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病例简介 主诉 患者男性，53岁，因“活动后胸痛6年，经皮冠状动脉介入治疗(PCI)术后4个月反复胸痛”入院。 病史 患者4个月前因活动后持续胸痛就诊，当时冠状动脉造影提示，前降支近端99%狭窄，回旋支近中段85%狭窄，右冠状动脉近端全闭。诊断为急性前壁心肌梗死，置入前降支支架1枚，回旋支支架2枚，行右冠状动脉慢性完全闭塞性病变(CTO)开通术(未成功)。术后予冠心病规范化药物治疗，仍有反复活动后胸痛，血压、血糖控制未达标。既往高血压史20余年，糖尿病6年。 辅助检查 心脏超声示，左室壁节段性运动异常，左室顺应性下降伴舒张末压增高，心脏射血分数(EF)30%;糖化血红蛋白(HbA1c)8.2%，总胆固醇(TC)4.6 mmol/L，低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)2.8 mmol/L，尿酸420 mmol/L，血浆脑钠肽(BNP)1252 pg/ml。复查冠状动脉造影示，前降支、回旋支支架内通畅，右冠状动脉近端完全闭塞。 查体 血压(BP)146/88 mmHg，心率(HR)92次/分。 诊断 高血压(极高危)、心肌梗死后(PCI术后)、糖尿病。 治疗 继续服用培哚普利片，加用酒石酸美托洛尔缓释片47.5 mg(1次/天)降压，瑞舒伐他汀钙片强效降脂，阿司匹林+氯吡格雷片双联抗血小板聚集，同时继续予以硝酸酯类药物抗心绞痛，并调整降糖药物方案。因患者仍有胸痛症状发生，逐渐增加酒石酸美托洛尔缓释片剂量至142.5 mg(1次/天)，3周后胸痛缓解，BP 110/66 mmHg，HR 54次/分。 讨论：Q1.该患者为什么要加用β受体阻滞剂? 该患者加用β受体阻滞剂的目的是加强降压及缓解心绞痛。β受体阻滞剂用于降压治疗的机制主要有以下四个方面。 ① 阻断心脏β1受体，使心率减慢，心肌收缩力减弱，心输出量减少，从而减少静脉回流和血浆容量，使血压下降;② 阻断肾脏中的β1受体，减少肾素和血管紧张素Ⅱ分泌，舒张血管，外周血管阻力的适应性降低，改善血管顺应性，降低血压;③ 直接作用于中枢神经系统的β受体，使其兴奋神经元活动减弱，减少交感神经冲动的传出，阻滞突触前膜上β1受体，减少去甲肾上腺素(NA)释放，从而起到降压作用;④ 重建压力感受器的敏感性，减弱运动或应激时儿茶酚胺的增压作用，增加血管组织中前列环素等舒张血管物质水平，使血压下降。 Q2. 该患者是否适合服用β受体阻滞剂? 每一种降压药均有其最佳适用人群，β受体阻滞剂适用于不同严重程度的高血压患者，尤其适用于年轻、心率快、高肾素型、肾上腺素能和血管紧张素Ⅱ缩血管反应强的高血压患者，高血压伴心绞痛、高血压伴心肌梗死、高血压伴心律失常和高血压伴心力衰竭和妊娠高血压患者。多国指南中均提出合并冠心病、心肌梗死后，心力衰竭、快速型心律失常及交感神经活性增高的高血压为β受体阻滞剂应用的强适应证。2011年英国国立健康与临床优化研究所(NICE)指南同时提出，β受体阻滞剂可考虑用于年轻高血压患者，特别是不适宜使用ACEI或ARB治疗者、育龄期妇女及高交感神经张力者。 目前最常用的交感神经活性测定方法仍为心率。持续基础心率>80次/分提示交感神经活性增高，这类患者选用β受体阻滞剂，降压效果更佳，心血管获益更显著;而心率为55~70次/分时则较理想。 该患者患高血压合并冠心病心绞痛、心肌梗死、心功能不全、糖尿病，查体BP 146/88 mmHg，HR 92次/分，属于β受体阻滞剂应用的强适应证者。 Q3.选择β受体阻滞剂时考虑哪些问题? 在选择β受体阻滞剂时，首先要了解β受体阻滞剂的不同类型。β肾上腺素受体分布于交感神经节后纤维所支配的不同效应器细胞膜上，分为β1和β2两种类型。 β1受体主要分布于心肌、肾小球旁细胞，可激动引起心肌收缩力增加和心率加快、肾素释放;β2受体存在于支气管和血管平滑肌、肝、胰及脂肪组织，可激动引起支气管扩张、血管舒张、内脏平滑肌松弛，胰岛素释放、糖原分解及合成、脂肪分解等。 此外，存在于血管平滑肌细胞膜上的α肾上腺素受体，可激动引起血管收缩。 
