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解开百年谜团 抢救2,600万人的记忆 旷文琪
（蔡立慧） 最高票中研院新院士蔡立慧，找到控制失智的开关 蔡立慧，美国麻省理工学院大脑与认知科学系教授，靠着阿兹海默症的研究，成为今年中研院院士选举中，最高票与最年轻的女院士。 你有没有想过，有一天，你会站在十字路口，却找不到回家的路。你看着最爱的人，却再也想不起他的名字？ 这是阿兹海默症（Alzheimer's
disease），也就是俗称老年失智症、老年痴呆症的标准病征。在全球，已有2600万人得到此病。 超过65岁者，罹患此病的比率约5%到10%；超过85岁者患病机率则高达50%。 可怕的是，这个已经存在人类历史超过100年的病症，至今，找不出确切病因、无药可医，遑论预防。 即便美国前总统里根与英国前首相撒切尔夫人，面临阿兹海默症时，也只能眼睁睁的让病魔，将他们脑袋里的记忆，无情的啃食。 “至今，大家都仍像是在黑暗中摸索治疗的方式，”台大医院神经部主治医师邱铭章说。 “但她的研究，给了大家一道曙光，”中研院研究员沈哲鲲博士说。 她，就是蔡立慧，美国麻省理工学院大脑与认知科学系教授，靠着阿兹海默症的研究，成为今年中研院院士选举中，最高票与最年轻的女院士。 她的研究，让著名科学期刊《自然》（Nature）与《科学》（Science）大量刊载。 过去，有关阿兹海默症的病因研究，多只停留在脑中“老人斑”的形成上，但是蔡立慧却找到了另一个可能的病因。 当大家都以为，一旦人患病之后，记忆一旦消失，就不会再回来，蔡立慧却提出了，记忆可能再恢复的证据，也就是，阿兹海默症是可能被治愈的。 “我就是ambitious（野心，雄心壮志），你也可以说很tough（强韧）。” 外表看来温柔的蔡立慧，在越洋电话里这样形容她自己。她没有夸张，“你看她的研究，就会知道她很聪明。还有，根本天不怕，地不怕，”中研院分子生物所研究员薛一苹说。 “我很希望我的研究可以救人，去改变世界。”中兴大学兽医系毕业后，蔡立慧到国外求学。 “直到看到很多不同的人后，我才开始想，我是怎样的人，到底喜欢做什么？”最后，喜欢深入问题找答案的她选择了研究之路。 “我就是雄心壮志！”从分子生物学切入，大胆另辟蹊径。” 当时，硕士攻读分子生物学，博士攻读病毒学的她，一开始也 是跟着老师做癌症研究。而有关癌症研究的发现越来越多，只要站在前人的研究基础上，她可以很快就有新的进展。 不过，她却把眼光转至大脑神经的研究，尤其是阿兹海默症领域，“当时几乎很多人都是做病理研究，”主要是观察阿兹海默症发生后的大脑变化，却少有人能解释出，为何而来。 “在这个领域，有太多问题无法获得解答。”蔡立慧想要以分子生物学的角度切入，从细胞的变化形成去找出原因。 她的大胆，从这里看得出。先不谈大脑领域有太多未知黑洞，很可能终其一生的研究，最后都石沉大海。 她要从分子生物学领域，跳到大脑神经领域，“这代表你要非常大量的学习，”沈哲鲲说。 从大脑如何形成、神经如何发育、神经系统如何控制行为，还有各种大脑疾病的病理，对她而言，都是新学问。 即便学完之后，“人类约有三万二千个基因数，每个基因也不只一个细胞分子，”中研院分生所研究员简正鼎形容。 她要分辨出影响阿兹海默症的分子，如同大海捞针的困难。 重重关卡在她眼前。她却说：“越难，越有趣”。 “我每天就是在一点一点的解开疑惑，”蔡立慧说。当时，她发现以前研究癌症领域时，专注观察的一个名为CDK5 的蛋白质，在大脑神经元发育过程，扮演很重要的角色。同时，又有人发现，阿兹海默症患者的大脑里头，似乎有比较多名为P25 的蛋白质。 这中间到底有没有关连性？ “我就是都去试，不停的试，”1999年，蔡立慧研究团队一篇登在《自然》杂志上的论文，震惊学界。 她发现，人的脑细胞里有一种P35 蛋白质，如果分裂成为P10 与P25 的蛋白质后，P25 若失去控制，就会活化名为CDK5 的蛋白质。最后，细胞骨架里的主要成分Tau 会被磷酸化，造成我们所看见，阿兹海默症患者大脑X 光图中的神经纤维化情形。 “这等于是给了阿兹海默症病因，第二个解释。”沈哲鲲分析，过去几十年，大家认为阿兹海默症是，类淀粉样蛋白在大脑皮质及海马回中过度分泌而大量沉积，导致神经元伤害，所以产生老人斑块和神经缠结。但现在，蔡立慧的研究找到另一条路径，并让致病的源头更清楚。 但一开始，蔡立慧的发现，备受批评。“其它科学家觉得怎么会是一个从另一个领域的年轻人做的，会去质疑研究过程的严谨。” “我那时也无法谅解，他们怎么这样（说），”蔡立慧原本冷静的语气忽然有点高昂。 