心力衰竭和内分泌因子的关系

心力衰竭和内分泌因子的关系 
河南省中医院 作者：原文涛　 2006-9-7 11:22:50 点击：12 次 发表评论 

     
    慢性充血性心力衰竭是一种常见病、多发病，是各种心脏疾病发展到最后阶段的“共同通道”，中医药治疗慢性充血性心力衰竭有肯定的临床效果，但是中医传统的诊疗手段——望、闻、问、切，在很大程度上带有主观性，对于同一种疾病、同一位病人，不同的医生往往会做出不同的辩证和治疗，结果导致中医的辨证施治难以统一，临床诊断比较混乱，无章可循，并且对于初学者来讲，也往往感到无从下手。如何运用现代先进的科技手段对中医进行深入研究，用现代化的检测手段来指导中医的临床诊治工作，找出机体代谢、疾病病理过程中的物质变化与中医证型之间的对应关系，并由此而制定出中医证型与物质代谢之间的量效关系，是中医适应现代科技发展的迫切要求，也是使中医药成功走向国际的关键。

    本课题旨在通过临床研究，找出目前业已为现代医学研究证实的心力衰竭病程中的某些物质的浓度变化与慢性充血性心力衰竭的中医证型之间的关系，为中医临床诊断心力衰竭提供客观指标，用现代化的检测手段为中医临床诊治充血性心力衰竭服务，提高、指导中医对充血性心力衰竭临床诊治，对于规范中医临床诊断、使中医药更好的为大众健康服务和推动中医药的现代化发展有重大的现实意义和科学意义。

1.国内外研究现状及分析
    
    慢性充血性心力衰竭是一种常见、多发病，是指由于各种原发或继发的心肌损害，导致心肌收缩力下降，临床以器官、组织灌注不足和静脉系统淤血为主要表现得一组临床综合征。随着医学科学技术的发展，人们已经知道，心力衰竭的发病与多种致病机制共同参与有关，其中肾素—血管紧张素系统（Renin-Angiotensin-System 
  RAS）的激活、交感神经系统的兴奋、血管内皮功能的异常在心衰的病理过程中起着至关重要的作用。

 肾素—血管紧张素系统与心力衰竭
    
    肾素—血管紧张素系统（RAS）是调节血管张力、机体血容量和调控心血管系统生长的重要系统。肾素由肾小球旁器分泌，当心力衰竭发生后，心脏的排血量减少，肾动脉充盈不足，刺激肾小球旁器分泌肾素，血浆肾素作用于有肝脏产生的血管紧张素原（angiotenogen 
  AGT）而生成血管紧张素Ⅰ（angiotensinⅠ  AngⅠ），AngⅠ在血管紧张素转换酶（ACE）作用下生成血管紧张素Ⅱ（angiotensinⅡ，  
AngⅡ）、血管紧张素Ⅲ（angiotensinⅢ， AngⅢ），机体在AngⅡ、AngⅢ刺激下，醛固酮（aldosterone，  
ALD）分泌增多，ALD作用于肾小管，使肾小管重吸收更多的水、钠，增加钾离子的排出量，结果使血容量增加、血管收缩，心排血量增加，保证了重要脏器的供血。但是，更明显的是，RAS的激活也带来了不良影响。