Q4. β受体阻滞剂有哪些异质性? β受体阻滞剂具有明显异质性，不同的β受体阻滞剂作用可能会不一样。β受体阻滞剂的异质性来自3种主要差异，包括心脏选择性(β1)、脂溶性及内在拟交感活性(ISA)，这些差异可表达为死亡率的高低。 此外，选择性的β1受体阻滞剂对β2受体影响较小，基本不会引起支气管痉挛或血糖血脂代谢紊乱。 β受体阻滞剂的亲脂性是影响其疗效和安全性的重要因素，高亲脂性β受体阻滞剂具有明确的心脏保护作用，而低亲脂性的则没有。 Q5. β受体阻滞剂有怎样的作用特点? β受体阻滞剂的作用特点主要体现在其异质性方面，降压强度最强的是第三类β受体阻滞剂，不良反应最小的是第一类β受体阻滞剂，起效最快的是水溶性类β受体阻滞剂，作用时间最长的是高亲脂类β受体阻滞剂和缓释剂，有心血管疾病一、二级预防作用的是亲脂类β受体阻滞剂等。 剂量依赖性也是β受体阻滞剂另一作用特点，同一类β受体阻滞剂作用的强弱与剂量大小呈正相关。最近一项研究头对头地比较了美托洛尔缓释片( 95 mg/d~190 mg/d)和氨氯地平(5 mg/d~10 mg/d)的降压效果，结果显示，美托洛尔缓释片降低收缩压(-15.2 mmHg)和舒张压(-11.4 mmHg)的作用都显著优于氨氯地平(分别为-11.6 mmHg和-7.0 mmHg)，且美托洛尔缓释片降低心率与收缩压乘积显著优于氨氯地平(P<0.0001)。 因此，好的β受体阻滞剂应具备高β1受体选择性、高亲脂性，而无ISA，且是长效制剂。 Q6. β受体阻滞剂如何与其他降压药联合使用? β受体阻滞剂可单用或与其他药物联合使用，β受体阻滞剂与其他药物的合用在降压治疗中具有重要意义，可使更多的高血压患者获益。 β受体阻滞剂与长效二氢吡啶类钙拮抗剂(CCB)的合用在降压治疗中具有重要意义。二氢吡啶类CCB有扩张血管及轻度增加心输出量的作用，在协同降压的同时，可以抵消β受体的缩血管作用及降低心输出量的影响;β受体阻滞剂减慢心率的作用可拮抗某些CCB致心率加快的副作用。因此，β受体阻滞剂与长效二氢吡啶类CCB的联合，不仅能获得协同降压作用，还可以抑制CCB引起的反射性交感神经兴奋。 从靶器官保护的角度来讲，β受体阻滞剂与血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)或血管紧张素受体拮抗剂(ARB)的联合是目前推荐使用的高血压合并冠心病或心力衰竭的标准治疗，ACEI或ARB对糖代谢的有利作用可能抵消β受体阻滞剂潜在的对糖代谢的不良影响。 至于β受体阻滞剂与利尿剂是否可以联合使用，2010年修订的指南将这种组合列为次要推荐。指南指出，对无心力衰竭、心肌梗死的高血压患者，应避免大剂量β受体阻滞剂与噻嗪类利尿剂单独联合使用，以减少糖、脂代谢紊乱的发生。在心力衰竭等特殊情况下，应尽量用高选择性的β受体阻滞剂，利尿剂的剂量尽可能小，且注意血钾变化，必要时加用ARB或ACEI三药联合以协同降压并减少副作用。 对代谢综合征和易患糖尿病、且无心力衰竭、心肌梗死或快速性心律失常(如窦性心动过速、心房颤动)的高血压患者及60岁以上的老年患者，不推荐β受体阻滞剂作为初始治疗选择。但在心力衰竭等特殊情况下，还是可以考虑选择的，但应尽量用高选择性的β1受体阻滞剂。 患者伴有冠心病、心功能不全、且心率为92次/分，未选择与BBC联合，而选择酒石酸美托洛尔缓释片与培哚普利片联合，这是高血压合并冠心病或心力衰竭的标准治疗。在临床上也取得了降低血压、缓解心绞痛、改善心功能的理想治疗效果。 