低密度脂蛋白作为危险因素
发现、发展和未来
赵水平
中南大学湘雅二医院
LDL（富含胆固醇）进入血管内皮下：
动脉粥样硬化病变始动
影响内皮功能的因素：
￠高血压；
￠吸烟；
￠高血糖
￠……
危险因素越多，内皮功能
损伤越重，LDL越易进入
内皮下
LDL-C
内皮
动脉粥样硬化发生机制：
动脉粥样硬化发病因素
l两个基本因素：
–LDL
–巨噬细胞
l炎症介质放大效应
内皮下LDL滞留-反应的过程
LDL-C：
临床广为认可的干预靶点
动物实验
人体动脉粥样斑块的组织病理学
研究
遗传性高脂血症易早发冠心病
流行病学研究
大规模临床降脂治疗试验
针对特异病因干预：
最有效治疗措施
病
因
过
程
治
疗
结核
结核杆菌感染
T细胞
巨噬细胞
↓
炎症因子
C反应蛋白↑
内皮细胞改变
抗生素
动脉粥样硬化
?
单核细胞
MCP-1↓
巨噬细胞
OXLDL↙
泡沫细胞
调脂药物
↘
细胞因子
金属蛋白酶他汀类降LDL药物抗生素
治疗
单核细胞
MCP-1↓
巨噬细胞
OXLDL↙↘
泡沫细胞细胞因子
金属蛋白酶
T细胞
巨噬细胞
↓
炎症因子
C反应蛋白↑
内皮细胞改变
过
程
动脉粥样
LDL进入内皮下
结核
结核杆菌感染
病因
早期降脂临床试验结果：
?降低血浆胆固醇浓度可降低冠心
病的死亡率；
?但增加了非心血管疾病（自杀、
车祸、癌症等）的死亡率.
北欧辛伐他汀生存研究
第一次在人类证实：
积极降低胆固醇，能使冠心病患者
获得巨大益处。
对象：4444例35-70岁心绞痛与
心肌梗死者，TC5.5-8.0mmol/Ｌ
?治疗：辛伐他汀20mg/d（63%）
或40mg/d(37%),要求使ＴＣ降
至5.2-3.0mmol/L
?随访:5.4年。
４Ｓ终点结果：
死亡原因及例数总结
对照组辛伐他汀组危险性
死亡原因(n=2223)(n=2221)减低
所有CHD死亡18911142%
所有心血管病死亡20713635%
癌症3533
自杀45
创伤31
其他77
所有非心血管病死亡4946
所有死亡25618230%
p<0.00001
l20,536名高危患者
摘自HeartProtectionStudyCollaborativeGroupLancet2002;360:7-22;
MRC/BHFHeartProtectionStudyCollaborativeGroupEurHeartJ1999;20:725-741;
HPSGroupcommunication.
心脏保护研究(HPS)高危人群分布
冠心病
7,414
糖尿病
2,912
其它血管疾病
3,168
1,9811,070
3,991
周围血管疾病
=6,748
中风=3,280
治疗中的
高血压患者
=8,457
DM=5,963
CHD=13,386
HPS入组病人更接近临床病人
HPS回答的主要问题：基线血脂水平
LDL胆固醇(mg/dl)
282358(16.4%)(21.0%)<100
668871(18.9%)(24.7%)?100<130
10831356(21.6%)(26.9%)?130
(P<0.00001)
20332585(19.8%)(25.2%)所有患者
主要血管事件
0.40.60.81.01.21.4
降低24%
入选时血脂水平危险性比值和95%可信区间
他汀更好安慰剂更好
辛伐他汀
40mg
安慰剂
(10,269)
(10,267)
Lancet2002;360:7-22.
无论基
线如何均可获益
LDL-C和冠心病风险之间可能存在
的关系
冠心
病风
险
100LDL-C(mg/dL)
阈值:
没有必要降得太低
:
直线:越低越好:
曲线:
越低越好,效益递减
:
,
0
1
0
1
LDL-C和CHD风险之间曲线（对数线
性）关系的证据
冠心病风险
曲线
或
对数线性
100LDL-C(mg/dL)
?
临床试验
流形病学
心脏保护研究HPS(5年试验)
0
1
冠心病
风险对
数值
100LDL-C(mg/dL)
辛伐他汀
40mg
60
心血管事件减少
26%
心血管事件减少22%
辛伐他汀
40mg
HeartProtectionStudyCollaborativeGroup.Lancet
2002;360:7–22.
