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药物治疗仍是目前治疗癫痫的主要手段, 癫痫发作得到控制后, 患者及其家属最关心的是撤药问题。合理撤药对降低复发风险、减少抗癫痫药物 (anti-epileptic drugs,AEDs) 产生的不良反应、改善癫痫患者生活质量具有重要意义: 但癫痫患者的撤药时机、撤药速度及影响撤药后癫痫复发的因素, 目前尚不明确, 现对癫痫患者撤药的研究现状作一综述。
一、撤药后复发风险
部分患者因惧怕撤药导致复发而长期服药, 撤药后复发率究竟有多少? 近期 Meta 分析结果认为, 缓解期≥2 年的癫痫患者撤药后的复发率为 12%~66%, 平均 34%(95%CI27% 一 43%); 且撤药后 1 年内特别是 6 个月内复发率最高, 之后逐渐降低。
二、撤药还是继续服药
撤药有复发风险, 然而其复发率一定比继续服药高吗? 大多数研究支持撤药后短期内复发率高于继续服药, 但长期随访后差异无统计学意义。同时. 考虑到长期服药带来的不良反应、生活负担, 并且撤药后复发患者重建药物治疗效果不一定差, 有研究发现撤药可明显改善癫痫患者认知功能及行为能力, 因此倾向于对达一定缓解期的癫痫患者实施撤药, 并且一旦决定减药就要逐渐减量到彻底停药。癫痫治疗的最终目标是不依赖于 AEDs 治疗而达到无发作, 然而究竟癫痫患者达多久无发作可撤药?
三、撤药时机
1. 不同时机撤药后癫痫复发风险: 表 1 列举了 2000—2011 年癫痫患者撤药复发风险的相关研究结果, 由于各研究的观察对象、随访时间及研究方法不同, 癫痫患者撤药后的复发风险也不尽相同。
2. 不同撤药时机对癫痫患者复发的影响: 表 l 所列均为观察性研究, 不能提示撤药时机。为研究癫痫患者的最佳撤药时机,Sirven 等通过 Meta 分析 5 项临床随机对照研究, 比较儿童癫痫患者早撤药 (<2 年无癫痫发作) 和晚撤药 (>2 年无癫痛发作) 对复发的影响, 结果甲撤药患者复发风险是晚撤药患者的 1.32 倍(95%CI1.02~1.70), 提示儿童癫痫患者≥2 年无发作后才考虑撤药, 该研究兀合格的成人癫痫患者人选。Cardoso 等前瞻性比较达 2~3 年和>3 年缓解期的儿童及成人癫痫患者撤药后复发情况, 发现两者间复发风险差异无统计学意义(HR=1.00,95%CI 0.45~2.22), 支持≥2 年无发作后即可撤药。而英国 AEDs 撤药研究组通过前瞻性、多中心、大样本的随机对照研究, 发现缓解期≥3 年者复发风险明显低于<2.5 年者; 同样 Specchio 等研究也发现, 达 2 年缓解期后撤药患者的复发风险是>5 年缓解期者的 2.6 倍(95%CI1.5~4.8), 而达 3—5 年缓解期者则是其 1,6 倍(95%c,1.0~2.6), 提示成年患者缓解期越长, 撤药后复发风险越低。
尽管各国学者观点不一, 目前尚兀研究支持成年患者 <2 年无发作可撤药, 故一般认为癫痫患者至少应 2 年无发作才考虑撤药。但还应根据患者的临床特征如下述的复发危险因素等, 来决定患者的最佳撤药时机。
四、影响癫痫患者撤药后复发的因素
1. 起病年龄: 较明确是青少年期以后 (≥16 岁) 起病是撤药后复发的危险因素, 但儿童起病年龄的研究结果仍存在矛盾。Greenwood 和 Tennison 通过 Meta 分析 12 项研究, 认为起病年龄<2 岁患儿撤药后复发风险高(HR=1.8,95%CI1.7~1.9)。但 Alunbasak 等研究则得出了相反的结论: 起病年龄>2 岁的患儿复发风险是<2 岁患儿的 6.82 倍(95%CI1.41~33)。 
