|
摘要 心力衰竭（心衰）总是和危及生命的室性心律失常相关，但室性心律失常也最容易引起心衰。本文简要回顾了心衰中的电生理重构、细胞内钙摄取和导致心律失常的机制。细胞解偶联，纤维化是主要导致心律失常的因素，饮食和心室壁扩张被认为是可调节机制。目前右心衰的研究还远远不够，心力衰竭的发病机制和新的诊断和治疗措施还需要深入研究。 关键词：心力衰竭；心律失常机制：细胞偶联；纤维化；饮食；心室扩张 1.引言 心衰总是和危及生命的室性心律失常相关。心衰住院病人50％死于泵衰竭，其余则由心律失常所致。这些心律失常的机制不同，且依赖于不同的电生理改变，这些改变不仅由心衰本身所致，更是由导致心衰的进程所引起。 心衰的定义值得商榷。通常认为它是一种综合征，即心脏的泵血功能不足以供应足够的血液和氧气给器官（包括心脏本身）。心衰是各种心脏病理改变的最终路径，其中最常见的是心肌梗死。心梗发作后的一段时间，心肌损伤和收缩功能下降通过心肌肥大来代偿，最终会导致心衰。其他心血管疾病也最终导致心衰：先天性心脏疾病，心脏瓣膜疾病，高血压，扩张型心肌病，肥厚型心肌病，致心律失常型右室心肌病，心动过速依赖性疾病等等。心衰的主要电生理改变和心律失常发生的机制取决于引起心衰的病因。心律失常的发生同样与电生理的基础有关。这就是为什么心衰导致的心律失常这么难治。 心衰过程中的电生理改变多种多样，主要取决于原发病，并涉及到离子通道重构，钙离子摄取，细胞外基质重构，疤痕组织出现，交感神经系统和肾素-血管紧张素-醛固酮系统的激活，心脏扩张和拉伸等。心衰引起的心肌缺血也会导致心律失常。因此，心衰并不能简单的看作是一系列电生理改变。 心衰后发生的一系列复杂电生理变化，不同的动物模型显示有所不同。家兔心脏压力和容量负荷模型中的心脏电生理改变并不一定能在家犬起搏诱导的心梗模型中观察到，或在基因突变的老鼠模型中看到。另外，心衰患者的药物或非药物治疗来帮助改善血流动力学功能，治疗呼吸困难，收缩同步化，抑制心律失常等，未能在动物模型上充分体现，这又限制了实验成果的临床应用。 本文将重点讨论心衰导致心律失常的常见因素，包括离子通道重塑，细胞解偶联，钙稳态失衡，细胞外基质变化，心肌拉伸的电生理效应，以及心衰患者电生理改变的能量代谢与饮食调节和右心衰竭的问题等。 2.离子通道重塑 无论是心衰模型，还是心衰患者，其特征是动作电位延长，复极储备减少（图1）。复极储备指复极代偿能力，可使复极电流减少，或使除极电流增加（通过药物，基因突变、病理或代谢改变），临床上可见T波改变和QT间期延长。T波改变通常认为是心肌损伤。组织损伤虽可影响心室复极，但仍缺乏直接证据。 另一个复极储备减少的表现是T波电交替。通常认为T波电交替是心脏猝死的预警器。实际上，急性心肌缺血时，房颤比T波电交替发生更早。最近，可以监测心跳间微小的T波改变，但Jackson等人在一组心衰患者中使用微小T波交替分析（MTWA）技术发现，多数情况下测试结果不确定，对心衰的危险分层也无益。 心衰时心室动作电位（AP）延长与钙离子的变化相关。AP时限延长通过提高振幅和/或增加钙离子来代偿收缩的不足。AP时限延长是由于复极电流 Ito和IKs减少，同时可能包括内向晚钠电流增加。某些严重心衰模型，IK1电流减少推迟了终末复极，并降低膜在静息状态下的稳定性，使心肌更容易自发性除极。 晚钠电流的存在虽已得到公认，但钠离子通道的重构仍取决于使用的心衰模型。在犬心梗模型，从边缘区心肌取材已证实了钠离子通道的重塑会导致钠电流峰值的降低，并使动作电位传导减慢。 