDS诊断满足两个必要条件和一个确定标准即可。 当患者未达到确定标准，如：染色体核型异常不典型，发育异常（形态学病态造血）＜10%，原始细胞比例4%等，而临床表现高度疑似MDS，如输血依赖的大细胞性贫血，应进行MDS辅助诊断标准的检测（见表5），符合者基本判断为伴有骨髓功能衰竭的克隆性髓系肿瘤，此类患者诊断为高度疑似MDS。若辅助检测未能够进行，或结果呈阴性，则对患者进行随访，定期检查以明确诊断。 表5 MDS的最低诊断标准
病理活检有很大意义，是骨髓涂片的必要补充（表6）。要求在髂后上嵴取骨髓组织不得少于1.5cm长。是否为低增生性，由患者年龄校正的标准确定：骨髓组织切片中造血组织面积缩小，年龄60岁以下造血组织＜30%，60岁以上者＜20%。所有怀疑为MDS的患者均进行免疫组化（immunohistochemical, IHC）标志检测，最少要包括：CD34 (造血祖细胞)，巨核细胞标志(CD31、CD42、或CD61)，和类胰蛋白酶(肥大细胞相关抗原)。诊断有困难，或鉴别诊断需要还可以增加其他组化抗体（表7）。 鉴于原始细胞比例在MDS的分组和预后很重要，维也纳标准中对于以CD34免疫组化确定活检标本CD34+祖细胞非常重视。由于血管内皮细胞也表达CD34，所以CD34免疫组化还能显示MDS的血管新生情况，也因为如此，在微血管密度很高时，这会影响到对CD34+祖细胞比例计数的准确性。CD34免疫组化另一局限是少部分MDS的祖细胞是CD34阴性的，但以CD117代替检测可能有用。总的来说，CD34免疫组化是一个可以直接计数造血祖细胞（原始细胞）的方法。CD34免疫组化亦能显示出在骨髓涂片细胞学计数中常常可能被忽视的原始细胞，如呈弥散状轻度增多的原始细胞，或紧凑一起小的原始细胞浸润灶。因此，所有MDS患者均须进行CD34免疫组化检测，尤其骨髓涂片未能做出结论时。 未成熟祖细胞的异常定位（atypical localization of immature progenitor, ALIP）在MDS的诊断和预后中有一定作用。用CD34免疫组化也能确定之。但ALIP这一名称目前看来并不准确，因为最初ALIP描述的祖细胞不在血管或骨内膜表面附近，但实际上，在血管或骨内膜表面附近的祖细胞也未完全被排除在外，此种情况被称为“CD34+祖细胞多灶性集聚（multifocal accumulation of CD34+ progenitor cells）”。因此，维也纳标准建议将“CD34+祖细胞多灶性集聚”，与“CD34+祖细胞ALIP”合并为“CD34+祖细胞多灶性集聚”，而取消ALIP这一名称。 巨核细胞的标志(IHC: CD31、CD42，或CD62)能够确定巨核细胞的不典型集聚（群落或簇状）和形态学的异常。只要病理切片观察得足够多，几乎所有MDS患者可以看到巨核细胞的分布和形态学的异常。 类胰蛋白酶能显示出呈蜘蛛状外形的肥大细胞，其散落在骨髓各处，在MDS中几乎均增高。部分MDS患者有血清类胰蛋白酶水平升高。若骨髓中肥大细胞呈簇状聚在一起和/或表达CD25，或血清中类胰蛋白酶水平非常高时，可能存在肥大细胞增多症，应进行KIT基因突变检测。 表6 MDS病理活检的意义
表7 MDS病理活检推荐组化抗体
*极少数MDS患者的原始细胞CD34阴性，但CD117阳性。原始细胞类胰蛋白酶反应很弱或阴性。 #单核/巨噬细胞用于鉴别未成熟单核细胞和原始细胞(CMML vs. AML)。 维也纳标准本质上是结合MDS研究结果的一个多参数综合诊断体系，而且是动态的，将MDS的诊断指标分为必要标准、确定标准和辅助标准，对目前众多的MDS诊断指标进行了一次分级处理，指出这些指标在MDS诊断中的地位，并且将MDS诊断分为了确定MDS、疑似MDS。还提出了意义未明的特发性血细胞减少症[Idiopathic cytopenia of uncertain (undetermined) significance, ICUS]。 