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南京大学医学院附属鼓楼医院毕艳 近年来，肥胖和体脂分布与糖脂代谢的关系成为研究者关注的热点。研究表明，超重和肥胖是影响2型糖尿病（T2DM）患者降糖达标的重要因素，肥胖特别是腹型肥胖可通过多种途径影响糖尿病（DM）患者的预后，因此，探索在有效降糖同时兼具减重作用的血糖控制措施已成为当前降糖治疗策略的发展趋势。胰高糖素样肽-1（GLP-1）是由胃肠道分泌的一类参与血糖调节的重要激素，其不仅可作用于胰岛β细胞调节血糖，还可通过抑制胃排空、控制食欲等在减重方面发挥一定作用。目前已有证据支持GLP-1受体激剂（GLP-1RA）如艾塞那肽在其降糖作用之外，还可影响脂肪代谢和分布，从而可在DM患者的血糖和体重双重控制方面发挥重要作用。 腹型肥胖：DM治疗的新威胁 流行病学数据表明，超重和肥胖是影响T2DM患者血糖达标的重要因素。目前，随着现代生活方式改变，超重、肥胖人群越来越多。3B 研究分析25450例T2DM 患者的结果显示，我国多数T2DM患者伴超重或肥胖，且与单纯T2DM 患者相比，超重/肥胖伴高血压和（或）高血脂症的患者比例更高。超重与肥胖已成为DM治疗的新威胁。 目前认为，与单纯体重增加、体质指数（BMI）升高相比，脂肪分布与糖脂代谢紊乱更加相关，研究者认为脂肪分布是肥胖导致代谢紊乱的重要基础。流行病学资料显示，我国成人肥胖及腹型肥胖情况日益严重。根据2005 年国际糖尿病联盟（IDF）给出的中国人群腹型肥胖定义，即男性腰围≥90 cm，女性腰围≥80 cm，我国肥胖者多以腹型肥胖为主。研究表明，腹型肥胖可引起胰岛素抵抗和β细胞功能受损，是DM及其并发症发生的危险因素之一。因此，越来越多的研究者开始关注腹型肥胖。 在腹型肥胖患者人群，需特别关注非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）。研究证实，DM合并腹型肥胖的患者患NAFLD的风险极高，而NAFLD不仅与胰岛素抵抗的发生相关，其还是T2DM患者心血管事件的重要危险因素。 对于NAFLD的评估，B超、计算机断层扫描（CT）或功能磁共振（MRI）技术是目前指南推荐的影像学检测方法。 不同降糖方案对脂肪代谢、分布的影响 在目前已有的降糖药物中，GLP-1RA、二甲双胍、二肽基肽酶（DPP）-4抑制剂及胰淀素类似物等均被证实在降糖效果外还具有减重作用，而GLP-1RA及噻唑烷二酮类药物（TZD）对人体脂肪分布也可产生有益作用。 一些临床随机对照试验（RCT）和队列研究的汇总分析结果显示，无论与安慰剂，还是与二甲双胍或格列本脲对比，TZD均可显著降低患者的肝脏脂肪含量。对于GLP-1RA，也有最新研究的结果显示，其对肝脏脂肪含量（IHF）具有益影响。在降低IHF的效果方面，另有研究结果表明，利拉鲁肽优于格列美脲，艾塞那肽+吡格列酮联合治疗优于吡格列酮单药治疗。 对于GLP-1RA 降低体重和肝脏脂肪含量的机制，可从GLP-1对脂质代谢的调节作用中得到提示。研究证实，GLP-1可作用于中枢神经系统使机体产生饱腹感并减少摄食。此外，GLP-1还可作用于脂肪组织改善胰岛素抵抗，抑制肝细胞脂质合成和炎症因子表达等对改善血糖水平和肝脏功能发挥有益作用。事实上，降糖药物对体重和脂肪分布的影响是源自降糖作用还是药物本身的作用，仍需RCT予以证实。 