2. 癫痫发作类型: 不同癫痫类型对复发影响的研究结果不一致。有研究显示, 部分性发作 (HR=2.51,95%CI1.00~6.30) 是癫痫患者撤药后易复发的预测因素。Schmidt 和 LOscher 对 14 项相关研究 [包括儿童和(或) 成年癫痫患者]的 Mela 分析支持上述结论。Ramos-Lizana 等则认为, 癫痫发作类型不是影响撤药后复发的因素(HR=1.1,95%CI0.5~2.1), 而发作类型的数量则与撤药后复发有关, 有多种发作类型的患者复发风险较高(HR=2.0,95%CI1.0~3.8)。
3. 癫痫病因:Bottma 等研究发现神经功能缺损患者撤药后易复发 (P=0.010)。Cardoso 等发现脑影像学异常也是复发的危险因素, 其他研究自类似的观点。Berg 和 Shinnar 通过 Meta 分析 25 项相关研究[包括儿童和(或) 成年癫痫患者]也发现. 症状性癫痫较特发性癫痫复发风险高(RR=1.55,95%CI1.21—1.98)。提示癫痫患者有明确病因(包括影像学检查异常、神经功能缺损等), 撤药后有较高复发风险。
4. 癫痫综合征: 难治性癫痫综合征如 Lennox-Gastaut 综合征、Wesl 综合征、青少年肌阵挛癫痫复发率高, 这一观点被广泛接受。上述癫痫综合征患者应至少达 5 年缓解期后方可考虑撤药, 有学者甚至认为此类癫痫综合征患者应长期服药, 而儿童良性癫痫撤药后有较好预后,≥1 年无发作可撤药。
5. 癫痫发作严重程度:Cardoso 等研究发现癫痫控制前发作次数 >10 次者较≤10 次者有更高复发风险 (42.2% 与 18.4%,HR=2.73,95%CI 1.22~6.07),Lamdhade 和 Taori 支持上述结论。Ohta 等前瞻性收集 82 例≥3 年缓解期且脑电图 IF 常后撤约的癫痫患者临床资料, 随访 5 年以上, 多因素分析显示控制发作所需时间≥5 年者复发风险较高 (HR=9.85,95%CI 1 .33~73.05), 其他研究也有类似的结论。可见, 癫痫药物治疗反应不佳, 无发作前的发作次数多、频率高, 以及控制发作需时长者, 撤药后复发风险较高, 对于这些患者提倡继续用药以延长缓解时期。
6. 脑电图:(1)治疗前后脑电图: 关于脑电图对撤药时机的指导意义, 国内外学者都进行了研究。许燮萍等回顾性分析 249 例癫痫患儿治疗前后的脑电图与停药后复发的可能关系, 所有病例经治疗发作至少控制 3 年以上, 且脑电图正常后开始停药。结果 AEDs 治疗前脑电图异常者与正常者比较, 临床复发率较高 (23.7% 与 7.8%.x2=4.52,P<0.05); 而治疗后脑电图恢复至正常需时短的患儿复发率低, 脑电图恢复正常时间分别为 1、2、3 及》4 年者, 复发率相应为 0.2%、22.2%、25.0% 和 41.6%。Lamdhade 和 Taori 回顾性分析 531 例≥1.5 年缓解期撤药的癫痫患者(包括成人及儿童) 的临床资料, 发现治疗前脑电图显示发作性广泛性棘波及广泛性多棘波者, 撤药后复发率较高 (随访期内复发率分别为 46.15%,P<0.002;34.00%,P<0.01)。(2) 撤药前脑电图: 杨玉先等对 43 例特发性癫痫患者行撤药前视频脑电图 (VEEG) 检查, 随访 2 年, 发现撤药前 VEEG 有痫样放电者全部复发。认为撤药前 VEEG 检查是必要的。上述研究以儿童患者为主, 另有以成人患者为主的研究则没有得出相 l 司的结论.