ICUS这一概念是在2005年日本长崎第八届MDS研讨会上，由学者Mufti G提出的，定义如下：①持续（≥6月）一系或多系血细胞减少：红细胞（Hb<110g/L）；中性粒细胞（ANC<1.5×109/L）；巨核细胞（BPC<100×109/L）；②不能满足MDS的最低诊断标准；③不能由其他血液系统疾病或非血液系统疾病疾病。 有些ICUS可能是MDS或MDS前期，如输血依赖的大细胞性贫血，需要对其进行随访，定期检测，以确定或排除MDS。ICUS诊断要点见表8。 表8 ICUS诊断要点
*包括：5q31、CEP7、7q31、CEP8、20q、CEPY和p53
3．3 预后分期 MDS的预后评分方法很多，现在较公认仍是1997年MDS国际工作组提出的MDS国际预后积分系统（IPSS），其根据800多名仅输血支持的MDS患者自然转归分析，发现细胞遗传学异常、骨髓中原始细胞数量及血细胞减少程度是影响MDS患者AML转化和生存期的独立预后因素，评分如下：低危 0分；中危-1（Int-1） 0.5-1分；中危-2（Int-2） 1.5-2分；高危≥2.5分（见表9）。此预后积分系统提出有助于MDS治疗研究的标准化，允许对发表的不同研究资料进行比较，并对MDS患者选择Allo-HSCT和其他治疗提出建议。 表9 MDS的国际预后积分系统（IPSS）
＊中性粒细胞<1.5×109/L，血红蛋白<100g/L，血小板<100×109/L。 低危、INT-1、INT-2、高危MDS的中位生存期分别为5.7、3.5、1.2和0.4年，且随年龄增高缩短；25%AML转化率则分别为9.4、3.3、1.1和0.2年，亦与年龄相关。IPSS表明MDS预后与血细胞减少程度、原始细胞数、染色体及年龄相关。目前对MDS的治疗多依据IPSS预后分组。虽然IPSS被广为接受，但还是有新的指标对预后重要意义，比如依照LDH水平升高与否，可以将IPSS积分再分为两组。 另外，IPSS是基于FAB分型标准而定的，是否适用于所有的WHO各组分型还不清楚。有人提出WPSS预后积分系统（表10），以WHO亚型代替IPSS中的原始细胞比例，输血依赖（每8周最少输注1单位的成分血）代替血细胞减少，染色体改变与IPSS相同。WPSS将输血作为一个重要预后变量，目前看来是有一定意义，有研究明确低危组输血依赖者预后不良。WPSS预后分为5组：极低危组（0分）、低危组（1分）、中危组（2分）、高危组（3-4分）、极高危组（5-6分）。初步资料显示WPSS在预后判断上也有很好的预示作用。 表10 MDS的WHO分型预后积分系统（WPSS）
4．4 鉴别诊断 MDS至RAEB阶段诊断多无争议，主要在低危组患者常存在误诊。低危MDS常应与以下疾病鉴别： 一、慢性再生障碍性贫血（CAA） 常须与RA鉴别。RA的网织红细胞可正常或升高，外周血可见到有核红细胞，骨髓病态造血明显，早期细胞比例不低或增加，染色体异常，而CAA无上述异常。 二、阵发性睡眠性血红蛋白尿症（PNH） 也可出现全血细胞减少和病态造血，但PNH检测可发现CD55+、CD59+细胞减少，Ham试验阳性及血管内溶血的改变。 三、免疫相关性血细胞减少症（IRP） 由于自身抗体导致的全血细胞减少，也能见到病态造血，但IRP骨髓单个核细胞Coombs试验阳性，行流式细胞仪检测骨髓各系造血细胞能发现自身抗体，而且IRP对糖皮质激素、免疫抑制剂有较好和较快的反应。 四、巨幼细胞性贫血 MDS患者细胞病态造血可见巨幼样变，易与巨幼细胞性贫血混淆，但后者是由于叶酸、维生素B12缺乏所致，补充后可纠正贫血，而MDS的叶酸、维生素B12不低，以叶酸、维生素B12治疗无效。 4 治疗规范 4．1治疗原则及目的 MDS治疗主要解决两大问题：骨髓衰竭及并发症、AML转化。