后来呢？“我觉得结果会证明一切，重点是，我的研究对病人有没有帮助，我不能去管别人。” 直到2004年，其它人开始大量研究，印证了蔡立慧的说法。5年时间，孤单中，蔡立慧仍执意前行。 “每一天都很紧张”发现记忆能恢复，但离造福世人还很远。 2007年5月。蔡立慧的研究团队在《自然》发表了另一个发现。 她直指，从动物研究中发现，患了阿兹海默症的老鼠，仍可能透过环境和药物的刺激，找回记忆。 她替小老鼠进行基因改造，把会引起阿兹海默症的蛋白P25，改为可以人为控制启动或是关闭。 结果发现，小老鼠在P25 关闭的时候，可以顺利避开电以及通过迷宫，找到食物；一旦启动P25 之后，就会慢慢忘记这些技能。 但是，当研究人员去塑造一个快乐的游戏环境给小老鼠，或者是投入一种名为HDAC 的抑制剂时，原本失去记忆的小老鼠，不仅记忆回来了，还会比以前学得更快、更好。 “这代表人的记忆没有真正消失，只是连接这些记忆的神经信道被阻住了。” “这就像长途电话线，有时会断讯或听不清楚，”但通路仍在，只要打开开关。蔡立慧认为，阿兹海默症的病人，是可能恢复理智的。 蔡立慧不知道这个研究结果到临床实验，最后化为药物来治疗病人，到底还需要多久时间。 学界看她眼前的路还很漫长，“有找到另一个pathway（通道）当然很好，但，都是要走到最后（药物能在人体证明疗效）才算数，”台大神经科医师邱铭章说。 “我只能加快我的速度往前走。”“我每一天都很nervous（紧张），都在想，如何能做出更好的实验。” 从1994年投入至今，14年的时间，她从门外汉成为脑神经学专家。 “这要有很强的意志与企图才做得到，”薛一苹说。她指的，不只是学术的关卡，还有性别与华裔身分。 “我没有特别去注意性别的事情，我就是埋头做，做到后来抬头（看），好像真的很少女的（科学家）。” 每天工作至少12个小时。“我女儿，很小就到实验室里看我工作，”蔡立慧说。 “不会觉得辛苦与牺牲太多？”记者问。 “怎么会？”“我对记忆，真的很有兴趣。记忆为何会消失，为何会形成，为何人常会忘掉眼前的事，但却对童年记忆念念不 忘？” 她又开心说起，之前她进行的一项研究如何靠控制CDK5去消除人的恐惧记忆。如果成功，那么从伊拉克战争归来，或因重大伤痛事件所苦的人，或许就藉由药物获得解脱。 “那天，外婆忘了回家的路”不畏艰难，只因她忘不了那失落的脸。 为何能对研究记忆这件事情，执着至此？她怎么会相信，自己就能解开这个千年来没人解开的谜团？好强的蔡立慧，最后说了一个很柔软的故事。 “那时候我才三岁。我一出生，我爸妈就让我住在基隆，跟外婆一起住。她会带我去菜市场，买菜啊，一起吃面，然后有时候会坐公交车、去医院。结果那一天，站在马路上，她忽然看着我，然后问我，我们该怎么回家？” “那个表情，到现在我还记得……（停顿一下），就是很失落，我知道她是真的不认得，真的不认得，最后，是我牵着她回家的，”“到后来，我们才知道，那就是阿兹海默症……。” “我一直以为我忘掉了，但，其实没有。”每当蔡立慧研究遇到瓶颈与挫折时，她常常会想到，那时外婆的表情。 就这样，45年前一个伤痛的记忆，被当年的小女孩化为力量。 她无法替已经去世的外婆找回记忆，但只要再努力点、更坚强点，或许有一天，就能替两千多万人，把暂时按上“off（关闭）”的记忆开关，重新打开来。
小档案_ 蔡立慧 出生：1960 年 学历：美国德州大学西南医学中心病毒学博士、威斯康辛大学分子生物硕士、中兴大学兽医系 经历：哈佛大学医学院病理系教授 现职：美国麻省理工学院大脑与认知科学系教授与研究员、中研院院士 ＊六种方式教你多存“脑本” 阿兹海默症目前无药可以治愈，相关药物只能延缓恶化。目前，还有几十种药物正在进行临床实验，大约需要3到5年才会陆续上市。 但台湾失智症协会常务理事、台大医院神经部主治医师邱铭章说，也不需要绝望，以下有几种已被证明，是可以预防此病症发作： 一、饮食。没有任何研究可证明吃维他命可以防御疾病。多摄取高纤、粗糙的谷类与青菜水果比较实际，少吃油脂与高胆固醇食物。 二、保护脑部。不要让脑部随便受伤。 三、控制体重。太胖与太瘦都不行。 四、别离群索居。统计指出，孤单、寂寞的单身者，得到阿兹海默症的机率较高。 五、多运动。 六、常做会动脑的事。例如阅读书籍、报章杂志。年轻存越多“脑本”，越多神经被活化，绝对有益无害。 |
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