    AngⅡ是RAS中最主要的效应物质，心衰时，AngⅡ分泌的异常增加将导致下列结果：

①提高交感神经活性，血管张力增高；

②增加心肌耗氧量；

③收缩血管，增加心脏后负荷；

④循环血量增加，加重心脏前负荷；

⑤促进心肌和平滑肌增生、重构，刺激心肌间质胶原增生；

⑥诱发心肌细胞、平滑肌细胞凋亡。

    CONSENSUS[1]试验对253例纽约心脏病协会（NYHA）标准Ⅳ级的心力衰竭患者，在利尿剂、地高辛、血管扩张剂的基础上探讨依那普利对患者病死率的影响，结果证明，治疗前患者的血浆去甲肾上腺素（noradrenalineNAD）、肾上腺素(Epinephrine，Epi)、多巴胺（Dopamine，Dopa）、ALD、AngⅡ、ACE活性的活性增高。治疗6个月后，将对照组按存活和死亡两种预后划分。结果显示，存活患者的AngⅡ、ALD活性，NE和Epi水平远低于死亡者（P＜0.05），且上述成分与患者的病死率呈正相关。V-HeFH 
Ⅱ[2]试验，在737例中度心衰患者中比较依那普利与硝酸酯肼曲嗪的疗效，并检测患者的激素变化水平，结果显示，NE和肾素活性较对照组显著增高（P＜0.05），并且两者与患者病死率呈正相关。另外，人体的心脏、肾脏等组织器官中还有局部RAS的激活，也参与心力衰竭的病理过程。血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）、血管紧张素受体拮抗剂能够从不同的环节阻断RAS的活性途径，从而发挥其治疗作用。

2. 交感神经系统与心力衰竭
    
    心力衰竭时，患者尿中和血浆中的儿茶酚胺浓度增加，提示交感神经兴奋性增强。即使在仅有左室功能下降而尚无临床症状的心衰患者，其血浆中的去甲肾上腺素的浓度已经明显增加。经过研究，已经证明，心衰时交感神经激活的机制与下列因素有关：

(1）交感神经系统传出神经活性的调节①心衰时，位于动脉、心房、心室的压力感受器功能障碍，反应性降低；②中枢神经系统异常，蓝斑神经元活性增加，释放出更多的去甲肾上腺素；③传入神经兴奋机制，患者运动后心率、血压、血管阻力反射性变化的幅度增加。

（2）局部神经递质的调节，心衰时，循环中的去甲肾上腺素的量增加，但是心肌组织的去甲肾上腺素的流入率降低，心肌对去甲肾上腺素的摄取、储存、释放等过程发生异常。

（3）肾上腺素能受体的调节。交感神经的激活，有其积极的代偿意义：增加心肌收缩力，增加心排血量；动脉收缩，维持一定的动脉压；静脉收缩，回心血量增加，通过Frank-Starling机制维持心脏功能。但是，动脉的收缩加重了心脏的后负荷，循环血量的增加加重了心脏的前负荷，心率加快、收缩力增加导致心肌耗氧量增加，最终血液中的儿茶酚胺浓度持续增加，将导致心肌的坏死。

3.内皮功能异常与心力衰竭

    主要是指内皮源性血管舒张因子——一氧化氮（nitric oxide， 
NO）的作用。NO产生于血管内皮，研究表明，NO有多种生物学作用[7]其作用涉及调节血管张力、神经递质传递、免疫监视系统、血小板黏附抑制，NO的保护作用包括作为一种抗氧化剂、抑制白细胞黏附和拮抗肿瘤坏死因子的毒性作用。NO对心衰患者来讲是一把双刃剑，NO的分泌增加对患者心脏可以起到保护作用，但是过多的NO可增加心肌细胞的凋亡，加快心衰的进展。心衰患者内皮功能失常的机制与NO的释放减少、L精氨酸缺乏、NO灭活增加、ACE激活等因素密切相关。同时，内皮功能的失调还会导致内皮细胞分泌内皮素（Endotheliosin-1，ET-1）增多，经过研究已经证明，内皮素是迄今为止发现的人体内最强烈的缩血管物质，其作用与NO的作用正好相反，ET-1的增多将会使血管收缩，加重心脏的负荷，从而加重、加快心力衰竭的发展。

4.脑钠素（brain natriuretic peptides，BNP）与心力衰竭
    
    BNP由心室分泌，当心室内压力增高时其分泌增多，是一种天然的肾素-血管紧张素-醛固酮的拮抗剂，亦抵制垂体后叶素及交感神经的保钠、保水、维持血压的作用参与血压、血容量以及水盐平衡的调节提高肾小球滤过率利钠、利尿、扩张血管、降低体循环血管阻力及血浆容量从而起到维持心功能的作用[8]。目前临床上，BNP已经成为充血性心力衰竭诊断和判断预后的血浆标志物。Cowie等[9]对122例入选者分别经临床医生和血浆BNP浓度测定进行有无心力衰竭的快速临床诊断的研究发现BNP对心力衰竭的诊断价值远远超过临床专家的诊断经过ROC 曲线分析在临界值为22pmol·L-1(76.4pg·ml-1)时BNP曲线下面积为94其阳性预测值为98阴性预测值为70敏感度97特异度84。BNP在收缩性心力衰竭和舒张性心力衰竭时均升高。Harrison等[10]对325例因呼吸困难而到急诊科就诊的病人随访6个月发现患者BNP水平越高则心力衰竭预后差。就诊时BNP>480pg·ml-1的病人在6个月内因心力衰竭再次入院或死亡的发生率高达42；BNP <230 pg·ml-1的患者上述发生率仅为2。目前，BNP已经作为心力衰竭的治疗药物应用的临床，并取得的肯定效果。

