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阿尔茨海默病 (Alzheimer’S disease，AD) 是一种常见的、与老化密切相关的、以认知功能障碍为主要临床特征的神经退行性疾病，其突出的神经病理改变是脑内相关区域的β- 淀粉样蛋白 (β-amyloid，AB) 沉积、神经原纤维缠结形成以及神经元的丢失和突触数量减少等，在 65 岁以上的老年人口中 AD 发病率高达 5％～8％，已成为严重危害老年人身心健康的主要疾病，给社会、家庭带来沉重的经济和心理负担。 一、AD 诊断标准的发展现状 长期以来，AD 的早期诊断存在着很多的困难，其主要原因是患者“无症状”期生物学标志物的变化与“有症状”期的临床表现之间存在着很大的异质性。目前 AD 的临床诊断依然沿用 1984 年美国国立神经病学 - 语言障碍 - 卒中研究所和 AD 及相关疾病学会 (NINCDS-ADRDA) 发布的 AD 临床诊断标准。这个标准强调“认知功能损害程度一定要影响患者的日常生活能力和社会活动功能，AD 的诊断才能成立”，确实给 AD 患者的早期识别、早期诊断和早期治疗带来很大的困难。如果能够充分揭示 AD 的疾病发展过程与可能出现的临床表现之间的关联性，临床医师就有可能从漫长的 AD)临床前阶段开始干预治疗，从而为延缓疾病进展争取到关键而又宝贵的治疗时间窗。 随着近 20 多年来分子遗传学、神经生物化学和神经影像学的研究进展，人们对 AD 的发展过程和发展阶段有了更新、更全面的认识，对引起老年期痴呆的原因也有了更深入的了解。2007 年，NINCDS-ADRDA 在 Lancet Neurology 上发表了供临床研究用的诊断标准，首次把近年来生物学标志物的研究成果作为客观依据纳入修订的诊断标准中，该标准认为结合 AD 的核心症状 (早期、显著的情景记忆障碍) 及任一辅助指标(大脑磁共振成像示内侧颞叶萎缩，脑脊液内淀粉样蛋白或 tau 蛋白含量异常、大脑正电子发射断层扫描示大脑双侧颞叶糖代谢减低或淀粉样蛋白沉积、直系亲属中有已证实的常染色体显性遗传突变所致痴呆)，即可做出 AD 的诊断。NINCDS-ADRDA 诊断标准为 AD 的临床诊断提供了一个崭新的视角，它强调了生物学标志物在 AD 诊断中的作用，但其临床的适用性也因此受到了许多临床医师的质疑，因为其所纳入的生物学标志物并没能覆盖 AD 疾病发展的全过程。 二、最新修订版 AD 诊断标准的特点 从 2009 年开始，美国国立老化研究所与 AD 协会组织了一系列的专家协商会议，试图制定一个能充分反映 AD 疾病发展过程、供临床和科研使用的诊断标准。随之由美国国立老化研究所和 AD 协会联合牵头组建了 3 个独立的工作小组，分别进行 AD 痴呆诊断标准、AD 源性轻度认知损害 (MCI) 诊断标准和 AD 临床前阶段诊断标准的制定工作，最后形成了 1 个推荐意见和 3 个独立的诊断标准，并于 2011 年 5 月在 Ahheimers＆Dementia 上正式发表。最近首都医科大学宣武医院神经内科的贾建平教授亲自率领研究团队，对这个最新的诊断标准进行了认真的翻译，力图及时地把 AD 研究领域的最新成果介绍给国内同行们．这将为我国 AD 临床科学研究者开展高质量的相关研究提供有益的帮助，并为探索适合于我国 AD 患者的诊断标准奠定重要基础。 将最新修订版的 AD 诊断标准与 1984 年版 NINCDS-ADRDA 诊断标准相比较，可见两个显著的差别：一是增加了能反映 AD 潜在疾病状态的生物学标志物；二是编制了能体现 AD 不同认知障碍阶段的诊断标准。由于 AD 神经病理改变与 AD 的临床症候群之间存在着很大的异质性，为了在 AD 诊断标准中能更准确、客观地进行表述，工作小组专家们针对 AD 的发展过程和发展阶段分别提出 AD 病理生理过程 (AD-P) 和临床阶段 (AD—C) 两个概念，试图从语义和概念上对两者进行必要的区分。此外，还根据 AD 认知障碍程度从无到有、从轻到重的不同阶段，提出了 AD 临床前阶段、AD 源性 MCI 和 AD 痴呆等 3 个崭新的概念。