就患者群体而言，MDS患者自然病程和预后的差异性很大，治疗必须做到个体化。根据MDS患者的IPSS积分，同时结合患者年龄、体能状况等进行综合评定已成为共识。MDS低危组患者的转白率很低，治疗主要目的是防止血细胞减少所致的早期死亡而不是白血病转化，治疗主要是改善血细胞减少和提高生活质量，以低强度治疗为主，而对于高危组则争取改变自然病程，以高强度治疗（强烈化疗和造血干细胞移植）为主，以获得缓解或治愈的可能。 4．2治疗方法 依照强度，MDS治疗总的可分三大类：支持治疗，低强度治疗和高强度治疗。 （一）支持治疗 包括输血、促红细胞生成素（Epo）、粒细胞集落刺激因子（G-CSF）或粒-巨噬细胞细胞集落刺激因子（GM-CSF）。这是目前大多数高龄MDS、低危MDS所采用治疗。支持治疗的主要目的是控制MDS症状、预防感染出血和提高生活质量。 （1）输血 高达80%的MDS患者Hb<100g/L。虽然慢性贫血很少是致命性的危害，但它使机体处于慢性病状态中，明显影响患者生活质量。除MDS自身疾病原因导致贫血以外，其他多种因素可加重贫血，如营养不良、出血、溶血和感染等。在改善贫血中，这些因素均应得到处理。 对Hb浓度低于何种程度时给予红细胞输注支持没有一确定的答案。一般在Hb＜60g/L，伴有明显贫血症状，如头晕、心慌、食欲减退等难以耐受时输注。老年（＞65岁）、代偿反应能力受限（如伴有心肺疾患）、需氧量增加（如感染、发热、疼痛等）、氧气供应缺乏加重（如失血、肺炎等），这些情况下，可放宽输注阈值，不必Hb＜60g/L。输血以能改善患者贫血症状，缓解缺氧状态为宜，无需将血红蛋白水平纠正至正常值。 尽量输注输红细胞而不是全血，即使MDS患者白细胞或/及血小板数减少。具体量随病情而定，不要输注多于需要的红细胞。有发生心力衰竭风险者，控制输注速度，2～4小时予以1个单位红细胞（最好是浓缩红细胞），可适当予以利尿剂。拟行异基因造血干细胞移植者应输注经辐照后的红细胞。 一般输注2U浓缩红细胞，可以使得血红蛋白浓度提高10～20g/L。每两周输注2个单位浓缩红细胞可以满足需要。输注后进行再评估，若重度贫血症状仍存在，再予以红细胞1～2单位。 应尽量减少输血，延长输血间期，避免发生输血性血色病。但延迟输注会导致许多患者虽然保持血红蛋白水平于70g～90g/L，但仍感乏力等。多次输血会导致同种免疫、铁超负荷、经血传播感染等。 （2）铁超负荷 每单位血中含铁约200mg～250mg，长期输血者平均每天约多出铁0.4mg～0.5mg/kg/d，大概在10～20次输注后患者出现铁超负荷，一般1年后或输注红细胞50次后需要开始除铁治疗。长期输血导致的铁超负荷，出现实质组织，如肝脏、心脏，纤维化和功能损害，则为血色病，若仅组织含铁血黄素沉着，为含铁血黄素沉着症。发生输血后血色病通常输血量在10000ml以上，累及的组织有肝脏、心脏、皮肤、胰腺及其他内分泌腺，导致肝硬化、肝纤维化、肝癌，心力衰竭，糖尿病，不育及生长抑制。 评价： ① 血清铁蛋白测定，检测容易，能间接反应机体铁负荷，血清铁蛋白水平＞2500μg/L与心力衰竭显著相关。但血清铁蛋白水平波动较大，易受感染、炎症、肿瘤、肝病及酗酒等影响。 ② 肝活检，是诊断血色病的“金标准”，能直接测定肝脏铁含量，可以定量，特异性、敏感性好，提供肝组织学和病理学改变结果。但肝活检有创伤，需要有经验临床医生进行。 建议如下MDS患者除铁： ① 预后良好的输血依赖的MDS：IPSS低危或中危-1组，或WHO分型中的RA、RARS和5q－综合征，并且： a 血清铁蛋白超过1 000 ng/ml b 拟行allo-HSCT者 c 或生存预期超过1年者 ② 预后不良的输血依赖的高危组MDS（IPSS中危-2和高危组）： a 血清铁蛋白超过1 000 ng/ml，且拟行allo-HSCT者 b 血清铁蛋白超过1 000 ng/ml，且生存预期超过1年者 ③ 输血依赖患者ICT开始于： a 有铁致器官损伤证据 b 或血清铁蛋白超过1 000ng/ml，空腹转铁蛋白超过0.5，不计输注的红细胞量。 