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许多年以来，寻找有助于管理外伤性脑损伤（traumatic brain injury，TBI）过程的血内生物标记物一直是临床神经科学的最重大目标之一。生物标记物是指在所评估的生物体液物质中能检测到的，可反映生理、药理或疾病过程，能显示疾病病原、易感性、活动程度或进展的分子物质。 根据美国食物药物管理局的定义，生物标记物分为无彼此互斥的 3 类：疾病预后性、疾病预测性、药代动力性。 疾病预后性生物标记物是基准性测量值，用作分类患者疾病预后的风险等级，并揭示疾病的自然变化；疾病预测性生物标记物是基准性的特征，用作分类患者对特定治疗手段的可能反应；药代动力性生物标记物是动态的测量值，显示患者对治疗干预的生物反馈情况。 在历史上，生物标记物的发展对广大临床疾病来说都是很重要的。因为生物标记物是衡量潜在病理状况的可靠指标，所以即使在像心血管疾病和肿瘤疾病这样差别很大的领域里，诊断和治疗的进步也都要依赖于测量生物标记物能力的进步。 TBI 的轻症患者表现为短暂的意识内容改变和短暂（或无）意识水平下降。临床医师对这类患者的评估和治疗面临着一些问题，这些问题均可能从应用有效血液生物标记物（进行评估）中受益。 首先，这类患者需要转送至医院进行进一步观察评估（通常经由救护车，费用高昂），还是只是在适当的场所（如体育场边或家中）观察即可？ 其次，这类患者是否需要神经影像学检查（通常为颅脑 CT），从而承担接受辐射和（在幼儿）麻醉的风险？ 再次，患者是在其脑部受冲击后完全康复，还是有接下来数周数月乃至更长时期都有持续脑震荡症候群（post concussive symptoms，PCS）的风险？虽然多数患者能从轻症 TBI（mTBI，现在认为与脑震荡同义）中完全恢复，但是值得重视的是，有少部分患者不能完全恢复。在早期即可预测是否存在持续 PCS 高风险对于医师宣教和促进预防策略的进步都是很有用的。 最后，关于那些在 1 次或多次 TBI 后表现为持续数月至数年认知、行为或精神问题的患者，这些症状最初是源于脑部的器质性病变，还是应当将评估和治疗措施重点放在精神因素上？ Shahim 等在 JAMA Neurology 上发表的文章（Shahim P, et al. Blood biomarkers for brain injury in concussed professional ice hockey players [published online March 13, 2014]. JAMA Neurol. doi:10.1001/jamaneurol.2014.367.）为血内生物标记物研究领域作出了很大贡献，介绍了一种革命性的、可能被广泛适用的技术。 该文对瑞典冰球联赛内 2 支球队内的球员进行了研究。共有 288 名球员被标定基线状态，其中 35 人在半个赛季比赛中发生了脑震荡。患者当中有 28 人在发生脑震荡事件后进行评估，并在事件发生后第 1、12、36、48 和 144 小时分别抽取血样。 该研究设计很有说服力。因为脑震荡在职业冰球运动员中的高发生率，使得在发生 mTBI 之前获得血样成为可能，增加了证据的可信度。同样重要的是，因为职业运动员心理素质通常较佳，几乎没有或完全没有导致过度诊断 PCS 的（假性）清醒或（假性）昏迷状态。 尽管 28 人中只有 3 人具有一段时间的昏迷症状，但是共有 15 人在末次血样采集前均有持续性 PCS。这说明那些看似轻症的脑损伤也可导致值得注意的病程发展。 上述研究最新颖的特征是一种能测量血浆总 Tau 蛋白的、革命性的数码免疫分析技术；这一技术对 Tau 蛋白的检测敏感度是标准免疫分析法的 3000 倍，使得在外周循环中检测出低于毫微微摩尔浓度级的蛋白成为现实。 除血浆总 Tau 蛋白外，上述研究还检测了 2 个一直以来均是 TBI 领域关注焦点的生物标记物：神经元特异性烯醇化酶（neuron-specific enolase，NSE）和 S-100 钙结合蛋白 B（S-100 calcium-binding protein B, S-100B）。 上述研究的主要发现是：在脑震荡事件后，血浆 Tau 蛋白可升高，并在数天（最多可至 6 天）内持续升高。这是一个重要的发现。 Tau 蛋白是与很多神经变性过程（包括慢性外伤性脑病）相关的脑内特异性分子，已经得到了广泛的研究。因为在脑震荡后 1 小时总 Tau 蛋白升高（情况）和症状缓解所需天数之间有着很好的相关性，总 Tau 蛋白可能成为有用的疾病预后性生物标记物。 应用接受者操作特征（receiver operating characteristic，ROC）分析，1 小时总 Tau 蛋白在区分是否发生脑震荡事件时具有高诊断准确性（ROC 曲线下面积为 0.80），在鉴别 PCS 持续是否长于 6 天时有更高的预测准确性（ROC 曲线下面积为 0.91）。 当然，我们需要具有高诊断准确性的、能将脑震荡后迅速恢复的患者与症状持续的患者区分开的生物标记物。这即是未来研究的目标所在。 了解血浆总 Tau 蛋白在指标性 mTBI 后恢复至正常水平所需时间，或者了解在 Tau 蛋白持续升高过程中是否存在某种分期均是很重要的。后续研究应当解释血浆 Tau 蛋白水平能否鉴定出患有多种 mTBI 和具有发展成为慢性外伤性脑病的运动员。 最后要提到的是，TBI 是影响脑内所有细胞的一种异质性疾病，但是 Tau 蛋白仅仅是反映轴突损伤的标志物。因此，像 Tau 蛋白一样，其它的能反映星形细胞、内皮细胞和小胶质细胞病理状态的生物标记物最终也需要能作为血内生物标记物（进行检测），从而完善 TBI 的临床管理。 编辑： neuro212 |
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