所谓 AD 临床前阶段指的是：无任何症状、但有反映 AD 病理改变的生物学标志物的人群，或有轻微的认知功能减退、但还不符合 MCI 临床诊断标准的人群；而 AD 源性 MCI 主要针对的是那些经过若干年时间可进展为 AD 痴呆的 MCI 患者；AD 痴呆则包括不典型 AD、典型 AD 和混合型 AD 等 3 种形式。 先前人们已经清楚地认识到：随着 AD-P 的进展，认知功能障碍是逐渐出现并加重的。因此，以往 AD 的诊断标准通常以 AD 是一个临床病理实体为前提，认为凡是满足 AD 临床诊断的患者，都应该存在相对应的 AD 病理改变。而实际上 AD 临床表现和病理变化之间存在很大的不一致性，有广泛 AD 神经病理变化的患者，如：弥漫性神经炎性斑块沉积，可能并不伴有显著的临床表现。1984 年版的诊断标准严格遵循临床一病理对应的模式，不能反映 AD 在最终进展为痴呆之前病理改变逐渐累积的发展过程，特别是介于正常与痴呆之问的这种中间阶段的 AD 病理变化情况，而修订版的诊断标准则重点讨论这种中间阶段临床表现和病理改变的特点。以及临床表现和病理改变的不一致。 三、特异性生物学标志物有助于 AD 的早期诊断 1984 年版的 AD 诊断标准仅以临床表现和病理学改变作为依据，然而近年来有关生物学标志物证据在临床诊断中的应用越来越受到人们的普遍关注。通常人们把生物学标志物分为两大类：一是反映 AB 沉积的生物学标志物，如：脑区异常淀粉样蛋白的沉积和脑脊液中 AB42 的减低；二是反映神经元损害的生物学标志物，如：脑脊液中 tau 蛋白升高 (总的 tau 蛋白和磷酸化的 tau 蛋白)、颞顶叶皮质脱氧葡萄糖摄入减少、海马或颞顶叶的萎缩。确定用于临床诊断的生物学标志物，不但需要与 AD-P 之间有很好的相关性，而且要求对 AD 诊断具有良好的特异性。修订版中 AD 疾病发展的 3 个阶段均提到了生物学标志物，但在每个阶段，生物学标志物在诊断中所发挥的作用不尽相同。在 AD 临床前阶段，生物学标志物对帮助确立是否存在 AD-P 有着不可替代的作用；而在 AD 痴呆和 AD 源性 MCI。患者的临床表现对诊断最为重要，生物学标志物仅是辅助的支持性证据。 四、最新修订版的 AD 诊断标准仍存在局限性 虽然反映 AD-P 和 AD-C 的新概念和新分期的提出，对制定新的 AD 诊断标准有着十分重要的意义，但是我们也要认识到目前划分生物学标志物的正常和异常的界限值并不是太可靠，还需要进行更多的临床研究来统一、规范和标准化生物学标志物的评估体系。此外，我们应该看到新的 AD 诊断标准的理论依据完全依赖干 AB 异常学说，但 AB 代谢异常仅是 AD 众多的发病机制之一，并不能代表 AD-P 的全部。而且目前的临床研究也尚未证实生物学标志物出现异常的老年人一定就会发展为 AD 痴呆，因此，我们如果在无症状的临床前期单纯依据阳性的生物学标志物检测结果做出 AD 诊断，就极易造成部分人群临床诊断上的错误。即便是正确诊断的那部分人群，从无症状的 AD 临床前阶段发展到 AD 痴呆大概需要 lO 一 20 年的时间。然而目前还没有更可靠的治疗措施可供临床医师采用，轻率地做出诊断无疑会引来不必要的医学道德和伦理上的争议。当然，新的 AD 诊断标准的颁布，在使 AD 的诊断获得了直接证据的同时，也为 AD 的临床诊断提出了更高的要求，生物学标志物检测将会直接增加患者的就医成本，广泛开展相关的生物学标志物诊断技术也将对现行的医疗体系产生一定的影响。 总之，新的 AD 诊断标准中所定义的 AD 疾病分期等概念，体现了 AD 疾病发展的全过程，并强调可以通过联合检测多种生物学标志物使得 AD 患者的早期识别和早期诊断得以实现。与之相应的是，AD 治疗的时间窗也随之前移到认知损害症状出现前的“临床前”阶段，从而有望通过早期干预更大限度地治疗已存在 AD 分子病理变化的“正常”人，以延缓 AD 临床病理过程的发展速度。因此，新的 AD 诊断标准的推广和应用无疑将提高我国 AD 临床研究的水平，对广大临床医师开展规范化的临床诊疗活动也会有很好的指导作用。但是需要注意的是，AD 新定义及修订后的研究用诊断标准，由于诸如人种、地域和文化等差异，其科学和实践价值还有待于进一步评判。我们既要重视生物学标志物在 AD 诊断中的价值，也不要忽略个体化的临床症状对 AD 诊断不可替代的重要作用。 |
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