治疗：铁超负荷的评价主要应用血清铁蛋白测定，检测容易，能间接反应机体铁负荷，血清铁蛋白水平＞2500μg/L与心力衰竭显著相关，在MDS铁蛋白达到1000μg/L者总生存率下降，必须进行除铁治疗，一般治疗目标也是将铁蛋白降至1000μg/L以下。 ①去铁胺（deferrioxamine）剂量20mg～60mg/kg/d，由静脉输注，通过尿、便排泄铁，能有效将铁贮存量降至正常或接近正常水平，去铁胺是目前唯一有证据证明能逆转铁超负荷所致的心衰的药物。每3月测定铁蛋白水平，每年评价肝脏铁含量。去铁胺有眼、耳及骨毒性，每年应进行眼科检查和听力测试。10岁后每年评估心肌铁含量。 ②去铁酮（deferiprone）剂量50mg～100mg/kg/d，口服，通过尿排泄铁，去心肌铁作用更强，而去铁胺去肝脏铁更优，故可以联合使用去铁胺和去铁酮。去铁酮有致粒细胞缺乏症风险，建议每周检测血象，进行白细胞分类计数。去铁酮还可能引起胃肠道反应、关节症状和短暂的ALT升高。用药后最初3～6月，每月测定ALT，之后每6月测定一次。每3月测定铁蛋白水平，每年评价肝脏铁含量。10岁后每年评估心肌铁含量。 在75mg/kg/d的剂量以下，所有患者达不到负铁平衡。 （3）血小板输注 MDS常有血小板减少，25%～45%MDS的血小板减少需要治疗，而且血小板功能异常很常见，表现为出血时间延长、血小板聚集异常及与血小板数量无关的出血等，这增加了MDS的出血风险，血小板减少所致出血是MDS的主要死亡原因之一。 哪类MDS的血小板降到何种水平将引起出血，尚无标准；建议存在血小板消耗危险因素者（感染、出血、使用抗生素或抗胸腺细胞免疫球蛋白等）输注点为20×109/L，而病情稳定者输注点为10×109/L。活动性出血可能发展为大出血，应输注浓缩血小板。已发生严重出血，内脏如胃肠道出血、血尿，或伴有头痛、呕吐、颅压增高的症状，颅内出血时，应即刻输注浓缩血小板。尽量使血小板数上升至50×109/L，达到止血效果。应每2天～3天输一次，直至出血停止。 输注浓缩血小板或单采血小板，拟行异基因造血干细胞移植者应输注经辐照后的血小板。 尚无证据表明促血小板生成的细胞因子（如IL-11）能减少血小板的输注量；反复多次输注血小板效果将逐渐减退，甚至无效。最好能选择HLA匹配的浓缩血小板输注；采用单采血小板能明显延迟血小板无效输注情况发生。 （4）中性粒细胞减少 MDS中超过35%的患者存在中性粒细胞减少，但仅10%左右出现现症感染或反复感染，故不推荐MDS常规使用抗生素预防治疗。对于严重中性粒细胞减少的患者，可考虑给予小剂量G-CSF应用，以使中性粒细胞>1×109/L。使用G-CSF或GM-CSF，能使超过75%的MDS中性粒细胞升高，但中性粒细胞绝对值<250/ul的患者对G-CSF或GM-CSF反应较差。尚没有证据表明常规使用G-CSF或GM-CSF能提高中性粒细胞减少MDS的生存期。 （5）促红系生成治疗（ESAs） Epo是低危MDS、输血依赖者主要的初始治疗。非选择性病例有效率在15%-30%，而选择组在40%-70%，但经Epo治疗能脱离输血的MDS很少。 可给予Epo 1万U/天，加用G-CSF可以增加红系反应。联合G-CSF治疗(G-CSF剂量从75 μg/天开始，每周加倍，75-150-300 μg，并保持WBC维持在6-10×109/L)，持续6周。对无反应者，可加量Epo应用，继续治疗6周。对治疗有反应者，一旦取得最大疗效，逐渐减量G-CSF、Epo的应用，直至用最小的剂量维持原疗效。 红细胞生成刺激治疗预示反应指标：低内源性红细胞生成素水平（<500U/L）、低输注量（<2U/月）、骨髓原始细胞<10%。 