得克萨斯州A与M大学的科学家已经发现，“生物钟失调”是如何影响肥胖相关的代谢紊乱。这是由得克萨斯州A与M大学营养与食品科学系的副教授吴潮东(音译，Chaodong Wu)博士，和得克萨斯州A与M大学健康科学中心神经科学系教授大卫欧内斯特博士领导的一个研究组完成。相关文章发表于2014年4月25日的生物化学杂志上。
“动物的睡眠和饮食模式，包括人类，都受到昼夜节律的调节，” 欧内斯特说。“以前的研究显示，昼夜节律或生物钟失调与一些代谢性疾病之间有关联。”
吴说，外周组织和细胞的生物钟能够驱动生活节奏和协调许多生理过程，包括炎症和新陈代谢。“最近的科学观察表明，生物钟失调在代谢疾病的发展中发挥至关重要的作用，包括肥胖和糖尿病。”
他说，这项研究坐实了吃不健康的食物会导致健康问题，比这更糟糕的是在错误的时间吃不健康的食物。报告还指出，基于时间的治疗可能为代谢疾病提供更好的管理。
“为了促进人类的健康，我们不仅需要吃健康食品，而且更重要的是保持健康的生活方式，包括避免晚睡和吃夜宵， ”他说。
吴和欧内斯特表示，虽然先前的研究使用敲除关键生物钟基因遗传变异的小鼠表明，特定破坏生物钟功能会改变代谢或产生肥胖，但该机制仍然不清楚。作为炎症在肥胖中的关键成分，巨噬细胞(一种免疫细胞)，包括细胞自主生物钟，已被证明能够消除炎症反应。
“我们的假设是营养过剩导致生物钟失调，诱导脂肪组织的促炎活性。这就加剧炎症和脂肪沉积，从而导致系统的胰岛素抵抗， ”吴说。
为了检验这一假设，该小组进行了“报告小鼠”实验，其中各类细胞的昼夜节律可以通过查看它们的报告基因活性进行监测。因此，一些报告小鼠被置放于一个12小时明暗周期中，以及被喂食高脂肪饮食。其他报告小鼠作为对照组，被喂食低脂肪饮食。在这组实验中，该小组描述了一种高脂肪饮食对生物钟节律和免疫细胞(或巨噬细胞)炎症反应的影响。
为进一步定义生物钟失调在代谢紊乱中具有独特的作用，该研究团队进行了“骨髓移植”实验，通过只在特定类型的免疫细胞中扰乱生物钟的节律完成。被喂食高脂肪饮食后，移植小鼠用于收集血液和组织样品。许多生理和免疫学检测都是在小鼠中进行的。
欧内斯特所述结果表明，肥胖时，也就是小鼠被喂食高脂肪饮食，在脂肪组织中的免疫细胞生物钟节律被延长的节奏周期失调。这，反过来，则与脂肪组织中的免疫细胞积聚增加和全身胰岛素敏感性降低有关。
“高脂肪饮食的动物显示代谢问题与肥胖相关，” 欧内斯特说。“该问题是，恶化的动物体内免疫细胞的生物钟会被破坏。”
欧内斯特和吴表示，这项研究有助于更好地了解与肥胖和糖尿病相关的潜在机制。
原文摘要：
Myeloid cell-specific Disruption of Period1 and Period2 Exacerbates Diet-induced Inflammation and Insulin Resistance
Hang Xu, Honggui Li, Shih-Lung Woo, Sam-Moon Kim,Vikram R. Shende, Nichole Neuendorff, Xin Guo, Ting Guo,Ting Qi, Ya Pei, Yan Zhao, Xiang Hu, Jiajia Zhao, Lili Chen,Lulu Chen, Jun-Yuan Ji, Robert C. Alaniz, David J. Earnest andChaodong Wu
The circadian clockworks gate macrophage inflammatory responses. Given the association between clock dysregulation and metabolic disorders, we conducted experiments to determine the extent to which overnutrition modulates macrophage clock function and whether macrophage circadian dysregulation is a key factor linking overnutrition to macrophage proinflammatory activation, adipose tissue inflammation and systemic insulin resistance. Our results demonstrate that: 1) macrophages from high-fat diet (HFD)-fed mice are marked by dysregulation of the molecular clockworks in conjunction with increased proinflammatory activation; 2) global disruption of the clock genes Period1 (Per1) and Per2 recapitulates this amplified macrophage proinflammatory activation; 3) adoptive transfer of Per1/2-disrupted bone marrow cells into wild-type mice potentiates HFD-induced adipose and liver tissue inflammation and systemic insulin resistance; 4) Per1/2-disrupted macrophages similarly exacerbate inflammatory responses and decrease insulin sensitivity in co-cultured adipocytes in vitro. Furthermore, PPARγ levels are decreased in Per1/2-disrupted macrophages and PPARγ2 overexpression ameliorates Per1/2 disruption-associated macrophage proinflammatory activation, suggesting that this transcription factor may link the molecular clockworks to signaling pathways regulating macrophage polarization. Thus, macrophage circadian clock dysregulation is a key process in the physiological cascade by which diet-induced obesity triggers macrophage proinflammatory activation, adipose tissue inflammation and insulin resistance.
[责任编辑:战钊]