2.1 QT间期延长与心律失常 QT间期延长多发生早期后除极(EADs)，又可诱发尖端扭转型室性心动过速或心室纤颤，EADs通过折返机制诱发心律失常。家兔的压力和容量负荷模型描述了心律失常局部和折返的机制，并在心衰患者的心肌证实了EADs的存在，但不会导致持续的心律失常。因组织少难以维持折返持续。 心衰患者QT离散度增加与复极离散度增加相关，易导致折返性心律失常，特别是当某些复极延长的区域传导减慢时。细胞解偶联暴露不同区域复极的不同，复极的差异性，可导致传导减慢和折返性心律失常发生。 3.细胞解偶联 3.1 组织间隙连接蛋白43的表达与传导 组织间隙连接蛋白43（Cx43)下降也是心衰的主要特征。心衰使Cx43表达下降50％，部分蛋白质去磷酸化。Cx43主要负责细胞之间的电信号传导和物理信息交流。肌细胞连接蛋白通常出现在肌细胞的较短面，但心衰过程中Cx43重新分布，也可出现在肌细胞的较长面。 细胞偶联对心脏的电活动很重要。Cx43大量减少时才出现传导的改变。心脏猝死和心律失常家兔心衰模型中，Cx43的表达减少却增加了心外膜的传导速度，QRS波群时限也延长了，这可能与心肌细胞肥大有关，传导速度的增加不可能完全代偿肥大引起的改变。 已使用药物维持Cx43的磷酸化状态，以此增加细胞间偶联。已报道缝隙连接改造剂能增加（心房）传导速度和防止缺血导致的传导减慢。 Cx43是一个大分子复合体，钠通道也存在于这个复合体之中，复合体的部分改变势必影响其它部分。心衰患者钠离子通道的功能障碍可能伴随着Cx43的下调，也见于钠通道直接高频诱导缺失的情况下。 3.2 组织间隙连接蛋白43的表达与复极 间接证据表明，细胞间的解耦联也可影响心衰患者的QT间期。QT间期延长同样可以在拥有生理心率的人体上观察到（图2A)。 虽然以生理上不可能的低心率刺激心室肌细胞，可以发现动作电位时限延长，但以4赫兹的生理刺激速率刺激同一心脏取材的心室肌细胞，却不能观察到动作电位的延长（图2）。从心衰家兔心脏的LV游离壁取的组织样本中，Cx43的表达减少了约50％。假设细胞间解偶联对细胞间传导速度带来的负面效应可以被细胞尺寸的增加（有利于传导）所代偿的话，那么细胞间传导速度并未改变，约是24到25cm/s。不变的传导速度和增加的细胞体积的净效应延长了细胞间传导的激活时间。这已经被电脑模拟的200个肌细胞之间的跨壁电流所证实，头100个细胞拥有心内膜的特征（长动作电位时程，缺乏 Ito），后100个拥有心外膜的特征（短动作电位时程，增加Ito），正如图2D的左边表格所示。在可控的条件下，这个模型使用相同体积的（图2B）细胞，需要8μs缝隙连接电导来确保传导速度保持在25cm/s。心外膜下细胞复极化比心内膜下心肌细胞提前了90％约2毫秒（图2D，中）。如果GJ即缝隙连接电导减半至4μ和使用相同（图2B）尺寸的心衰细胞，同时维持本身的动作电位特性，传导速度会保持在24到25cm/s，但是跨壁传导激活时间就会延长约10ms。 结果心衰组相对正常组，早期激活到晚期复极的时间增加了7ms。 实际上，心外膜复极要晚于心内膜复极。 这些模拟结果表明细胞偶联的减少不仅增加了跨壁传导激活时间，并且揭示了复极存在的内在特性。这些效应的联合作用导致了早期激活和晚期复极之间的时间延长，这或许可以解释QT间期延长而正常的动作时程不变，同时也可以解释T波的倒置。虽然这对一般肌细胞的模拟效应看起来很小，但可能在完整的心脏表现的更加明显。 4.