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4.3.1.2.3. β-肾上腺素能受体阻滞剂 β-受体阻滞剂主要抑制心衰患者交感神经系统的不良作用，这一作用远远超过其众所周知的负性肌力作用。心力衰竭开始时，心脏肾上腺素能作用有利于维持衰竭心脏的功能，但长期交感神经系统激活可产生有害作用，这种作用可被β-受体阻滞剂所阻断。交感神经激活可以通过引起外周血管收缩[247]以及影响肾钠排泄[248]而增加心室容量和血压。去甲肾上腺素可以引起心肌肥厚却限制冠状动脉向肥厚的心室壁供血，导致心肌缺血[215,249,250]。交感神经系统激活还可通过增加心脏细胞的自主性、增加心脏触发激动和诱发低钾[138,251-253]而有促心律失常作用。去甲肾上腺素还可增加心率和增强其它神经体液的活性。最后，通过刺激终末分化细胞的生长和氧化应激而触发细胞死亡过程和调亡[254]。与这些有害作用有关的受体有α1、β1和β2肾上素能受体[138,215,247-254]。 已经证明可有效降低慢性心衰患者死亡危险的β-受体阻滞剂有三种：比索洛尔[255]、琥珀酸美托洛尔（选择性抑制β1受体）[256]和卡维地洛（抑制α1、β1和β2 受体）[263,264]。这三种药物治疗心衰的阳性结果并不能代表所有β-受体阻滞剂的有效性，临床试验已发现布新洛尔无效而短效美托洛尔效果较差[257-259]。阶段C的心衰病人应使用上述三种药物中的一种。这三种药物的相对疗效尚不清楚，但现有的资料提示β-受体阻滞剂对生存率的影响存在差异[257]。在一个比较卡维地洛（靶剂量25mg,2次/日）和短效酒石酸美托洛尔（靶剂量50mg,2次/日）的试验中[259]，卡维地洛降低死亡率的效果更好。虽然上述试验中使用的美托洛尔的剂量和成分（酒石酸美托洛尔）与通常医生使用的治疗心衰的美托洛尔一样，但它的剂量和成分与对照试验中可降低死亡危险的缓释美托洛尔（琥珀酸美托洛尔）不同[256,260]。目前尚无靶剂量的卡维地洛优于靶剂量的缓释美托洛尔的临床试验。 β-受体阻滞剂在治疗心力衰竭中的作用 已经在超过20项安慰剂对照的临床研究中证实了其疗效，心力衰竭病人总数超过20000例[72，76，255，260-265]。所有入选的病人均为已采用利尿剂和ACEI治疗，加或不加洋地黄的收缩功能不良的病人（LVEF＜0.35-0.45）。这些研究包括多种类型的病人，如女性和老年人，以及多种病因和程度的左室功能不良病人。排除的病人包括收缩功能正常者、心率偏低（小于65次/分）或收缩压低于85mmHg者、住院病人和Ⅳ级心力衰竭病人，这些病人没有入选或仅占很少一部分。其中只有一项关于卡维地洛的试验，入选病人为心功能Ⅲ-Ⅳ级没有水肿的临床稳定病人，结果显示：与症状较轻的病人一样，卡维地洛可以降低这些病人的死亡率[263]。 这些研究的临床经验显示：长期使用β-受体阻滞剂治疗可以减轻心衰症状，改善病人临床状态，提高病人的一般状况[266-273]。另外，同ACEI一样，β-受体阻滞剂可以降低死亡的危险以及降低死亡或住院的联合终点[255,260,262,263,274]。不论病人是否有冠心病或糖尿病，不论性别和种族，β-受体阻滞剂治疗均可显示出这些益处。已经使用ACEI治疗的病人同样可以从β-受体阻滞剂治疗中获益，提示联合使用两种神经体液系统阻滞剂可以取得相加的作用。 病人选择 所有左室收缩功能不良且病情稳定的病人均需使用β-受体阻滞剂，除非有禁忌症或不能耐受。由于β-受体阻滞剂对生存率和疾病进展的有益作用，一旦诊断左室功能不全应尽早开始β-受体阻滞剂治疗。即使症状较轻或对其它治疗反应良好，β-受体阻滞剂的治疗也是非常重要的，不能因其它药物治疗而延迟β-受体阻滞剂的使用。