5.有关心血管疾病的中医证型诊断物质基础的研究

    中医诊断客观化的研究方兴未艾，尽管目前的研究处于起步阶段，相关资料不多，但是随着医学科学技术的发展，先进诊疗方法的应用，循证医学的不断深入，许多学者从不同的角度、层次对心血管疾病的中医证型的客观化、标准化进行了深入的研究和探索。

    曹雪滨[11]等人经过研究发现，本虚证各证型中心脏收缩功能和舒张功能均明显异常与对照组比较差异有显著性意义(P<0.05)。从中医辨证分型角度分析其心功能损害改变大致呈气虚证＜气阳两虚证和气阴两虚证＜阳气虚脱证趋势其中以阳气虚脱证心功能损害最为严重收缩功能和舒张功能与其它证型相比差异均有显著性意义(P＜0.05)；在标实证中各证型充血性心力衰竭患者心脏收缩功能及舒张功能均较对照组显著降低(P＜0.05P＜0.01)并且其心功能损害大致呈血瘀证<血瘀兼水停证和血瘀兼痰浊证<血瘀兼水停痰浊证趋势血瘀兼水停痰浊证心脏收缩功能和舒张功能损伤较其它证型均明显(P＜0.05)。血瘀兼水停证和血瘀兼痰浊证左室射血分数（EF）和舒张末期容积（SV）较血瘀证显著降低(P＜0.05)。血瘀兼水停证心脏指数（CI）较血瘀兼痰浊证显著降低(P＜0.05)。 

    李健[12]通过对168例心衰患者的观察研究BNP与心衰中医证型之间的关系，结果显示，BNP浓度随着心功能的下降而升高，不同的心功能分级的BNP浓度之间存在有显著性差异（P＜0.001），并且随着患者气虚的加重，BNP浓度也呈现明显的变化，心气虚证＜心阳虚证，并存在有显著性差异（P＜0.001）。苏建文[13]等人通过对30例冠心病患者的研究发现，在冠状动脉血和外周静脉血中，气阴两虚型、心血瘀阻型的一氧化氮的含量均低于健康对照组，而气阴两虚型的的一氧化氮的含量低于心血瘀阻型，差异有统计学意义(P＜0.05)。程氏[14]研究发现，阴虚型冠心病与阳气虚型比较，阴虚型过氧化物歧化酶（SOD）明显降低(P＜0.05)，过氧化脂质（LPO）明显升高（P＜0.01)，提示SOD、LPO可以最为区别阴虚型和阳气虚型冠心病的客观指标。

6. 存在的问题和对策
    
    随着科技的日益进步，现代医学对心力衰竭的认识日益明朗，学者对于许多研究已经形成了共识。中医对心力衰竭的客观化研究刚刚起步，该领域的研究数量相对较少，尽管目前的一些有关研究已经取得了一些成绩，但是尚存在着一些问题：①目前的中医证型的研究大多数是小样本的研究，并且有些研究者的结论之间存在差异，没有形成统一的认识和结论；②目前的研究大多数选择某一个、某几个指标作为研究对象，指标单一，并且没有考虑到不同物质之间的交叉影响作用，不足以说明问题，对临床的指导意义不大，这可能与人力、物力、财力等多方面因素有关。同时由于地域、季节、体质的差异，同一种疾病的中医证型千变万化，因此，应该同时开展多区域、多中心、多指标、相同指标的大规模研究，比较研究结果，得出切实适合中医临床操作的中医证型诊断的客观化指标。