钙离子稳态性改变 心衰同样会涉及到Ca2+离子摄取的改变，健康心脏的收缩力与收缩频率正相关，在心衰患者就会颠倒过来。 这种颠倒常由钙离子的瞬间增多所决定。此外，舒张期钙离子浓度升高，肌质网 （SR）Ca2 +含量在刺激速率依赖性的条件下降低，导致较小的Ca2+浓度瞬间增加，尤其在心率较高的情况下。同时，肌质网 Ca泵下调，导致肌质网再摄取Ca2 +放缓和心肌舒张放缓。这导致了Ca2+从肌质网的自发释放。 心力衰竭时心肌细胞膜的Na+ / Ca2 +交换（NCX）上调，导致Ca2+被转运到细胞外。因为NCX是生电性的，移进三个钠离子，移出一个钙离子，细胞内钙超载条件下可能会产生内向的电流。自发性的钙释放伴随着静息状态膜的短暂去极化，表现为延迟后除极（DADS）。这些DADS可能会触发动作电位和心律失常（见图3）。改变心力衰竭细胞内稳态不仅对自发性电流、SR Ca2 +摄取和心律失常有意义，还对Ca2 +集中参与的多种信号转导途径有意义，包括肥厚信号和细胞死亡信号。重点在于心衰出现的结构性变化，这个变化可能导致心律失常。 5.细胞外基质与心肌纤维化 心衰时心肌结构的变化会导致心肌纤维化。图4A显示通过心脏移植后左室心尖部（下两幅）与供体心脏活检（作为正常对照活检）伊红染色的比较。图4B显示了终末期心衰患者（n = 15）与正常人（n = 10）对比纤维化增加。虽不能排除年龄对纤维化的影响，但研究表明，心衰与纤维化相关。相同鼠龄的小鼠心衰模型（主动脉收缩后）可得到同样的结论。 细胞外基质的改变会导致心脏舒张功能减退。 从心脏电生理学角度看，分隔心肌纤维的胶原膜可能阻碍心脏电活动的传播，特别是细胞纤维的横向传导，细胞间的横向偶联会中断。由此增加的各向异性不仅可以促进局部心律失常的发生，也可能导致电流负载的不匹配和传导阻滞，尤其出现在钠电流和钙电流减少的情况下。有关致心律失常结构上的微小改变与钙通道功能障碍之间的联系已经在Brugada综合征患者上得到证实，这些患者心源性猝死的风险大大增加，均有不同程度的右室流出道结构和钠通道的变化。 纤维化可以用电记录图分级，Spach等发现电记录图的形态取决于各向异性。De Bakker 等发现激活后的肌肉纤维曲折地沿着电绝缘纤维传播，并导致明显的激活延迟，尽管单个肌纤维的传导速度并没有减慢。这时，激活延迟是由于激活路径变长所致，而不是钠通道功能被抑制，特别是不应期缩短的情况下，仅仅一小段距离导致的激活延迟都可能引起折返。 5.1.对心律失常的影响 类似心衰患者那些微小结构改变对心律失常的影响会很大。临床上已经使用早搏刺激分级来确定病人心脏猝死的风险。Kawara等人描述了终末期心衰患者单个分级电描记图的情况。看上去，激活延迟会促进耦联间期不断变短，特别是当传播方向垂直于纤维方向，且在肌纤维较长的情况下。 6.心律失常的机制 心律失常的发生决定于心肌结构、电生理改变和钙离子的处理能力。钙离子的摄取能力解释了心律失常的激活机制（“触发”），结构的改变解释了电生理重构程度的空间异质性，这些因素改变都会影响治疗方案的选择。 图5总结了心衰患者复杂的结构和功能的改变，这些改变共同作用导致心律失常。细胞离子重构和Ca2+处理能力改变（左上幅）导致EADs 和DADs，触发早搏。如果出现了复极异质性，解偶联和/或纤维化（左下幅），折返就可能随之而来。一个大或小的折返电路的建立取决于瘢痕或纤维化的程度（右下幅）。大的折返指线路长度大于波长，看作是局部传导速度和局部不应期的量化指标，在膜已恢复静息膜电位的激动间隙内，即使微小的纤维化或解偶联，任何性质的折返都有可能出现。