人体LDL-C最低生理需要
量是多少？
l10大世界医学急需解决
的难题之一！
2003年Nature发表文章
l已成功培养出一无胆固醇鼠
l除体瘦小外，生存基础正常
l真正的科学意义？
l可能有助于探索胆固醇的最低生理
需要量？
低LDL-C水平耐受良好
lLDL-C低至25-60mg/dL足够满足生
理需要。
lLDL-C<80mg/dL的动物一般不发生
动脉粥样硬化。
l新生儿LDL-C浓度为30mg/dl，提示
如此低水平的LDL-C是安全的。
l家族性低B脂蛋白血症者整个生命期
间的LDL-C都非常低，但却能长寿。
JACC2008;51(15):1512-1524
2008年ACC/ADA共识：为防治动脉粥样硬化,
理论上所有人应控制LDL-C在50mg/dL
动物和人体的饮食和药物干预试
验显示，LDL-C降低的幅度与动脉
粥样硬化病变的稳定和逆转有关，
这进一步支持了LDL-C“低一点，
好一些”的观点，特别是在已经明
确CVD的患者中。
理论上，所有人都应该将LDL-C
维持在50mg/dL的“新生儿”水平，
以预防动脉粥样硬化，CVD患者也
应该控制在类似低的水平。
BrunzellJD,etal.JAmCollCardiol.2008;51(15):1512-24
2011ESC/EAS指南：治疗目
标值更趋严格
危险程
度
患者类型目标值证据等级
极高危CVD、T2DM、T1DM合并靶
器官损害、中重度CKD、
SCORE评分>10%
<1.8mmol/L
(70mg/dL)和
/或LDL-C下
降>50%
I/A
高危单个危险因素显著升高、
5%≤SCORE<10%
<2.5mmol/L
(100mg/dL)
IIa/A
中危1%≤SCORE<5%<3.0mmol/L
(115mg/dL)
IIa/C
EuropeanHeartJournal2011;32:1769–1818
调脂治疗展望
l强化LDL-C降低
增加他汀的剂量
联合用药
开发新的药物
l改善HDL功能
l全面调脂
升高HDL-C？
降低TG
降低apoB
降低Lp(a)？
他汀“6原则”的存在
决定难以通过提高剂量达到强化降脂
KnoppRH.NEnglJMed.1999;341(7):498-511.
SteinE.AmJCardiol.2002;89(5A):50C-57C.
降低6%
010305080
他汀剂量(mg)
LDL
-C
降低
(%)
他汀“6原则”
20407060
进一步降低约
18%的LDL-C
8倍剂量
降低6%降低6%
他汀增倍剂量仅使LDL－C增
幅度降低6%：为什么？
l机制尚不十分清楚，可能：
胆固醇合成酶适应耐受？
细胞表面LDL受体水解酶活性代偿增加
肠道胆固醇吸收增加
抑制胆固醇吸收
LDL-C
20%
合成
吸收
(依折麦布)
增加胆固醇合成
抑制胆固醇合成
(他汀)
合成
吸收
LDL-C
20-60%
增加胆固醇吸收
联合治疗一步到位
三步剂量翻倍
102030405060
LDL－C降低%
0
他汀10mg20mg40mg80mg
他汀10mg+益适纯?10mg
额外的LDL-C降低:一步还是三步?
+6%+6%+6%
+25%
双重抑制显著降低LDL-C
心肾保护研究（SHARP）结果
ColinBaigent,MartinLandray
SHARP研究者代表
披露：SHARP研究由牛津大学赞助、设计、运行和分析。资金来自默克公
司、英国医学研究理事会（MRC）、英国心脏基金会（BHF）和澳大利亚
国家健康与医学研究委员会（NHMRC）
依折麦布辛伐他汀片是处方药品，在全世界79个国家/地区上市。因各国家/地区的法律、药品审核和其他环境各不相同，依折麦布辛伐他
汀片在各国家/地区获得批准的适应症也各不相同。在中国大陆地区，目前葆至能?（依折麦布辛伐他汀片）的批准适应症仅为原发性高胆
固醇血症和纯合子家族性高胆固醇血症。本资料所收集的信息来自不同国家/地区，因此并不表示其在中国大陆地区也适用。处方依折麦布
辛伐他汀片前请详细阅读产品说明书。特别提示：在中国大陆地区，目前葆至能?的批准适应症不包括慢性肾病。
SHARP：降LDL-C的评价
中位随访4.9年
随机分组
（9438）
随机分组
（886）
依折麦布
（4193)
辛伐他汀
（1054)
安慰剂
（4191）
未再次随机分组
（168）
依折麦布/辛伐他
汀
（4650)
安慰剂
（4620）
012345
随访年数
0
5
10
15
20
25
事件
发
生
率
（
%）
风险比0.83(0.74–0.94)
Logrank2P=0.0022
安慰剂
依折麦布/
辛伐他汀
SHARP：主要动脉粥样硬化事件
CTT：对主要动脉粥样硬化事件的影响
动脉
粥
样
硬化
事件
发
生
率
的
比
例
减少
（
98%
置信区
间
）
0%
5%
10%
15%
20%
25%
30%他汀比对照组
(21项试验)
治疗组之间的平均LDL胆固醇差异（mg/dL）
SHARP
32
mg/dL
020401030
他汀不同剂量比较
（5项试验）
CTT：对主要动脉粥样硬化事件的影响
动脉
粥
样
硬化
事件
发
生
率
的
降
低
比例
（
98%
置信区
间
）
0%
5%
10%
15%
20%
25%
30%他汀vs对照组
(21项试验)
治疗组间的平均LDL-C差异（mg/dL）
SHARP
32
mg/dL
020401030
SHARP
风险降低
17%
他汀不同剂量比较
（5项试验）
Lancet2011-11-23
更延长的他汀降低LDL-C治疗，绝对可使心
血管事件显著减少。
而且，在HPS研究中止后，其益处至少持续
5年，并无任何害处。
该结果进一步支持，立即开始他汀治疗，并
长期坚持。
小结
LDL-C升高是动脉粥样硬化的致
病性危险因素。
干预LDL-C当前动脉粥样硬化防
治的基石。
对于心血管高危人群，LDL-C降
至越低，临床获益越大。
谢谢大家!
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