抗利尿激素不适当综合征临床诊治进展

抗利尿激素不适当综合征临床诊治进展

临床低钠血症非常重要，导致低钠血症的不同基础疾病及低钠血症本身往往造成许多严重的不良结局，如严重急性低钠血症致死率及高；慢性轻度低钠血症患者，因为合并多种基础疾病，在治疗不当或延误治疗时死亡率增加；低钠血症过度治疗，导致严重的神经系统异常相关死亡率；相关流行病学研究表明，合并低钠血症的患者（包括轻度低钠血症），死亡率是正常人群的3 ～60倍。

　　抗利尿激素不适当综合征(SIADH, Syndrome of inappropriate antidiuretic hormone）由Schwartz 等首先在1957年提出，是临床低钠血症最常见原因之一，占所有低渗性低钠血症患者的20-40%，主要特点是体内抗利尿激素分泌异常或活性增加导致不适当的体液稀释和潴留，尿纳排泄增多，共同引起低钠血症的临床病理状态。但是近年来的研究表明，部分低钠血症患者体内ADH基本测不到，所以有学者提出应将其更名为抗利尿不适当综合征，(SIAD, Syndrome of inappropriate antidiuresis )可能更加合适。

　　一般而言，SIADH是由多种疾病导致的共同的临床病理状态，常常为正常血容量性或低血容量低钠血症。由于病因多样、临床特征及体征等无特异性表现，临床上诊治较为困难，误诊或诊治不及时是导致该类患者死亡率明显增加的主要原因。目前学者将其病因主要分为五大类，包括恶性肿瘤、中枢神经系统疾病、药物肺部疾病和其他。其中恶性肿瘤所占比例较高，SIADH的提出也是基于两名支气管类癌患者的临床表现与治疗反应，其早期可以是低钠血症相关临床表现，早期诊断和及时合理的治疗可明显改善部分患者的预后，应引起各科室临床医生的注意。急性间歇性卟啉病，尽管临床较为罕见，但与内分泌科联系较为密切，主要是血红素代谢途径中的尿卟啉原合酶缺陷，具有神经毒性的前体物质积聚，作用于无血脑屏障保护的下丘脑时，ADH分泌，导致严重低钠血症；常于青春期后发病，女性多于男性，可能与其诱因之一的性激素明显相关；由于该病也是一种临床异质性表现的疾病，误诊和误治可以是该类疾病患者死亡原因的10%-40%，所以也应警惕。另外，也有明显低钠血症而ADH监测不到的情况，目前已报道的的10个关于抗利尿不适当肾病综合征(NSIAD, Nephrogenic syndrome of inappropriate antidiuresis)的家系均为同一位点的同一点突变，即编码抗利尿激素受体-2的AVPR2基因激活突变，R137C；由于是遗传性疾病，常见于婴幼儿，但也有在因为表现轻微而在成人时期就诊。

　　SIADH患者因为基础疾病谱非常广泛，其临床表现各异，但是主要是因为水主流和尿钠排泄增加所引起的明显低钠血症相关症状，其临床表现与低钠血症的程度与病程明显相关，当血钠>120mmol/l时，患者很少出现临床症状，当血钠降低至115-120mmol/L，患者会逐渐出现厌食、恶性、呕吐、腹痛、头痛、嗜睡、注意力不集中、记忆力减退、肌肉痉挛、乏力、味觉障碍等不适，随着血钠进一步降低至<110mmol/l时，临床表现则进一步加重，表现为意识障碍、昏迷、幻觉、癫痫、椎体外系症状、呼吸暂停、死亡。实验室检查常可见到因为液体潴留，细胞外容量扩张、尿钠排泄增加导致的血钠降低，尿钠升高，尿比重、尿渗透压增加，另外血浆渗透压降低，

　　目前国际上公认的SIADH诊断标准如下：主要诊断标准：(1) 有效血浆渗透压降低(<275 mOsm/H20）,(2) 尿渗透压增加(低渗时>100 mOsm/H20）；(3) 尿钠增加(正常钠水摄入量时>40mmol/l）;(4) 根据临床表现判断血容量正常; (5) 正常甲状腺和肾上腺功能；(6) 近期无利尿剂使用。次要诊断指标：(1) 血尿酸降低（<4mg/dl）、BUN降低（< 10mg/dl）；钠排泄分数>1%；（2）尿素排泄分数>55% ；（3）0.9% 生理盐水2L输注后低钠状态仍无法纠正；（4）水负荷试验结果异常或尿液不能完全稀释（< 100 mOsm/ kg H 2 O；(5)血浆ADH升高（低渗、血容量正常临床表现)，但是需要注意的是，由于ADH在不 同类型的SIAD中分泌状态不同，其不是该病诊断的主要特点。 