尽管折返和组织结构的关系还没有被精确描述，但一个弥漫性纤维化的心脏，一个或多个因素都可能导致折返，这些组织类似于一个母环临时锚定点，如果触发活动持续进行（右上幅），本身就可以成为心律失常的病灶，除非它自己会变成折返。 治疗取决于对这些因素的综合考虑。当仅有一个病灶或者折返激动遵从固定的路径时，单一的导管消融即可。心肌瘢痕组织可以形成较大的折返环路。微小的病变往往与单独的小激动环有关，这些激动环可在大量不同的组织中形成多个锚定点。如今，临床心脏病学所面临的挑战是确定每个心衰患者结构重塑的类型从而确定最佳治疗方案。 7心律失常的调节机制 7.1心室壁的运动与折返 心衰是心肌梗死的常见后果，往往与心梗后心室壁运动异常有关。反常的室壁运动是心脏猝死的重要预测指标。心肌的拉伸和扩张与张力敏感性离子通道的开放和心律失常有关。kamkin等已经证实人、豚鼠和大鼠的心肌在拉伸时出现膜的去极化、动作电位延长和自律性活动。这些改变背后隐藏的膜电流会被钆所抑制，其在肥大的心肌细胞中更加明显。 Opthof等报道了室壁反常运动对患者复极的影响，这些患者之前得过心肌梗死。从左室心外膜72处测量单电极图，激活恢复间隔（ARIs）作为动作电位时程的指标。左心室的9个区域通过食管超声同时测量室壁运动。由于室壁反常运动的存在，心脏9个部位ARIs的离散度比正常变大了，并独立于心肌梗死之外。重要的是，整体ARIs的离散度由反常运动的那部分心肌ARIs的离散度所决定。ARIs的离散度也与复极时间的离散度有关，并且是折返启动所必须的。总之，这些数据表明室壁反常运动可能直接引起折返性心律失常。 7.2 饮食与心律失常 GISSI通过对心肌梗死人群的大范围研究，证实饮食中丰富的鱼油脂肪酸（类似于地中海饮食）会降低心脏猝死的风险。心肌电生理的影响实验表明，鱼油的急性摄入可防止狗的心室颤动。膳食补充鱼油脂肪酸可以使猪心肌动作电位时程缩短，这可能拮抗心衰导致的动作电位时限延长和心律失常。除了鱼油脂肪酸带来的这些直接的电生理影响，富含不饱和脂肪酸的饮食可能对维持心肌能量代谢、改善细胞β-氧化和延缓心衰的发展有益。后一个机制可能是减少心律失常的直接机制。 假设动作电位延长是主要的心律失常机制，那么动作电位缩短是否会抗心律失常；假如折返是主要的心律失常机制，动作电位的缩短有可能会促进心律失常发生。事实上，已经发现膳食补充鱼油脂肪酸有促心律失常的现象，这可能就是群体膳食鱼油的效应研究没有得到证实的原因。 8 右心衰与心律失常 右心衰通常是右室梗死，肺动脉高压，遗传性疾病（如致心律失常性右室心肌病（ARVC）），或是先天性心脏疾病矫正（如法洛四联症（TOF））的共同病理结果。也可继发于左心衰。Lou等发现右心室电生理重构会促进心律失常，无论心衰解剖起源左心或右心，右室均可能出现心律失常，且能维持室性起源的心衰发展。 虽然右心室心律失常和心源性猝死是这些病理改变的共同特征，右心衰的电生理重构和致心律失常机制相对于左心的研究仍然不够。APD延长，是左心心衰的一个标志，也一直在右心衰的心肌中观察到。右心功能障碍患者的心电图中，通常反映QT间期延长，尽管左心持续性电生理重构更容易导致这一结果。右心压力超负荷的大鼠，APD的延长似乎与主要钾通道的开放下降有关。观察右心衰中孤立的心室肌，APD的离散度也增加。在右室心外膜表面，右心室流出道显示最长的APD。 传导异常在右心衰很常见，不仅其产生的位置、缝隙连接的磷酸化、钠电流的性质和纤维化有改变，在ARVC和TOF患者矫正手术后的疤痕组织中也有改变。