MDS对红细胞生成刺激治疗中位治疗反应时间1～2年，反应时间与低骨髓原始细胞比例、IPSS低危组或中危-1组、达到主要红系反应有关。 对于输血需求低者，Epo治疗使其存活受益，且无促进转白作用，较无反应或近用支持治疗者比较，白血病转化风险明显降低。即低危者对ESAs有反应，可以解除或减少其向白血病进展风险，改善生存。不过，这是ESAs对自然病程的直接影响，还是ESAs的反应性作为了MDS患者疾病内在生物学特征的一个表现，提示其是否更具进展性，尚不清楚。 （二） 低强度治疗 包括使用DNA甲基化抑制剂、组蛋白乙酰化抑制剂、免疫调节治疗、信号转导途径抑制剂、单克隆抗体和免疫抑制剂，基本是近年来新开发和探索的疗法。 （1）表观基因组修饰 AZA和5-氮杂-2-脱氧胞苷（5-aza-deoxycytidine，DAC）是通过DNA甲基化酶抑制DNA甲基化。目前认为DNA过度甲基化是MDS的发病机制之一。包括p15、p16、降钙素基因等在内的一些抑癌基因在MDS患者由于过度甲基化而失活，并造成细胞周期失常、细胞增殖能力增强、凋亡和分化能力减弱，从而易于形成肿瘤克隆。 AZA具有剂量相关的双重效应，高浓度时具有细胞毒作用，低浓度时具有去甲基化作用。其用于治疗MDS的作用机制被认为有：解除抑癌基因的过度甲基化；直接对异常增生的造血干细胞的细胞毒作用。 FDA已于2004年批准以AZA 75mg/m2，皮下注射7天，每4周1疗程，共4次，治疗各型MDS，尤其是年龄<75岁，且不适合化疗或干细胞移植的高危MDS患者。多变量预后分析表明，提示AZA对MDS疗效的因素与患者年龄、输血史、FAB亚型、IPSS积分无相关性，而与AZA第一疗程后白细胞减低与否有关。75%-90%的有效患者在第4-6个疗程后才显效，提示该种治疗应至少维持4-6个周期为佳。有资料表明，5天的短疗程较7长疗程效果相似而骨髓抑制作用更小。随机对低危组MDS对照研究AZA 4周6疗程3组方案：AZA 5-2-2 (75 mg/m2/d 5d， 停2d再用2d)；或AZA 5-2-5 (50 mg/m2/d 5d, 停2d再5d)；或AZA 5 (75 mg/m2/d 5d)，血液学改善分别为44% (22/50)，45% (23/51)，和56% (28/50)，脱离输血比例分别为50%(12/24)，55% (12/22)，和64%(16/25)，FAB低危组MDS输血脱离比例为53% (9/17), 50% (6/12)，和61% (11/18)。3组间的不良反应也相当，AZA的新方案值得临床进一步探索。 DAC [也称为地西他滨(Decitabine)]，高浓度时具有细胞毒作用，低浓度时具有去甲基化作用，抑制DNA甲基化的活性是5-氮杂胞苷的30倍。 DAC高浓度时具有细胞毒作用，低浓度时具有去甲基化作用，抑制DNA甲基化的活性是5-氮杂胞苷的30倍。2006年FDA批准地西他滨用于MDS患者的治疗，包括初治和治疗过的MDS、所有FAB亚型的原发和继发MDS及IPSS评分为中危以上的MDS患者。与支持治疗比较，DAC组转白和死亡时间延长。目前认为减小剂量也能达到DNA全面去甲基化，比如20mg/m2/d，静脉应用5天，反应率高于3天方案[45mg/m2/d，Q8h，静脉滴注，时间在3h以上，连续治疗3d(总剂量135mg/m2)]。Steensma等报道在门诊以5天方案治疗MDS，入组99例，17例CR，15例骨髓CR，总有效率51%。在33例评价了细胞遗传学反应患者中，17例（52%）有反应（11例CR，6例PR），这说明DAC的5天方案是有效和安全的。 AZA常伴有呕吐和皮疹，AZA与DAC均能引起骨髓抑制。去甲化治疗可能致基因组稳定性丧失而会引发第二肿瘤，但目前临床试验中未能发现去甲化药物致继发性细胞基因学改变和第二肿瘤发生，但长期随访仍然是必须的。 