因此，即使治疗不能改善症状，也应当使用β-受体阻滞剂治疗以降低疾病进展、临床恶化和猝死的危险[255,260,262,263,274]。 当考虑加用β-受体阻滞剂治疗时，ACEI的剂量不需很大，因为大多数使用β-受体阻滞剂的临床研究中使用的ACEI的剂量不大。另外，使用小剂量ACEI加用β-受体阻滞剂治疗可明显减轻症状和降低死亡的危险，其疗效优于单纯增加ACEI剂量，即使达到靶剂量[197,275]。对于当前或近期有体液潴留的病人，在给予利尿剂之前不要使用β-受体阻滞剂，因为利尿剂可以维持体液平衡并防止使用β-受体阻滞剂引起的体液潴留的加重[276-278]。 如何判断病人病情已稳定，可以开始使用β-受体阻滞剂治疗呢？无论症状轻重，准备使用β-受体阻滞剂的病人不应当是住在重症监护病房，没有或仅有很少的体液潴留或容量不足的证据，近期不需要静脉使用正性肌力药物。重症病人应首先使用其它治疗心力衰竭的药物（如利尿剂），待病情稳定后再重新评价是否可以使用β-受体阻滞剂。患有气道反应性疾病或无症状心动过缓的病人使用β-受体阻滞剂时要高度谨慎，而有持续症状的病人则不应使用。 开始和维持治疗 β-受体阻滞剂的起始剂量要非常小（见表6），如果能够耐受，可逐渐增加剂量。在剂量递增期间应当注意病人重要生命体征和症状的变化。另外，由于开始使用β-受体阻滞剂可以引起体液潴留[276-278]，病人应当每天称体重，一旦出现体重增加，及时增加利尿剂剂量使体重恢复到治疗前水平。剂量增加时如果出现副作用，应当暂停剂量的递增。根据这些原则，临床试验中的大多数病人（约85%）可以耐受短期和长期的β-受体阻滞剂治疗，并达到试验最大预期剂量[255,260,262,263]。最近资料显示，只要病人不需要静脉药物治疗，出院前可以安全地开始β-受体阻滞剂治疗[279]。 心力衰竭病人β-受体阻滞剂应当达到多大的剂量？与ACEI一样，临床试验中不是根据病人对治疗的反应来调整剂量的，而是增加到研究预期的靶剂量。只有不能耐受靶剂量时才使用小剂量，因此大多数试验没有评价小剂量是否有效。因此，医生应努力使心力衰竭病人的β-受体阻滞剂的剂量达到主要临床试验中的有效剂量。 一旦达到靶剂量，病人一般都能够维持长期治疗。要告诉病人β-受体阻滞剂的起效时间较长，可能需要2-3个月才能看到临床疗效[159]。即使症状没有改善，长期治疗也可以降低主要临床事件的危险性。应当避免中断β-受体阻滞剂的治疗，否则将导致临床症状的恶化[280]。 长期使用β-受体阻滞剂的病人（大于3个月）临床症状恶化后如何处理？由于长期使用β-受体阻滞剂治疗可以降低心力衰竭恶化的危险，在临床症状恶化期间停止使用该类药物将增加临床失代偿的危险，至少不会减少其危险。如果病人出现体液潴留而症状很轻或没有症状，可以增加利尿剂剂量而继续使用β-受体阻滞剂[281]。但是如果出现低灌注，或者需要静脉使用正性肌力药物，最好暂时停止使用β-受体阻滞剂直到病人临床状况稳定。在这些病人，最好使用不依赖于β-受体的正性肌力药物（如磷酸二酯酶抑制剂米力农），一旦病情稳定，应继续使用β-受体阻滞剂以降低临床恶化的危险。 治疗的风险 使用β-受体阻滞剂时可能出现4种不良反应应当引起注意。 1．体液潴留和心力衰竭恶化 使用β-受体阻滞剂可以引起体液潴留[276-278]，通常没有症状而仅表现为体重增加，最后可导致心力衰竭症状的明显恶化[282]。治疗前有体液潴留的病人在治疗期间更易发生体液潴留。因此，在开始使用β-受体阻滞剂前应当保证病人没有液体超负荷。而且应当密切监测病人的体重和心力衰竭恶化的征象，如果体重增加，不论有无心力衰竭症状恶化均应增加利尿剂剂量。体液潴留和心力衰竭恶化一般不需停止β-受体阻滞剂的治疗，通常这些病人通过强化常规治疗就可以取得较好效果，经过治疗，这些病人可以继续长期使用β-受体阻滞剂。 2．乏力 使用β-受体阻滞剂治疗可以引起乏力和虚弱的感觉。