Q7. 长期服用β受体阻滞剂还应注意哪些问题? β1受体被阻断可能导致患者发生体位性低血压、心动过缓、传导阻滞、心力衰竭加重、掩盖患者的低血糖症状。这是由于药物对β1受体的阻断，降低了交感神经张力，减少心输出量、降低外周血管阻力，并抑制肾素-血管紧张素系统对心脏的负性频率和负性传导作用所致。老年患者或使用剂量较大时更易发生。 β2受体被阻断可能导致患者发生支气管痉挛、肢端循环障碍、加重外周循环性疾病，导致脂质代谢及性功能的不良影响。这是由于药物对β2受体的阻断，使支气管收缩，呼吸道阻力增加，诱发或加重支气管哮喘的急性发作，外周血管收缩、甘油三酯及低密度脂蛋白胆固醇升高，高密度脂蛋白胆固醇降低。这些不良反应在大剂量、长期用药时可能发生。 高亲脂性的β受体阻滞剂易通过血脑屏障，可能引起中枢神经系统不良反应，出现多梦、幻觉、失眠、疲乏、眩晕以及抑郁等症状。 因此，为增强降压效果、减少药物不良影响，临床上应尽量选择高β1受体选择性、高亲脂性，而无ISA的长效β受体阻滞剂，尤其是伴慢性阻塞性肺疾病(COPD)、外周动脉疾病(PAD)或糖尿病及中青年男性患者。 Q8. β受体阻滞剂不良反应与剂量有关吗? β受体阻滞剂的多数不良反应与药物的使用剂量有关，大剂量及长期应用时，患者对β1受体阻滞作用产生不耐受，进而出现交感神经过度抑制，且β1受体阻滞剂的心脏选择性也会减弱甚至消失，产生β2受体被阻断的不良影响。 因此，在服药时应注意药物初始剂量，应从小剂量开始，尤其是老年人。须根据患者耐受情况逐步增加剂量，以达到降压目标。若达到一定治疗剂量，例如美托洛尔缓释片用于无并发症的高血压患者时，无论作为一线还是二线药物，剂量一般不超过95 mg/d，血压仍未达标者，应考虑联合用药，而不是继续增加药物剂量。 若患者在增加β受体阻滞剂剂量时，出现不耐受(心率过慢或血压偏低)或伴随疾病病情加重，可酌情暂时减量进行观察，但不可突然停药，以免发生撤药综合征，待临床情况稳定后再加量或继续应用;若患者不能耐受一种类型的制剂，可尝试另一种类型制剂。 患者由于血压未达标且心绞痛未得到很好地控制，在其他治疗不变情况下，仅逐步增加酒石酸美托洛尔缓释片剂量，达到患者最佳耐受量(血压110/66 mmHg，心率54次/分)，持续治疗取得临床效果，且无不良反应发生。 患者一年后回院复查，糖化血红蛋白(HbA1c)6.6%、总胆固醇(TC)2.8 mmol/L、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)1.2 mmol/L、尿酸270 mmol/L、血浆脑钠肽(BNP)153 pg/ml;心脏超声示，心脏射血分数(EF)45%，未发现糖、脂代谢的不良影响，血压达标、心功能明显改善。
β受体阻滞剂在心血管疾病治疗中有非常广泛的应用，包括冠心病、心衰、心律失常、高血压、肥厚型心肌病等。 β受体阻滞剂作用机制主要是拮抗儿茶酚胺类肾上腺素能递质毒性，尤其是拮抗β1 受体介导的心脏毒性作用，能抑制肾素的释放和血管紧张素Ⅱ的产生，降低中枢缩血管活性。同时还可减慢心率、降低心肌收缩力和收缩压从而使心脏耗氧减少，改善冠状动脉血流灌注，抑制儿茶酚胺诱导的脂肪组织游离脂肪酸释放，提高心室颤动阈值，上调β肾上腺素能受体以及降低心肌氧化应激等。 如何把握β受体阻滞剂的用药时机，是一个非常重要的临床问题。 心梗治疗：尽早应用 对于急性心肌梗死(心梗)的患者，在没有禁忌证的前提下，应在早期(出现症状后24小时内)应用β受体阻滞剂。 其禁忌证包括心衰体征、低心排出量状态、心源性休克高风险、 PR 间期>0.24秒、Ⅱ度或Ⅲ度房室传导阻滞、活动性哮喘。 对于急性心梗初始24小时内由于禁忌证未接受β受体阻滞剂治疗的患者，24小时后应重新评估其临床状态以决定是否可以应用该类药物。 心衰治疗：先用ACEI还是β受体阻滞剂? 