组蛋白乙酰化抑制剂治疗MDS研究最广泛的是丙戊酸钠，但需要达毫摩尔浓度才能起到抑制组蛋白乙酰化作用，疗效尚不满意。目前的组蛋白乙酰化抑制剂主要是抑制由Ⅰ类和Ⅱ类蛋白组成的酶，但尚没有证据表明人类白血病中存在Ⅰ类和Ⅱ类HDAC异常。 （2）免疫调节治疗 免疫调节药物（IMiDs）治疗的基础是观察到这类药物有细胞因子调节和改变骨髓微环境的作用。另外，发现MDS骨髓中微血管密度高、新生血管形成增多，且MDS的早期髓系细胞可以见到血管内皮生长因子（VEGF）受体表达增高。 沙立度胺（thallidomide）是第一个可供评价的IMiDs，大宗的临床研究以沙立度胺200mg/d初始，以后每周递增50mg，每日剂量100-400mg，血液学改善以红系为主（超过10%），疗效持久，但中性粒细胞和血小板改善罕见。虽然没能够证实剂量与反应率间的关系，长期应用耐受性差，多数患者因不良反应，如乏力、便秘、神经毒性和嗜睡，以及疾病进展而退出应用。现沙立度胺已很少应用于MDS治疗。 沙立度胺衍生物CC5013——（Lenalidomide，来那度胺），避免沙立度胺的神经毒性同时保留了很好的免疫调节作用，其抑制TNF-α等炎症因子和血管新生作用，促T细胞、NK细胞活化较沙立度胺更强。 来那度胺治疗MDS特别是伴5q-的输血依赖性MDS患者有效。来那度胺疗效与患者的年龄、病程、FAB分型、IPSS评分、既往治疗无关，而与细胞遗传学类型明显相关。5q-组、核型正常组、其他染色体异常组红系有效率分别为83%、57%、12%。 来那度胺主要不良反应是中性粒细胞减少和血小板减少，这也是其剂量限制性毒性，但治疗早期对骨髓抑制是必要的，多变量分析显示治疗开始的8周内血小板下降50%以上，或因骨髓抑制而需终止治疗是脱离输血的独立变量。使用G-CSF在5q-患者存在增加7-或7q-改变风险，值得关注。 总的来说，来那度胺致脱离输血作用是持久的，5q-综合征、红细胞输注量少于4U/8周、IPSS低危、年龄小于70岁、ECOG积分较低，这些提示较为良性疾病的特征与较长治疗反应时间有关。细胞遗传学反应对长期存活预见性更强，细胞遗传学CR或PR者较NR或NE者生存明显延长，白血病转化风险下降，来那度胺可能改变自然病程。 （3）免疫抑制治疗（IST） 超过50%MDS发现有T细胞寡克隆增生，CD8+细胞毒性T细胞可以抑制造血，但该克隆产生机制尚不清楚。使用抗胸腺细胞免疫球蛋白（ATG）联合CsA治疗MDS的Ⅱ期报告显示，1/3的MDS获得造血改善，多数是低危患者。多变量分析显示：年轻（≤60岁）、输注周期短（<6月）和HLA-DR15阳性是独立预后因素。单用CsA治疗低危MDS的成功报道也有不少。 MDS是恶性血液肿瘤，故以免疫抑制治疗MDS应注意其向白血病转化进展的危险，已有报道MDS在使用IST后出现疾病进展和白血病转化，须谨慎行之。 （4）其他药物 三氧化二砷（ATO）可以与蛋白质中巯基共价结合，诱导细胞凋亡，抗血管新生。已完成的三个小样本II期临床试验表明，主要反应是红系改善，有效率在20%～25%，基本没有CR和PR者。ATO起效慢，有3～4级骨髓抑制毒性，且需频繁检测电解质和心电图，尚不清楚是否有特定亚型MDS可从中受益。 还有使用维甲酸类制剂、维生素D3等诱导分化剂和氨磷汀（Amifostine）治疗MDS，但效果不确切。 （5）新药 约不到20%的MDS存在RAS基因突变，RAS基因编码的GTPase是细胞信号转导和增殖的主要介导分子，法尼基转移酶是RAS-GTPase翻译修饰的限速酶，目前开发了针对法尼基转移酶的单克隆抑制性抗体（Zarnestra、Sarasar）。已完成的Zarnestra对98例进展期MDS和老年AML患者的II期临床试验有效率为44%，CR21%，治疗相关死亡7%，主要不良反应为腹泻和低钾。法尼基转移酶单克隆抑制性抗体可能是进展期MDS和老年AML的治疗药物。 