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马赛 河北省人民医院 美国心脏病学院（ACC）与美国心脏协会（AHA）联合颁布了《2013版成人降胆固醇治疗降低动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）风险指南》。该指南以现有研究证据为依据，强调他汀类药物在降低ASCVD风险方面的获益，对ASCVD的一级、二级预防及风险评估、他汀类药物的管理、药物不良反应的处理等方面提出了具体建议。这一指南虽然针对西方人群所制定，但对我国人群的血脂异常管理与ASCVD的防治具有很好的参考价值。现将其要点介绍如下。 1 指南要点 1.1 强调他汀类药物降胆固醇可降低ASCVD风险 指南以多项随机对照试验研究结果为依据，明确以下4组患者可由他汀类药物治疗获益：（1）确诊ASCVD者；（2）原发性低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）升高（≥4.9mmol/L）；（3）40~75岁、LDL-C为1.8~4.9mmol/L的糖尿病患者；（4）无ASCVD与糖尿病，但其10年ASCVD风险≥7.5％者。指南重点强调他汀类药物在ASCVD一级和二级预防中降低ASCVD风险的重要作用，并对其治疗强度作出了分级推荐（表1）。 表1 不同剂量他汀类药物的降胆固醇幅度
1.2 LDL-C和/或非高密度脂蛋白胆固醇（non-HDL-C）治疗目标值缺乏证据 专家组认为目前没有证据支持为不同人群制定相应的LDL-C和/或non-HDL-C治疗目标。在ASCVD常规预防措施中，对最可能获益人群应用适当强度的他汀类药物治疗可降低ASCVD风险。非他汀类药物治疗的获益/风险比尚待明确。 1.3 更新他汀类药物一级预防风险评估 指南推荐对所有患者评估其10年ASCVD风险，并确定他汀类药物治疗最能获益的对象。启动他汀类药物治疗之前，医生与患者要充分沟通。 1.4 药物安全性建议 多项随机对照试验提示要充分考虑用药安全性问题。指南强调重视他汀类药物不良反应，并为包括肌溶解等在内的不良反应的处理提供临床指导。 1.5 生物标记物与无创性检测的作用 对于不属于上述4组他汀类药物获益人群的患者，可进行相关生物标记物与无创检测，以为风险评估提供更多依据。 2 他汀类药物的应用建议 2.1 ASCVD患者二级预防 临床已诊断ASCVD的患者，若年龄≤75岁，且无用药禁忌，无论性别，均应启动并长期服用大剂量他汀类药物治疗（Ⅰ，A）。若患者不能耐受强效他汀类药物治疗或出现他汀类药物相关性不良反应，可尝试中等强度他汀类药物治疗（Ⅰ，A）。对于75岁以上的老年患者，启动强效或中效他汀类药物治疗时需权衡心血管获益与药物不良反应风险、药物之间相互作用、患者依从性（Ⅱa，B）。 2.2 年龄≥21岁、LDL-C≥4.9mmol/L患者的一级预防 LDL-C≥4.9mmol/L或甘油三酯（TG）≥5.6 mmol/L的患者需除外继发性高脂血症（Ⅰ，B）。年龄≥21岁、LDL-C≥4.9mmol/L的患者不需评估10年ASCVD风险（Ⅰ，B），如无禁忌需启动强效他汀类药物治疗。若患者不能耐受，则可使用所能耐受的最大强度他汀类药物治疗，使LDL-C水平至少下降50％（Ⅱa，B）。若应用最大强度他汀类药物的情况下血脂仍无法达标，则在充分考虑降低ASCVD风险获益、不良反应、药物之间相互作用及患者依从性后加用非他汀类药物类降脂药物强化降脂治疗（Ⅱb，C）。 2.3 1.8mmol/L≤LDL-C≤4.9mmol/L糖尿病患者的一级预防 年龄在40~75岁之间的上述患者需启动或长期服用中等强度的他汀类药物治疗（Ⅰ，A）。评估10年ASCVD风险≥7.5％时则要增加他汀类药物治疗强度（Ⅱa，B）。而对于年龄＜40岁或＞75岁的糖尿病患者，在决定服药初始剂量、维持剂量或治疗强度时应综合考虑潜在ASCVD获益、药物不良反应、药物之间相互作用及患者依从性（Ⅱa，C）。 