从一项临床研究结果看DM合并肥胖患者的治疗策略 研究简介 图1 艾塞那肽治疗更多降低体重和腰围 图2 艾塞那肽治疗对肝内、内脏及皮下脂肪的影响 为进一步探讨各类降糖药物对T2DM患者体脂分布及肝脏脂肪含量影响的差异，并对其中的机制进行分析，笔者团队开展了一项前瞻性、随机、平行对照试验（ Acta Diabetol 2014,51:865）。研究共纳入33例T2DM 患者，随机平均分为3组，分别接受艾塞那肽（5 μg bid 4周后调整至10 μg bid）、精蛋白锌重组赖脯胰岛素混合注射液（25R） [ 起始剂量为0.4 IU/（kg·d）]和吡格列酮（30 mg/d, 滴定至45 mg/d）治疗24周。采用氢质子磁共振波谱（1H-MRS）方法测定腹部皮下脂肪、内脏脂肪（VF）面积，评估腹部脂肪分布情况，并测定炎症因子水平。 研究结果显示，3组患者的糖化血红蛋白（HbA1c）水平、肿瘤坏死因子（TNF-ɑ）、体重和腰围均有下降，但艾塞那肽组患者体重和腰围的降低幅度明显高于其他两组（图1）。同样，艾塞那肽治疗24周对甘油三酯和胆固醇水平的降低也明显优于胰岛素和吡格列酮（P值均＜0.05）。在对脂肪分布的影响方面，艾塞那肽、胰岛素和吡格列酮均可有效降低IHF，降低幅度分别为68% 、58%和49%。此外，艾塞那肽治疗24周还可降低VF 36%和皮下脂肪（SF）13%，而吡格列酮仅能降低VF 30%，对于SF无明显影响，胰岛素则对VF及SF均无显著影响（图2）。进一步分析与IHF降低相关的因素发现，HbA1c和体重两者的变化幅度（即ΔHbA1c 和Δ体重）与IHF的变化幅度（ΔIHF）显著相关，ΔHbA1c可独立解释ΔIHF 的41.5%，ΔHbA1c和Δ体重可共同解释ΔIHF的57.6%。 以上结果表明，ΔHbA1c 和Δ体重是影响肝脏脂肪含量的主要因素，应用艾塞那肽、胰岛素或吡咯列酮均能使IHF含量显著下降，说明早期血糖控制在延缓T2DM患者脂肪肝的进展中能发挥重要作用。在3种治疗方案中，艾塞那肽除降低IHF外，还可同时减少VF 和SF，且降低VF更为显著。 临床启示 在DM 的治疗中，除血糖控制达标外，降低远期并发症发生风险、减轻其严重程度、改善患者预后也是治疗目标之一。UKPDS 等大型研究结果表明，DM 患者存在“代谢记忆效应”。早期强化降糖治疗控制血糖可显著降低DM相关并发症的发生风险，改善患者预后。2008 年我国学者发表在《柳叶刀》（Lancet 2008,371:1753~60）上的一项研究也证实，强化胰岛素治疗可诱导新诊断DM患者早期血糖控制达标并长期维持，且显著改善β细胞功能。而对于DM合并肥胖或腹型肥胖患者，如能在疾病早期即实现血糖和体重的双重控制，或可更好地改善患者预后。新近发表的一项全国多中心RCT研究表明，艾塞那肽治疗48 周的降糖效果与胰岛素类似、优于吡格列酮（P=0.002），同时还可显著降低T2DM患者体重和改善β细胞功能（J Intern Med.2014 Jul 16. doi: 10.1111/joim.12293）。这表明，早期应用艾塞那肽等GLP-1RA可达到血糖、体重（腹内脂肪）双重干预的效果，或可为患者带来更好的预后。但这一治疗策略是否真能如推测的一样能改善DM患者的长期预后，让我们拭目以待。 来源：中国医学论坛报 点击“阅读原文”，与其他医生交流吧！ |
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