在慢性心衰患者中，通常血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)的应用先于β受体阻滞剂，这是基于临床研究的结果。 多数心衰的临床试验都是在ACEI的基础上加用β受体阻滞剂。但是也有一个研究即心功能不全比索洛尔研究Ⅲ(CIBISⅢ)比较了慢性心衰患者先用ACEI或先用β受体阻滞剂，孰优孰劣。 结果显示，先用β受体阻滞剂不劣于先用ACEI。这为心衰患者临床上先应用β受体阻滞剂提供了试验依据。 用药前：排除水钠潴留状况 在心衰患者中应用β受体阻滞剂前应确保患者无明显的水钠潴留。这是由于β受体阻滞剂在短期内降低心肌收缩功能，在治疗前已有水钠潴留的患者应用该类药物容易出现症状恶化。 存在水钠潴留的心衰患者，应先用利尿剂减轻水钠潴留至干体重或轻微水钠潴留状态，再开始应用β受体阻滞剂。用药过程中应密切监测患者体重及心衰症状和体征。 一般来说，心衰患者出院前病情稳定情况下可以开始应用β受体阻滞剂。使用卡维地洛治疗心衰的研究(IMPACT-HF研究)和心衰入院患者初始治疗研究(OPTIMIZE-HF研究)的结果支持这点。 IMPACT-HF研究显示，与出院后开始应用β受体阻滞剂组相比，住院期间开始用药组60天后β受体阻滞剂的应用比例较高，且不良事件未明显增加。 心衰患者应用β受体阻滞剂应从最小剂量开始，例如卡维地洛3.125 mg bid，缓释美托洛尔12.5 mg或25 mg qd，比索洛尔1.25 mg qd。 应用：尽量增至目标剂量 荟萃分析和观察性研究显示，β受体阻滞剂在收缩性心衰中的作用具有类效应。但目前的随机对照试验仅证实卡维地洛、比索洛尔和缓释美托洛尔能显著降低收缩性心衰患者全因死亡率和住院率，而其他β受体阻滞剂尚无足够随机对照试验的证据，因此2013年美国心脏病学会基金会/美国心脏学会(ACCF/AHA)指南推荐的β受体阻滞剂仍仅有这3种。对这3种β受体阻滞剂，目前尚无头对头比较研究。 此外，把握β受体阻滞剂的剂量对于心衰治疗也非常重要。临床上普遍存在的问题是，很多患者应用了β受体阻滞剂，但剂量未达标，常见的例如卡维地洛6.25 mg bid，此时药物益处未达最大化。 在患者耐受的前提下，要尽可能尝试增加β受体阻滞剂的剂量，使之达到目标剂量。在大规模临床试验中，多数收缩性心衰患者能够达到目标剂量，例如比索洛尔起始剂量为1.25 mg qd，每2周加倍，直至10 mg qd的目标剂量;缓释美托洛尔的目标剂量是200 mg qd;卡维地洛的目标剂量是25 mg bid。 临床实践中心衰患者的合并症可能高于临床试验中的患者，应用β受体阻滞剂能达到目标剂量的患者比例可能低于临床试验，但是也有相当一部分患者能达到目标剂量。 撤药：逐步减量安全过渡 长期应用β受体阻滞剂突然停药可发生反跳现象，表现为高血压、心律失常和心绞痛恶化，这与长期治疗中 β肾上腺素能受体敏感性上调有关。 在高危患者中，突然撤除β受体阻滞剂是危险的，可能加重慢性心衰或心律失常，增加猝死的危险。因此，高危患者如果需要停用β受体阻滞剂，应逐步撤药，整个撤药过程至少持续2 周，每 2~3 日剂量减半，停药前的最后剂量至少持续 4天。若手术前要停用本药，必须至少在48 小时前停药。病例二是肥厚型心肌病患者，突然停用β受体阻滞剂导致了心律失常的发生。 应用β受体阻滞剂时出现水钠潴留和心衰恶化通常不是持续停用β受体阻滞剂的理由。多数情况下可以通过加强利尿扩血管药物治疗等改善血流动力学，而不需要持续停药，否则将升高患者死亡率。如果患者心衰恶化较重，例如存在低灌注、心动过缓或需要应用正性肌力药物时，可酌情暂时减量或停用β受体阻滞剂，待临床状况稳定后再加量或继续应用。 |
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