2.4 1.8 mmol/L≤LDL-C≤4.9 mmol/L非糖尿病患者的一级预防 对临床未确诊ASCVD且1.8 mmol/L≤LDL-C≤4.9 mmol/L的患者需评估其10年ASCVD风险，以便指导他汀类药物治疗强度（Ⅰ，B）。患者年龄在40~75岁之间，若10年ASCVD风险≥7.5％，需用中到高强度的他汀类药物治疗（Ⅰ，A）。若10年ASCVD风险＜7.5％，则中等强度他汀类药物治疗即可（Ⅱa，B）。启动他汀类药物治疗之前，医生与患者之间应充分沟通，尤其是不在上述4组患者之内的LDL-C＜4.9 mmol/L者或经定量风险评估后风险较大时（Ⅱb，C），医生应向患者详细解释他汀类药物降低潜在ASCVD风险方面的获益、药物不良反应、药物之间相互作用，了解患者的治疗意向（Ⅱa，C）。 2.5 心力衰竭与血液透析患者 对NYHA分级Ⅱ~Ⅳ级的缺血性收缩性心力衰竭患者及长期血液透析患者，专家组未给出启动或中止他汀类药物治疗的建议。 3 他汀类药物安全性建议 对于男性及非妊娠或哺乳女性，在全面考虑患者临床特征、ASCVD风险水平及药物潜在不良反应后选择适当他汀类药物种类及剂量，以达到药物最大安全性。以下患者应用他汀类药物治疗的不良反应风险将会增高：存在严重并发症或并存多种疾病（特别是肝功能或肾功能受损）；既往不能耐受他汀类药物或有肌肉损害史；无法解释的谷氨酸转氨酶（ALT）升高＞正常上限的3倍；同时使用影响他汀类药物代谢的其他药物。对于年龄＞75岁的患者，应将强效他汀类药物治疗降低为中效他汀类药物治疗方案。对于亚裔患者或既往有出血性脑卒中病史者，选择强效他汀类药物治疗时亦应更加谨慎（Ⅰ，B）。 3.1 不建议常规监测肌酸激酶（CK）水平（Ⅲ，A） 若患者既往有他汀类药物不耐受或肌病史或家族史、典型的肌病临床表现或服用增加肌肉疾病风险的药物，则患者服用他汀类药物后出现肌肉溶解的风险较高，需要监测CK基线水平（Ⅱa，C）。服用他汀类药物过程中，若患者出肌肉症状，如疼痛、无力、僵硬、痉挛、乏力或易疲劳，除监测CK水平（Ⅱa，C）之外，可按以下原则评估并处理：起始他汀类药物治疗之前应详细询问既往或目前肌肉症状病史，避免不必要的停药。服药过程中若出现无法解释的严重的肌肉症状或疲劳症状加重，则立即停药，并检测CK、肌酐水平，查尿液分析有无肌红蛋白尿以明确是否存在横纹肌溶解。若轻中度肌肉症状有加重趋势，则明确病情严重程度之前停用他汀类药物，并检查患者是否存在加重肌肉症状风险的其他疾病（如甲状腺功能减退、肾脏或肝脏功能减退、风湿性疾病如风湿性多肌痛，类固醇肌病、维生素D缺乏等）。 停药后若肌肉症状消失，且无明确禁忌证，则给予患者服用低剂量相同他汀类药物，以明确服用他汀类药物与肌肉症状是否存在因果关系。若因果关系存在，则停药，待肌肉症状缓解后换用低剂量其他种类他汀类药物继续治疗；若因果关系不存在，患者可耐受低剂量他汀类药物，则逐渐加量至所能耐受的最大剂量。他汀类药物停用2个月后若肌肉症状未完全缓解，CK水平未降至正常范围，则需考虑是否存在其他引起肌肉症状的原因。确定肌肉症状与他汀类药物无关或增加肌肉症状风险的疾病已被治疗的情况下，建议继续服用初始剂量他汀类药物（Ⅱa，B）。 3.2 他汀治疗前需检测肝脏ALT基线水平（ⅠB） 用药过程中，若出现提示肝脏毒性增高的临床表现（如易疲劳或无力、食欲欠佳、腹痛、尿液颜色深或皮肤或巩膜黄染），则需监测肝脏功能变化（Ⅱa，C）。若连续两次监测LDL-C水平均＜1.0mmol/L，则需考虑将他汀类药物减量（Ⅱb，C）。辛伐他汀起始剂量80 mg/d或将其增量至80 mg/d无临床益处，甚至有害（Ⅲ，A）。 3.3 初发糖尿病的筛查 应依据最新糖尿病筛查指南对服用他汀类药物治疗的患者进行初发糖尿病的筛查，若糖尿病诊断成立，则应鼓励患者积极改善生活方式、坚持身体锻炼、维持体质量达标、戒烟并继续他汀类药物治疗以降低ASCVD风险（Ⅰ，B）。 3.4 其他 对于年龄＞75岁、服用影响他汀类药物代谢的其他药物、同时服用多种药物或需复杂药物治疗方案的疾病（如接受器官移植后或HIV治疗）的患者服用任何剂量他汀类药物时需小心谨慎，起始任何降脂药物之前需仔细阅读药物说明书（Ⅱa，C）。 