7.AEDs: 英国 AEDs 撤药研究组研究还发现, 使用≥2 种 AEDs 控制发作者复发风险高 (RR=1.79,95%CI1.34—2.39),Ohla 等研究也得出类似的结果。
8. 其他: 有研究显示, 如撤药时年龄、智能障碍等也可能是影响撤药后复发的因素。
五、撤药速度
Serra 等观察 57 例儿童癫痫患者 1 个月和 6 个月内撤药对复发的影响, 发现两者复发率兀差异。Ranganathan 和 Ramaratnam 通过 M-eta 分析显示快速撤约 (撤药时间≤3 个月) 和缓慢撤药 (撤药时间>3 个月) 对癫痫复发的影响也无差别。上述研究样本量较小. 且均以儿童癫痫患者为观察对象, 成人癫痫患者撤药速度研究较少。Alunbasak 等前瞻性观察可能影响癫痫撤药后复发的因素, 研究对象包括 4~20 岁癫痫患者. 多凶素分析提示, 撤药时间>5 个月者复发风险较≤5 个月内完成撤药者低(艘 =0.270,95%CI0.077~0.929)。
六、撤约后复发的机制
撤药后复发的机制尚未明确。Mmijo 和 Adin 研究撤药的药理学基础, 提出撤药后复发有两种可能的解释: 一是机体缺乏保护机制, 此时应立即重建药物治疗; 二足戒断综合征, 此解释仅适用于停用苯二氮革类、苯巴比妥和去氧苯巴比妥 (扑米酮) 时, 这类复发一般不需要立即重建治疗。以上两种机制可同时存在, 今后庸加强此方面研究, 从而更全面地指导临床撤药时机与撤药速度的把握。
七、如何把握癫痫患者的撤药方法
1. 把握撤药时机的原则: 一般来说, 癫痫患者≥2 年无发作且脑电图无癫痫波样异常, 停用 AEDs 是合理的。但如有以下因素应适当延长继续治疗时间:①婴幼儿或青少年期起病;②部分性发作及发作类型≥2 种;③有明确病因, 包括影像学异常、神经功能缺损或精神检查异常等;④部分癫痫综合征, 如 Lennox-Gastaut 综合征、West 综合征、青少年肌阵孪等;⑤癫痫药物治疗反应不佳, 发作控制前的发作次数多、频率高, 以及达控时间长;⑥撤药前脑电图异常, 特别是伴有癫痫样放电者;⑦治疗期间使用≥2 种 AEDs;⑧有家族史。
2. 把握撤药速度的原则: 虽然最佳撤药速度尚无循证医学依据, 但一般不主张快速撤药, 尤其成年患者, 撤药过程至少应在 3 个月以上; 对有上述 AEDs 撤药后复发危险因素的患者撤约速度应更慢 (6~12 个月); 如多种药物联合治疗, 每种药物撤药过程至少为 4~8 周。
3. 联合用药的撤药原则: 联合用药癫痫患者一般先逐渐停用次选药物, 再逐渐停用首选 AEDs; 若同时使用两种首选 AEDs, 则由两种药物所起作用大小而决定, 即最后停起主要作用的 AEDs。也有研究认为, 应先停引起戒断综合征的药物, 再停副作用较大而抗癫痫作用较弱的药物. 但支持最后停起主要作用的药物这一观点。
4. 撤药期及撤药后定期检测脑电图:Pavlovi6 等研究发现, 撤药期间及撤药后脑电图出现癫痫样波异常是撤药后复发的预测因素 (HR=4.00,95%CI1 39~11.5)。杨玉先等发现, 停药后第 1 年内是临床复发的高风险期, 建议存停药后继续进行临床及 VEEG 随访 (1 次 / 年)1~2 年为妥。由此可见, 撤药期间及撤药后定期脑电图检查是必要的。
5. 撤药后复发的研究及处理原则: 撤药癫痫患者是否一旦复发即刻重建药物治疗? 如何把握撤药患者重建药物治疗的方法? 目前相关研究较少。Schufidt 和 Loseher 认为 5 岁前起病伴神经功能损伤和 (或) 精神症状、癫痫病程长的患儿、青年型肌阵挛件癫痫、复杂部分性发作的成人患者复发再控制效果筹. 其他研究也有类似结论, 这些患者一旦复发也应即刻重建治疗。
八、总结与展望
目前国外研究几乎均存在志愿者偏倚, 国内更缺乏相应研究. 有关癫痫患者撤药方法仍需进行多中心、大样本、随机对照研究。撤药时除考虑上述临床因素外, 还应考虑患者工作性质、提高患者生活质量等因素, 做到个体化治疗。在决定撤药前, 临床工作者有告知患者及其家属撤药后复发风险的义务, 并尊重患者及其家属的意愿。
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