矫正术后的TOF或ARVC患者的QRS间期延长会导致激活延迟和去同步化。与疤痕大小有关的QRS碎裂电位的存在，是这些病理性心律失常的预测指标。 右心衰患者观察到的急剧APD和传导速度的下降回复曲线，会导致电交替，而电交替是心脏性猝死的一个公认指标。 左心衰时钙离子稳态的改变同样可以在右心功能障碍和心律失常中发挥作用。肌质网（SR）钙漏通道已在ARVC中被发现，并被证实是由于RYR受体的突变。肌质网钙漏通道同样在肺动脉高压右心衰的大鼠心肌被发现，但内在机制不同，它涉及到肌质网钙通道负载，钙离子的增加与APD延长和钠/钙交换的减少有关。后续的研究发现钙离子高速的瞬时交换，可能导致心衰动物体内或体外观察到的电交替出现。 右心室特殊的形状和厚度使其舒张末期容量更容易改变，衰竭后的右心室相对于左心，出现典型的扩张和巨大拉伸。右室拉伸后出现慢性肺动脉瓣返流，并通过降低APD 导致心律失常的发生（而不像肺动脉高压时出现的APD增加），通过机械敏感性离子通道的激活来增加APD的离散度，减慢传导速度。法洛四联症（TOF）矫正术的患者，右心扩张，QRS时限延长，与室性心动过速的发生相关。在致命性心律失常的ARVC患者，右心机械分离度是不断增加的。 9.结论 心衰时出现的细胞内外结构和电生理重塑，单独或联合作用为危及生命的心律失常提供了基质，不同类型的折返与触发导致的心律失常都需要不同的治疗方法，明确每个心衰患者原发性心律失常的机制和提供合理有效的治疗方案，是临床心脏病学所面临的巨大挑战。  图1，心肌收缩力和离子通道重构代偿能力的改变，导致充血性心衰患者动作电位时程延长。A图，正常心脏的动作电位伴随着细胞内游离钙离子的改变（向上表示增加 Ca2+浓度）和收缩细胞收缩（向下表示细胞长度的减少）。B图，绿色虚线示Ca2 +浓度和心衰细胞的收缩，Ca2 +释放的下降不利于细胞收缩，会导致动作电位时程延长性离子通道的重构（通过箭头来表示特定电流的增加或减少）。  图2 ：QT延长和细胞解偶联。A：从正常兔子得到的ECG和从心衰的兔子得到的ECG（N：动物数量）。竖条显示平均±SEM。星号表示显著的差异（P<0.05，心衰与对照组比较）。注意心衰患者的T波倒置。B：一个正常兔子（顶部图）、心衰兔子（底部图）孤立的心室肌细胞。C：正常组兔心室肌细胞动作电位（顶部图），心衰组兔心室肌细胞动作电位（底部图），动作电位时程，以90％算（APD90）（n:细胞数量）。使用穿孔膜片钳技术，在4赫兹时引起动作电位。竖条显示平均±SEM。星号表示P<0.05。D：心衰组心内膜和心外膜细胞解偶联。动作电位从心内膜侧第十个细胞（实线表示心内）、心外膜侧第十个细胞（虚线表示心外）之间观察，模拟的200股横向排列的肌细胞的间隙用连接电导GJ联合。心内膜测第一个细胞用4Hz的频率引起动作电位。D图的水平线代表在此控制条件下早期激活到晚期复极的时间。  图3，鱼油可以防止触发活动。A：代表近期跟踪的病例，箭头表示在AP上。请注意，起搏周期后跟着一个延迟后除极（DAD），心脏衰竭动物有触发活动，正常动物没有触发活动。B：引发的APs的数量和DADs  图4，终末期心脏衰竭患者的心肌纤维化增加，有或没有心律失常（VT，VT?；n = 7和n = 8）。对照组表示从心脏捐赠者接受的心脏（n = 7）。CHF：充血性心力衰竭。竖条显示平均±SEM。*与对照组比较差异显著。  图五：心衰时单个或多个心肌细胞相互作用导致心律失常发生的机制。 |
|
|
