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2009 年 10 月 14 日，美国肿瘤研究联合会 (American Joint Committee on Cancer，AJCC) 和国际抗癌联盟(lntemational Union Against Cancer，UICC)TNM 委员会共同制定的《AJCC 肿瘤分期手册》公布并确定于 2010 年 1 月开始临床使用更新的第七版。 其中结直肠癌分期诊断内容的更新受到广泛关注，笔者曾撰文倡导“诊断优先”及“诊断方法规范”，这是追求个体化治疗的基础理念。 笔者同时呼吁结直肠外科医生应加强与医学影像科及病理科的多学科合作，针对初诊患者合理选择临床检查技术方法，尽可能精准地在治疗前确定患者的临床分期，以保证治疗策略制定的科学性；同时，严格遵循组织病理学检查原则，客观严谨地评价术后病理分期：并且充分重视到中低位直肠癌环周切缘以及区域淋巴结评价，是制定辅助治疗方案的保障。 我们认为，以分期诊断为基础是规范化治疗必须遵循的基本原则。 一、TNM 分期是制定实体肿瘤治疗决策的基础 根据肿瘤分期确定治疗策略，是实体肿瘤治疗必须遵循的基本原则。复习近 10 年乳腺癌临床实践的发展历程或许获得有益借鉴。2003 年，乳腺癌专业领域最高水平的 St．Gallen 乳腺癌国际会议达成专家共识，提出规范化诊治标准。其重点包括推荐以 TNM 分期为基础，针对早期乳腺癌追求 Ro 切除；并依据 TNM 分期作为选择化疗和放疗综合治疗最关键的证据。 2005-2007 年，伴随组织病理免疫组织化学表型与肿瘤生物学特性相关性研究的深入，St．Gallen 专家逐步达成新的共识，推荐应用高质量组织病理学检查，对患者进行复发危险度分级和治疗靶点分析，但是，复发危险分级仍然建立在 TNM 分期基础上，综合参考了肿瘤内分泌受体 (HR) 及人类表皮细胞受体 (HER2) 状态、脉管癌栓及 ki67 百分数等因素; 由此，奠定了乳腺癌追求“个体化治疗”的基础。 时至 2013 年，乳腺癌进入分子病理诊断时代，专家共识推荐多基因序列分析评价预后并预测化疗反应性。但个体化治疗仍然坚持了“TNM 分期为基础、综合分析分子分型以及追求治疗最大获益和最小受害”的基本原则。 纵观乳腺癌临床实践的 10 年历程，经历了从“追求手术 Ro 切除、联合缺乏疗效科学预见性的综合治疗方案到追求分子分型和基因分析预测综合治疗疗效以个体化制定治疗方案”的理念上的飞跃与变迁。但是，肿瘤 TNM 分期和能否 Ro 切除始终是临床医生治疗决策选择最为重视的权重基础。 遗憾的是，直肠癌的治疗理念仍处于 10 年前与乳腺癌相类似的初级阶段。临床医生尚未获取与直肠癌预后相关的特定生物学信息，尤其是作为细胞毒药物治疗中低敏感的肿瘤，除了依据病期早晚确定化疗适应证以外，临床医生并没有详实的证据来确定直肠癌化疗获益人群，从而不可避免地要面对疗效不确定所带来的尴尬。 因此，针对位于狭窄小骨盆空间内的中低位直肠癌能否获得 Ro 切除，精准的 cTNM 分期必然成为外科医生最需要关注的关键临床信息。 2014 年,NCCN 直肠癌临床实践指南仍然推荐分期 cTl-cT2 和 cNo 是 TME 手术获得肿瘤环周切缘 (circumf'erential resection margins，CRM) 安全并达到 Ro 切除和带来生存获益的基本保证；cT3-cT4 和 cN1-CN2 则推荐接受新辅助放化疗；而术后规范的组织病理检查，包括 T 分期、N 分期以及 CRM 评价所获得的 pTNM 分期，是确定辅助治疗决策的后续保障。 二、中低位直肠癌 T 分期和 N 分期重点 1．