若患者服用他汀类药物的同时出现精神混乱或记忆障碍，则需排除他汀类药物不良反应的可能及非他汀类药物原因，如服用其他药物、存在全身及神经系统疾病等（Ⅱb，C）。 4 非他汀类药物安全性建议 4.1 烟酸类药物 启动烟酸治疗之前，应检测肝脏ALT、空腹血糖或HbA1c及尿酸基线水平，并在药物加量至维持剂量的过程中复查上述指标，此后每6个月复查一次（Ⅰ，B）。若出现明显不良反应时，包括肝脏ALT升至正常上限的2~3倍，存在顽固严重的皮肤不适、持续高糖血症、急性痛风发作或无法解释的腹痛或胃肠道症状，新发心房颤动或体质量减轻等，需要停药（Ⅲ，B），并在全面衡量潜在ASCVD风险获益与潜在药物不良反应后决定是否重新启用烟酸类药物（Ⅰ，B）。为减缓皮肤不适的发作频率与严重程度，可小剂量起始治疗，数周后若能耐受再加大剂量。将烟酸类药物与食物同服或在服药前30min服用阿司匹林325mg以减轻皮肤发红症状。若选用缓释剂型，则需在4~8周后将用药剂量由500 mg/d增至最大剂量2000mg/d；若选用即释剂型，起始剂量为100mg每天3次，逐渐增量至3g/d，分2~3次顿服（Ⅱa，C）。 4.2 胆酸隔置剂（BAS）（如降胆宁） 当患者空腹TG水平≥3.39mmol/L，或患有III型高脂蛋白血症时，为避免严重高TG血症发生，不应服用BAS（Ⅲ，B）。启用BAS前应检测血脂水平，服药3个月后复查，此后6~12个月复查1次。若TG基础水平在2.80~3.39 mmol/L之间，服用BAS需谨慎，4~6周后复查血脂。若TG＞4.5 mmol/L时应停药（Ⅱa，C）。 4.3 胆固醇吸收抑制剂 服用胆固醇吸收抑制剂依折麦布前需检测肝脏ALT基础水平。若与他汀类药物联用时密切监测ALT变化。当ALT升至正常上限3倍时停用依折麦布（Ⅱa，B）。 4.4 贝特类药物 由于发生肌肉症状与横纹肌溶解风险明显增高，指南不建议吉非罗齐与他汀类药物联用（Ⅲ，B）。只有当TG＞5.6mmol/L或在降低ASCVD事件方面的获益超过潜在风险时，可考虑非诺贝特与弱效或中效他汀类药物联用（Ⅱb，C）。启用非诺贝特前通过血清肌酐水平及肾小球率过滤（eGFR）评估肾脏功能，服药3个月后复查，此后每6个月复查1次（Ⅰ，B）。若eGFR＜30 ml/1.73 m2，即中重度肾功能不全时不建议应用非诺贝特；若30ml/1.73m2≤eGFR≤59 ml/1.73m2，每日用量不能超过54mg；若服药过程中eGFR逐渐降至≤30ml/1.73m2则需停药（Ⅲ，B）。 4.5 ω-3脂肪酸 重度高TG血症（TG≥5.6 mmol/L）患者应用二十碳五烯酸（EPA）和(或)二十二碳六烯酸（DHA）时应注意胃肠功能紊乱、皮肤改变及出血。 5 他汀类药物管理建议 5.1 他汀类药物疗效及安全性监测 启动他汀类药物治疗或调整用药剂量后4~12周需复查空腹血脂水平，此后每3~12个月复查1次。若有其他临床指征，亦需检测相应指标。坚持改善生活方式、规律服药后，临床上需监测并评估药物疗效及其安全性（Ⅰ，A）。 5.2 优化他汀类药物治疗 对于指南推荐的应用中到高强度他汀类药物治疗的患者，如若不能耐受，则将药物剂量调整至所能耐受的最大剂量（Ⅰ，B）。 5.3 改善药物疗效 若他汀类药物疗效欠佳或患者不能耐受推荐剂量时，应尝试加强患者依从性、严格改善患者生活方式、除外继发原因等措施（Ⅰ，A）。指南对不同种类与剂量他汀类药物的建议如下：高强度他汀类药物治疗通常可使平均LDL-C水平较用药前下降50％以上；中等强度他汀类药物治疗通常可使平均LDL-C水平较用药前下降30％~50％。LDL-C水平及下降百分比仅仅用来评估药物疗效及依从性（Ⅱa，B）。当患者ASCVD风险较高，且他汀类药物已用至最大强度仍未取得预期疗效时，可在权衡利弊、确认获益大于风险时加用非他汀类药物类调脂药物。对于具有他汀类药物应用指证但无法耐受他汀类药物治疗者，可在谨慎评估前提下应用非他汀类药物类调脂药物（Ⅱa，B）。 |
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