由于秦始皇的赏识，李斯不仅官运亨通，他的子女也都跟着沾光。李斯的长子李由做三川郡守，掌握了一定的军政大权，其他子女也都与帝室结了婚姻关系。有一次，李由回到咸阳，李斯摆设家宴，百官都来赴宴祝酒。在这种热烈的酒席上，李斯想起了他的老师荀卿告诫他的“物忌太盛”这句话，感慨地说：“我是个平民百姓，今天却做了丞相，可以说是富贵到了极点。但是，物盛则衰，我还不知道将来会有什么样的结局呢,由此可见，李斯并没有完全陶醉于高官厚禄之中，他对现实的认识还是比较清醒的。
秦朝建立以后，由于秦始皇对广大人民实行残暴的统治，各地人民群众的反抗从来没有停止过。除了武装斗争形式外，广大人民还以歌谣的形式咒骂秦始皇，如说：“阿房阿房，亡始皇”等。人民群众的不满和反抗，使地主阶级也很担心。因此，秦始皇在统一后的十余年间，先后进行了五次远途巡行。其目的就是到各地耀武扬威，加强对全国的控制。
尽管秦始皇到各处巡行，残酷镇压人民群众，然而反抗还是不断发生，如有人拦截皇家使者，有人公开咒骂秦始皇：“今年祖龙(秦始皇)死。”所以，在秦始皇三十七年(前210年)，秦始皇决定第五次巡行。
这一次巡行，丞相李斯和秦始皇宠爱的小儿子胡亥等一同前往。巡行的路线是：从咸阳出发，出武关，沿丹水、汉水流域到云梦，再沿长江东下直至会稽(今浙江绍兴市南)。登会稽山，祭大禹，并刻石留念。在北归之时，秦始皇得了重病，不久死在沙丘(今河北钜鹿县东南)。
秦始皇死后，李斯怕引起天下大乱，每日照常令人送水送饭，不让外人知道死讯，按照惯例，应由秦始皇长子扶苏继位。扶苏思想倾向于儒家，不同意秦始皇的焚书坑儒，当面提过意见，惹得秦始皇生气，把他派到西北大将蒙恬那里。这时，宦官赵高也正在进行阴谋活动，他曾是胡亥的老师，极力想让胡亥称帝，他就可以大权在握了。唯一需要注意拉拢的是李斯，所以他就想方设法争取拳斯也同意胡亥上台。赵高口才极好，善于雄辩，与李斯有这样的一段对话。
赵高说：“皇帝临死前，曾召扶苏参加葬礼的这封信，没等送出去，皇帝就死了，这封信没有人知道，现在胡亥手里。决定由谁来继位；全由胡亥和我来决定丁，你认为如何？”这是探听的口气。
李斯说：“这是亡国的言论，不是人臣应该议论的。”反映出李斯对赵高的不满。但赵高早就对李斯的为人了如指掌，他让李斯和蒙恬进行对比，李斯自觉不如蒙恬。于是，赵高乘机又说：扶苏刚毅面勇敢善战，他继位后必将任用蒙恬为丞相，这话很能抓住李斯当时的心情。赵高接着又威胁说，现在天下实际上掌握在胡亥和他的手里，扶苏、蒙恬、李斯的命运也全都攥在我们的手里。李斯见形势不妙，就只好听从赵高的调遣了。胡亥、赵高将秦始皇召扶苏来咸阳送葬的书信，改为斥责扶苏“无尺寸之功”、“不孝”的信，令他自杀；同时责备蒙恬“不忠”，也令他自杀。结果扶苏乖乖地自杀了，蒙恬不肯自杀，后被囚禁，还是服毒而死。
秦二世元年(前209年)，胡亥继承了帝位，开始了比秦始皇更加残忍的统治。李斯与胡亥、赵高的结合，是为了互相利用，所以后来他们之间勾心斗角，也就是自然的事情了。
李斯是个不惜一切代价而想得到功名的政客，比昏庸无能的胡亥，当然要高明得多。他看到了秦王朝的危机，为了保存自己的既得利益，也不敢规劝胡亥。一次，胡亥责问李斯说：过去韩非曾经说过，古代的君王都是十分辛勤劳苦的，难道君王管理天下是为了受苦受累吗？这是因为他们无能。贤人有天下，就要让天下适应自己，如果连自己都不能满足，又如何治理天下呢？我想随心所欲，而又要永远统治天下，你李斯有什么办法吗？这时，李斯的儿子李由镇压农民起义进军不利，大将章邯要追查李由的责任，并讥讽李斯的无能。李斯因此心中恐惧，为得到秦二世胡亥的信任，提出一套“督责之术”。
李斯在上书中说：贤主若能行“督责之术”，群臣不敢不全心全意为君王服务；不能行“督责之术”的君王，如尧、舜等比百姓还辛劳，简直是受罪。
什么是“督责之术”呢？实际上就是严刑酷法和君王的独断专行。李斯说：“彼唯明主为能深督轻罪，夫罪轻且督深，而况有重罪乎？故民不敢犯也。”就是对臣下和百姓实行“轻罪重罚”，使人人不敢轻举妄动。君主对臣下要实行独断专行，要驾驭群臣，不能受臣下的影响。李斯认为，只有这样的君主才能随心所欲，为所欲为。实行“督责之术”，群臣百姓也就不敢造反了，君王的地位才能牢靠。
李斯关于“督责之术”的主张，既有取宠于秦二世的一面，也有他继承法家思想的一面。在上书中，他也是一再引申不害、韩非的话，来证实自己的看法。不过，李斯讲得更加露骨而已。糊涂可笑的秦二世，不顾天下百姓的反抗，采纳了李斯的“督责之术”。此后，杀人多者为“忠臣”，残忍者为“明吏”，弄得天下怨声载道。
在李斯，赵高的怂恿下，秦二世胡亥更加奢侈腐化，胡作非为。为了镇压农民起义，不断地从关中征发人民去打仗，给人民造成极大的负担，秦二世胡亥为了修好阿房宫，征发徭役，把人民推向苦难的深渊。当时全国人民的反秦起义已经风起云涌，为了统治阶级的共同利益，李斯同右丞相去疾、将军冯劫劝秦二世胡亥停建阿房宫，减少一些徭役。当时，秦二世正与宫女宴饮作乐，见李斯等人上书十分恼怒，下令将他们逮捕入狱。李斯在狱中多次上书，都被赵高扣留。赵高借机说李斯与其儿子李由谋反，对李斯严刑拷打，刑讯逼供。李斯被迫承认谋反，在秦二世二年(前208年)七月被杀死。