T 分期重点：NCCN 指南针对 cT3-cT4 和 cN1-cN2 的中低位直肠癌，推荐术前优先选择新辅助化放疗。因此，正确理解第 7 版直肠癌 TNM 分期的更新应以确定大于或等于 T3 分期为重点。T3 被定义为“侵透肌层达结直肠周围组织”；T4 细化为 T4a（肿瘤穿透肠壁表面的腹膜）和 T4h（肿瘤直接侵犯或者粘连于其他脏器或结构）。 对于中低位直肠癌，外科医师应该正确认识病理科医师关于“肿瘤侵及全层”的病理报告描述以确定其 T 分期，应明确“肿瘤侵及全层”是侵及“直肠壁全层”抑或“直肠系膜全层”。对于侵及直肠系膜全层病例，应会同病理科医师多点复检大体病理标本，明确肿瘤具体浸润深度。 侵及肠壁全层（达固有肌层）归为 T2；肿瘤穿透固有肌层、侵及直肠系膜 (mesorectum) 但未突破盆筋膜脏层（直肠固有筋膜）归为 T3; 肿瘤侵透盆筋膜脏层并侵及盆筋膜壁层应为 T4b; 除了腹膜反折以上的中段直肠前壁以外，其他中下段直肠在解剖学不存在腹膜覆盖区（浆膜层），因此不存在 T4a 肿瘤。 通过 TME 技术完整切除直肠系膜的手术标本其 CRM 阳性，则意味着肿瘤已累及直肠周围结构，即为 T4b 期。肿瘤浸润深度决定 T 分期级别，并影响辅助治疗策略和患者的预后情况。 2．N 分期重点：根据原发肿瘤位置不同，淋巴结分为区域性及非区域性。非区域性淋巴结转移归为 M1。第 7 版 TNM 分期将 N1 期细化为 N1a（仅 1 枚区域淋巴结转移）、N1b（2-3 枚区域淋巴结转移）及 N1c（肿瘤沉积），N2 分为 N2a(4-6 枚区域淋巴结转移) 和 N2b（超过 6 枚区域淋巴结转移）。 N 分期对于制定治疗决策至关重要。NCCN 和 AJCC 与美国病理学会 (College of American Pathologists，CAP) 建议，至少需检出 12 枚淋巴结。尤其是Ⅱ期结直肠癌(pT3-pT4No)，如果初始检出淋巴结数目不足 12 枚，推荐病理医师重新检查大体标本，重新送检更多疑似淋巴结的组织。 如果最终检出仍然不足 12 枚淋巴结，应在病理报告注明确系已尽力检查。文献报道，接受新辅助治疗的直肠癌患者，淋巴结检出数明显少于直接手术者（13 枚比 19 枚，P<0.05）。但是，目前接受新辅助治疗直肠癌分期所需检出淋巴结数目同样适用“12 枚”标准，但需在 TNM 分期前冠以 y(yielding) 以表明为新辅助治疗后的分期。 3．环周切缘 (CRM)：手术切除标本非腹膜覆盖区域的表面，称环周切缘。CRM 是组织病理对 T 分期的重要评价信息。从解剖及组织学角度理解，腹膜后或者腹膜外切除的结直肠标本，无间皮细胞构成浆膜层覆盖的任何层面都应视为 CRM，而结直肠浆膜面不能称为切缘。 中低位直肠（腹膜外位）切除标本的各个方向（前方、后方和侧方）都涉及 CRM 问题。由于甲醛固定后的手术标本较难辨别浆膜覆盖区和非浆膜覆盖区之间的界限，外科医生应预先在标本上作出标记（使用丝线或金属夹）以方便病理学评估。 评判肿瘤浸润最深处与 CRM 之间的距离是术后局部复发、远处转移以及长期生存效果的重要预测因子，也是选择辅助治疗的重要参考因素。直肠癌 NCCN 指南推荐参照 CAP《原发结直肠癌患者手术标本检查规范》对直肠癌 TME 手术标本进行 CRM 检查，CRM 阳性定义是“肿瘤距离 CRM 小于或等于 1 mm”，而大于 1 mm 则视为 CRM 阴性。 特别指出，“肿瘤”既包括原发肿瘤也包括转移淋巴结内的肿瘤。仅仅是转移淋巴结所致的 CRM 阳性，病理报告需特殊注明。研究表明，转移淋巴结所致 CRM 阳性患者的局部复发率，低于原发肿瘤直接浸润所致的 CRM 阳性。新辅助治疗后的手术标本 CRM 阳性是局部复发有力的预测指标。 三、规范直肠癌影像学分期诊断 美国放射学会 (American College of Radiology，ACR) 对结直肠癌影像学检查优选方法作出推荐，见表 1 和表 2。