格列卫治疗存在5q33易位伴嗜酸细胞增多的CMML有效，作用靶点可能是血小板衍生生长因子受体。 还有谷胱甘肽转移酶抑制剂、VEGF拮抗剂、p38MAP激酶抑制剂等在探索中。 （三） 高强度治疗 包括细胞毒性药物（化疗）及异基因造血干细胞移植，主要用于年轻MDS患者及高危或进展的MDS治疗中。 1、化疗 细胞毒化疗药物清除MDS恶性克隆，恢复正常多克隆造血，是高危组MDS较常用的治疗方法。根据化疗药物剂量不同将化疗分为标准剂量/大剂量强化疗和小剂量化疗两种。 标准剂量/大剂量强化疗方案通常由Ara-C联合蒽环类抗生素、拓扑异构酶抑制剂或氟达拉滨中的一种或两种以上组成。虽然不同化疗方案诱导缓解率各家报道不同(15%-64%)，但总体讲要低于初治AML患者的诱导缓解率。标准剂量与大剂量化疗相比，虽然大剂量化疗在诱导缓解率上有所提升，但治疗相关死亡率亦较高(可高达20%以上)。在延长生存期上，有研究认为高剂量IA、T(topotecan)A方案)更优。 有研究根据患者年龄>60岁、机体状况差、骨髓增生低下三种危险因素分别将化疗剂量减低为标准量的80%(有一种危险因素)、60%(有两种及以上危险因素)。结果显示标准剂量化疗组与80%剂量组和60%剂量组之间的CR率无统计学差异。虽然化疗剂量不同，60岁以上组与60岁以下组总的生存期和无病生存期均无统计学差异，提示患者应根据个体化原则采用合适剂量，以减低早期死亡率而不影响缓解率和生存率。 由于MDS多见于老年人群，机体状况较差或常伴有诸如慢性肺病、心血管病及糖尿病等不适于强化疗的因素，因此小剂量化疗为这些患者延长生存期，改善生活质量提供了一种治疗方法。国际国内研究显示CAG[阿克拉霉素10mg/d×8d（d1-d8），Ara-C 10mg/m2 iH Q12h×14d, G-CSF300μg iH Qd d1起(WBC>20×109时停用)]。、HAG方案[高三尖杉酯碱 2mg×8d（d1-d8），Ara-C 10mg/m2 iH Q12h×14d, G-CSF300μg iH Qd d1起(WBC>20×109时停用)]对MDS缓解率高，患者耐受良好。 2、异基因造血干细胞移植（Allo-HSCT） Allo-HSCT是目前唯一能治愈MDS的方法，HLA相合同胞HSCT的DFS在29%～40%，非复发死亡在37%～50%，复发率达23%～48%，由于移植相关死亡和复发，超过50%的MDS移植患者不能从中受益。降低预处理强度可以减少毒性，减少移植相关死亡，但对减少复发仍没什么好办法。目前研究着重关注如何减少MDS患者的移植相关死亡和降低复发率的方法。表11列出了常见的影响MDS的TRM、复发和无病生存的主要因素。 常用方案如下： （1）清髓性（同胞供体） 预处理：CCNU 250mg/m2 -9，Hu 40mg/kg/次×2次 -9，AraC 2g/m2 -8，Bu 0.8/kg/6h×3d -7~-5，CTX 1.8g/m2×2d -4 -3。 GVHD预防：MTX 15mg/ m2 +1d，10mg/ m2 +3d，+6d；CsA 3mg/kg/d -1d起 （2）清髓性（无关供体） 预处理：CCNU 250mg/m2 -9，Hu 40mg/kg/次×2次 -9，AraC 2g/m2 -8，Bu 0.8/kg/6h×3d -7~-5 d，CTX 1.8g/m2×2d -4 -3d GVHD预防：MTX 15mg/ m2 +1d，10mg/ m2 +3d，+6d，+11d；CsA 3mg/kg/d -9d起；MMF 0.75/12h -7d起；ATG 2.5mg/kg/d×4d -5~-2 d （3）非清髓性（同胞/无关供体） 预处理：Flu 40mg/m2×4d -6~-3，Bu(针剂) 130mg/ m2/d×4d -6~-3。 