多数情况下不需要治疗，数周后这种乏力的症状可自行消失。但有些病人症状可能很严重，不能继续增加剂量甚至需要停药。乏力的治疗可以采取减少β-受体阻滞剂的剂量（或利尿剂剂量），但如果乏力同时伴有外周低灌注则应当停用β-受体阻滞剂，过一段时间后再开始治疗或换用另一种有效的β-受体阻滞剂可能会成功。 3. 心动过缓和传导阻滞 β-受体阻滞剂造成的心率和心脏传导减慢通常没有症状，因此一般不需要处理。然而，如果当心动过缓伴随头昏或头晕及出现Ⅱ度或Ⅲ度传导阻滞时，应该减少β-阻滞剂的剂量。同时也应该考虑到药物间相互作用的可能性，其它引起心动过缓或心脏阻滞的药物需要停用。同时植入起搏器或进行心脏同步化治疗（CRT）从而保证能够应用β阻滞剂的作用还不十分清楚。 4. 低血压 β-受体阻滞剂（特别是同时阻断α1受体）会造成低血压，通常无症状，但也会引起头昏、头晕、视力模糊[262]。对于阻断α1受体的β阻滞剂如卡维地洛，扩张血管的副作用通常在应用初始剂量或剂量开始增加的24～48小时内出现，一般再次应用时会消失而不需要改变剂量。在一天中不同时间服用β-阻滞剂和ACEI可以减少低血压的危险。如这样无效，则需要暂时减少ACEI剂量。在容量不足的患者中，减少利尿剂的剂量也会缓解低血压的症状，但减轻利尿治疗会增加继发液体潴留的危险[276-278]。若低血压伴随临床低灌注的证据时，β-受体阻滞剂应减量或停用。 4.3.1.2.4. 洋地黄 洋地黄糖甙通过抑制Na+-K+ ATP酶而在心衰患者治疗中发挥作用，心肌细胞Na+-K+ ATP酶的抑制导致心脏收缩情况的改善，数十年以来，洋地黄在心衰中的益处一直归功于这种正性肌力作用。然而，近期的证据表明，洋地黄的益处可能部分与非心肌组织中Na+-K+ ATP酶的抑制有关。迷走神经传入纤维Na+-K+ ATP酶的抑制增加了心脏压力感受器的敏感性，继而降低了中枢神经系统的交感传出[284,285]。另外，通过抑制肾脏的Na+-K+ ATP酶，洋地黄减少了肾小管对钠的重吸收[286]，从而使转运至远端肾小管的钠量增多，抑制了肾脏的肾素分泌[287]。根据这些观察提出了假说，即在心衰中洋地黄的作用主要是减轻了神经体液系统的激活，并不是它的正性肌力作用。虽然在过去的200年间，很多种洋地黄糖甙应用在心衰的治疗中，美国最普遍使用的制剂是地高辛。 洋地黄在心衰治疗中的效果 几个安慰剂对照试验显示，在轻、中度心衰患者中使用地高辛治疗1～3个月能改善症状，提高生活质量和运动耐量[57.289-294]。不管基础心律（窦性心律或房颤）、心衰原因（缺血性或非缺血性心肌病）、合并治疗情况（使用或不使用ACEI）如何，均可观察到这些益处。在入选患者为Ⅱ级或Ⅲ级的长期试验中，使用地高辛治疗2～5年不影响死亡率，但轻度降低死亡和再住院联合终点的风险[113]。 洋地黄在心衰中的实际应用 患者的选择 在利尿剂、ACEI（或ARB）和β阻滞剂治疗过程中持续有心衰症状的患者可考虑加用地高辛[295,296]。对利尿剂、ACEI和β阻滞剂治疗没有反应的症状严重的患者，可开始加用地高辛治疗。地高辛治疗也可被延迟到患者对ACEI和β阻滞剂治疗产生反应后，或在使用神经激素拮抗剂治疗后仍有症状的患者中使用。另一种策略为在这种有症状的患者中开始使用醛固酮拮抗剂，推迟加用地高辛，除非病人对治疗无反应或不能耐受醛固酮拮抗剂。如果患者服用地高辛但未服用ACEI或β阻滞剂，地高辛治疗不应停止，但适宜的治疗应为开始使用神经激素拮抗剂。在心衰合并慢性房颤的患者中，常规服用地高辛，但在控制心室率方面，β阻滞剂与地高辛合用更有效，特别是在运动过程中[297-300]。由于β阻滞剂改善生存率，并能有效地控制心率，地高辛应作为心率控制的辅助用药。 |
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