1．T 分期诊断：ACR 推荐直肠腔内超声 (endorectal ultrasound，EUS) 是判断直肠癌浸润深度的金标准，其敏感性为 83%-97%;CT 仅为 48%，MRI 介于前两者之间，诊断准确性为 58%。 但是，在使用对比剂和直肠内线圈联合体表相控阵线圈，MRI 能更好地反映整个直肠系膜和直肠系膜筋膜的结构以及预测邻近器官受侵状况，有助于提高 T3 期肿瘤的预测性以及对邻近器官受侵状况的评价。 2．N 分期诊断：ACR 不推荐 EUS 对直肠癌 N 分期进行评价。MRI 由于可以提供淋巴结内部信号强度信息而较 CT 有优势。研究显示，3 种检查对 N 分期评价差异无统计学意义，敏感性和特异性仅为中等效能。 分析其原因可能是多方面的。首先，目前缺少淋巴结大小一致的界定标准；其二，难以准确区分炎性增生淋巴结和恶性淋巴结：其三，被评价“正常大小”淋巴结中也存在较高频率的微转移，其临床价值尚无法评价。因此，MRI 和 CT 对于大于 5 mm 的淋巴结可以根据其形态和大小特点帮助判断良恶性。 尤其 MRI 检查发现网形、最大径线大于 8 mm、同时伴有边界不清、信号不均匀的淋巴结，则应高度怀疑其恶性可能。但是，MRI 及 CT 无法确认是否存在微转移影像特征。 近年来，超微超顺磁性纳米铁颗粒 (ultrasmallsuperparamagnetic iron oxide，USPIO) 随着分子影像学的发展逐渐被认识，研究证明它能够标记淋巴结特征。前期的试验已有良好的结果，尚需大样本试验进一步评价其诊断价值。 3．环周切缘 (CRM)：ACR 指出预测 CRM 阳性的必要性。推荐选择 MRI 预测环周切缘，其敏感性和特异性分别为 94% 和 85%。CT 检查软组织对比较差，仅适合不能进行 MRI 检查的高位或中位直肠癌病例；EUS 不能评价 CRM。 四、重视直肠癌常规病理报告的规范化 CAP 提出规范化的常规病理报告应由原发肿瘤大体所见及镜下所见组成。前者包括手术切除范围、肿瘤部位、肿瘤大小、大体类型和切除肠管两端距肿瘤远、近端的长度，后者则包括肿瘤分化程度及浸润深度（T 分期）、检出淋巴结及转移淋巴结数目（N 分期）、远端和近端切缘、环周切缘、对新辅助治疗的反应、脉管浸润、神经周围浸润以及淋巴结外肿瘤沉积。 2011 年 NCCN 直肠癌临床实践指南首次全面引入了“预后 (prognostic) 和预测(predictive)”评估体系，作为手术后判断肿瘤复发可能性大小以及预测治疗效果和预后的依据，其中 CRM 阳性、脉管浸润、神经周围浸润以及淋巴结外的肿瘤沉积等都被看作是高复发率和预后差的指标，这些指标同样也是术后辅助治疗方案的重要参考。 五、总结 笔者认为，由于放射治疗、细胞毒药物以及非细胞毒药物（包括靶向药物）对于结直肠癌疗效的局限性，探讨规范化的外科手术方式和追求 Ro 切除，仍然是中低位直肠癌达到最佳生存获益最为重要的手段。AJCC 第 7 版 TNM 分期系统使直肠癌分期更加细化，成为制定治疗决策的基础。 NCCN 指南强调通过 CT、MRI 和 EUS 获得准确 TNM 分期的推荐对于中低位直肠癌而言尤为重要。结直肠外科联合医学影像科以及病理科的多学科合作，完善患者肿瘤分期诊断的全面评价，是直肠癌患者获得科学诊治的关键。 文章摘自《中华胃肠外科杂志》2014 年 6 月第 17 卷第 6 期 P530~533 文章作者：刘荫华 姚宏伟 编辑： journal003 |
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