GVHD预防：MTX 5mg/m2+1d，+3d，+6d；FK506 0.015mg/kg/d -2d起 非血缘移植者，加用ATG 5mg/ kg（总量） -3~-1d（1 mg/kg/d -3d， 1.5 mg/kg/d -2d，2.5 mg/kg/d -1d） GVHD预防：MTX 5mg/m2 +1d，+3d，+6d，+11d；FK506 0.015mg/kg/d -2d起 EBMT回顾性比较了836例RIC和标准方案预处理同胞HLA相合移植结果，RIC组TRM低(P =0.015)，但复发率高 (P =0.001)，所以两组的DFS相当。目前，EBMT正在进行两个方案的随机对照研究。 表11 影响MDS异基因造血干细胞移植结果的因素
EBMT和IBMTR资料证实年龄、原始细胞数和细胞遗传学异常是导致患者生存率低下的独立危险因素。影响TRM最主要的是年龄、共患病和预处理强度及供体选择。改变预处理方案强度能显著减少TRM，但是复发率可能上升。因此，必须改善移植前缓解状态，或在移植后进行维持治疗或巩固治疗。 临床观察发现，原始细胞数较少的RA/RAS比RAEB患者生存期长，复发率低。移植前降低肿瘤负荷，获获得CR将显著改善生存期。对高危组MDS移植前使用AML样的强化疗是比较常用的方法，但临床疗效仍有争论。法国对继发性MDS进行移植前化疗，发现缓解的患者移植效果更好，但化疗未缓解者较移植前未行化疗者的结果更差。目前，EBMT正进行该项的前瞻性对照研究。 异基因移植前使用去甲化药物经验尚少，还不能得出什么肯定结论。目前可以看到的是，与常规化疗比较，去甲化药物毒性低，使获得缓解的患者在移植时有更好的机体状态。移植前的药物若能改善细胞遗传学异常，对移植结果也可以有积极影响。5q-及复杂染色体改变伴5q-患者使用来那度胺已有病例报道，去甲化药物对伴单体7患者也有帮助。 移植后复发策略 复发患者主要用DLI，经验并不多，常伴有严重的急慢性GVHD。建议DLI剂量逐步增加：1 x 106/kg、5 x 106/kg、1 x 107/kg。 有报道对6例移植后复发患者联合使用azacitidine 和DLI，3例CR，2例PR。值得注意的是，无aGVHD发生，仅2例发生广泛cGvHD。 MD Anderson 对40高危MDS或AML移植后使用azacitidine（8-24 mg/m2，5 days）维持治疗，共1-4疗程。无显著不良反应发生，azacitidine对GvHD和嵌合度无影响。目前推荐azacitidine使用 24 mg/m2 x 5 days，维持治疗最少4疗程。 5． 疗效观察和随访 MDS的IWG（International Working Group, IWG）于2000年首先提出了MDS国际统一疗效标准，使不同临床治疗方案结果间具有可比性，2006年又做了进一步修订。根据此标准MDS的治疗分为两个目的：改变自然病程和改善生存质量（表12、13）。 表12 改变自然病程MDS的IWG疗效标准
#病态造血（发育异常）的改变应考虑病态造血（发育异常）改变的正常范围。
表13 MDS的IWG血液学改善的疗效标准
#在没有如感染、重复化疗疗程、胃肠出血、溶血等其它情况的解释下 MDS的病程演变有三种形式： ①长期病情稳定，骨髓中原始细胞不变，或仅轻度增加，可存活数年或十几年。 ②初期病情稳定，与前述情况类似，突然发生疾病进展，骨髓原始细胞迅速增加，转变为AML。 ③骨髓原始细胞逐渐增多，病情呈缓慢但不可逆转的方式向前进展，直至转化为AML。 我们对MDS这种造血干细胞疾病的病理生理学机制了解仍不清楚，希望通过基因表达、免疫表型、蛋白质组学研究，从而为MDS的诊断、治疗给出更完备方案，以缓解症状，最大程度延长患者生命。 发表于：2009-08-07 22:16 |
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