　　我们在临床诊断SIADH时，应结合详细的病史、体格检查，实验室相关并排除其它引起低钠血症原因的因素，即排除性诊断。患者就诊时候主要考虑（1）是急性或慢性低钠血症；（2）临床有无低钠血症相关临床表现；（3）病史的询问应注意患者既往糖皮质激素使用，近期致低血钠相关药物使用，急性疾病(胃肠炎、恶性、腹泻)， 基础疾病(如心衰、肾衰、肝硬化等)的恶化，恶性肿瘤病史，不适当的液体摄入增加(>4L)； 既往存在的内分泌疾病，如原发或继发性肾上腺皮质功能和(或)甲状腺功能减退、既往颅脑损伤、放疗，既往垂体和(或)甲状腺手术等。但是需要注意的重要鉴别疾病是脑耗盐综合征，CSW (cerebral salt wasting)，常见于头颅外伤或手术后，但是是由于尿排钠和排氯首先增加，ADH是继发性升高。治疗目的主要是纠正低钠血症、改善患者的低血容量状态，因此较SIADH而言，其发病机制不同导致治疗方式各异，所以CSW和SIADH鉴别诊断非常重要。

　　SIADH的治疗原则主要是基础疾病治疗联合低钠血症治疗。基础治疗包括对因治疗（各种原发疾病的治疗）和对症治疗。由于SIADH患者的基础疾病表现各异，不少是因为炎症、药物等可治性因素引起，及时诊断和治疗可明显改善患者的临床预后，病因缓解后患者的低钠血症临床病理状态可从根本上缓解。但是对于部分合并顽固性低钠血症的晚期肿瘤患者，病因治疗较为棘手时，则可主要采取对症治疗的方法。在治疗时，需权衡患者低钠血症本身所导致的脑水肿等并发症及快速纠正低钠血症状态所引起的严重致死性神经系统脱髓鞘疾病。对症治疗主要包括限水(仅限水部限钠)，所有液体均在每日总量摄入之内， 限水程度依据每日尿量和不显性体液丢失，通常限水数日后血浆渗透压才可改善。而且在基础治疗过程中需要严密监测以下指标：体重、液体出入量、尿比重、电解质，心血管系统，神经系统，骨肌系统，泌尿系统等相关表现和实验室指标。

　　急性低钠血症(<48小时)病情危重时如昏迷、癫痫主要是脑水肿相关神经系统表现，脱髓鞘疾病很少发生，因此主要首选纠正低钠血症以避免神经系统相关并发症的发生，并且避免采用低渗液体，常规3%NaCl以1-2mL/kg体重输注，袢利尿剂，如速尿，可以抑制肾小管上皮细胞对钠、氯的重吸收，阻碍肾髓质高渗态形成，使肾小管内水的重吸收受阻，从而抑制ADH 的作用。而噻嗪类利尿剂使尿钠排出多于自由水，更加重低钠血症而不宜选用。由于过快纠正低钠血症有神经系统脱髓鞘风险由非常高的致死性，所以我们在急性低钠血症的治疗中，应严格控制入量与补液速度，一般< 10-12 mmol / l（第1个24小时），< 18 mmol / l (第1个48小时)，密切监测血钠浓度调整输液速度，当患者临床症状改善、血钠≥120 mmol/L或 总钠浓度提高18mmol/l ? 24h时可及时停止输液。慢性低钠血症(>48小时)的患者治疗主要以限水为主，要求同前，鼓励食用富含盐和蛋白质食物；如果低钠血症严重持续存在，或患者不配合限水，可联合药物治疗。传统治疗药物由包括地美环素、尿素、锂盐等，但是严重的副作用限制了其广泛应用。

　　目前，临床上抗利尿激素受体拮抗剂（Vaptans，Vasopressin antagonist）在低钠血症患者的应用中取得了很大的进展，作用机制主要是阻断V2R与抗利尿激素受体结合，进而抑制腺苷酸环化酶信号途径从而排除自由水但是对尿钠、尿钾无作用。Conviptan已被美国FDA批准用于等容量和高容量性低钠血症患者的应用，而在2009年，欧洲EMEA和美国FDA均批准Tolvaptan用于SIADH患者低钠血症的治疗。另外目前用于临床试验研究阶段的药物还包括Lixivaptan和Satavaptan。所有上述药物在临床中均可促进患者自由水的排泄使尿量增加、尿渗透压增高而24小时的尿钠排泄基本不受影响。尽管研究者认为上述药物潜在脱髓鞘综合征，但是目前未见报到，仍需要密切监测药物使用患者的血钠水平， 急性低钠血症患者不建议使用，考虑药物之间相互作用(CYP3A同工酶抑制剂)。尽管该类药物也存在部分常见副作用，口渴、嘴干、乏力、恶性、便秘、尿频、泌尿系感染等，其临床获益显著，可一定程度上提高患者血钠浓度，避免严重低钠血症的发生并减少低钠血症相关并发症，同时缩短患者住院/ICU治疗时间，缩减医疗成本，其具有非常广阔的应用前景。