Nature：肺癌靶向治疗前瞻

 现在看起来，要实现肺癌的靶向治疗要比预期更加困难。圣路易斯的华盛顿大学医学院的医学肿瘤学家 Ramaswamy Govindan 仍然清晰地记得他使用吉非替尼治疗的第一例肺癌患者。那是在新千年的第一年，而非小细胞肺癌 (NSCLC) 患者的前景仍非常严峻：诊断后一年生存率仅不足 40%。Govindan 回忆称，“我治疗的第二例患者已进入弥留之际，但她仍然继续存活了三年时间，最终死于心脏病。”

2003 年，美国 FDA 批准了吉非替尼。阿斯利康公司的这款药物（以易瑞沙为名上市）标志着 NSCLC（最常见的肺癌类型）的治疗步入了新时代。该款药物阻断表皮生长因子受体 (EGFR)，后者控制着癌细胞的分裂和迁移。

然而，虽然一些患者对该药反应良好，但仍然有许多患者反应不良。另一款 EGFR 靶向药物也面临着同样的困境：由基因泰克公司开发的厄洛替尼（Tarceva），于 2004 年获得 FDA 批准。唯一明显的趋势是与吸烟者相比，不吸烟者更易对厄洛替尼产生反应。

终于在 2004 年，两个研究小组发现了其中的秘密。吉非替尼和厄洛替尼均选择性地作用于 EGFR 基因突变型肺癌细胞，而对 EGFR 基因不突变的肿瘤不起作用。突变型 EGFR 最常见于腺癌，大约占肺癌的 40%，在不吸烟人群中最为常见。对于特异性遗传变异的理解有助于研发出新一代个体化肺癌靶向治疗药物，可延长某些亚组患者的生命。

但也有许多患者无法从后基因组研究时代的成果中获益，许多医生和临床研究者忧虑易转化为临床应用的肺癌遗传靶点已所剩不多。表皮生长因子受体（EGFR）是一种重要的肺癌基因。

有超过 40% 的癌中发现有 EGFR 基因的突变现象，已经有三种 EGFR 靶向药物面市，还有更多的尚处于试验阶段。在 2007 年，研究人员在 5—7% 的腺癌中发现了第二种驱动基因，名为 ALK，该基因编码一种至今知之甚少的信号蛋白，偶尔会发生基因重排。2011 年，美国 FDA 批准克唑替尼（辉瑞公司开发）用于存在上述基因重排的 NSCLC 患者的治疗。辉瑞公司于 2014 年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上公布的 III 期临床试验的数据表明，克唑替尼可延长携带 ALK 基因突变的患者的生存期。

然而，上述靶向药物的获益都只是暂时的，大约一年时间的缓解期后，大多数肿瘤将会获得耐药性。举例而言，EGFR 抑制剂治疗后将会有超过一半的肿瘤出现 EGFR 基因 T790M 位点的突变。它会阻滞药物对突变蛋白信号传导的干扰。

今年的 ASCO 会议简报显示， Clovis 和 Astra Zeneca 在研的一款 T790M 突变受体抑制剂药物在临床试验中显示出不俗的前景。它使几乎三分之二的患者出现肿瘤消退。

今年，克唑替尼耐药性肿瘤患者也迎来了利好消息。上述耐药性经常出现于检测不到突变的患者人群中，这说明还存在其他机制导致了 ALK 的活性阻碍了克唑替尼发挥效应。在 2014 年 4 月份，仅仅基于 1 期试验中耐药性患者表现出强临床反应率，FDA 就以前所未有的速度批准了色瑞替尼（ceritinib，诺华，市场名 Zykadia）。

后续的数据表明，色瑞替尼用于此前未经治疗的患者人群同样表现出众。波士顿马萨诸塞州总医院的肿瘤学家 Alice Shaw 领导的小组完成了相关的 1 期试验，她认为，作为 ALK 抑制剂，色瑞替尼的效应是克唑替尼的 5 到 20 倍，它的选择性更为突出。目前至少还有 9 款 ALK 药物正在研发中。

靶向治疗仅可惠及少数肺癌患者。接下来，寻找新的治疗靶点将成为重点。腺癌患者和从未吸烟的患者获益最多，他们中有很多携带一个主要的靶点基因。相比之下，吸烟者的肿瘤负荷可能更大。

但即使靶点较为单一，治疗也可能很棘手。以原癌基因 KRAS 为例，它编码的蛋白涉及细胞增殖。KRAS 突变大约可见于四分之一的腺癌中，但相关的靶向治疗到目前为止都归于失败。一项研究报告称，2014 年的 ASCO 会议表明，某些 KRAS 突变型 NSCLC 患者可能从上述药物（靶向 KRAS 通路的不同蛋白）的联合治疗中获益。迄今为止，只有 10%–15% 的 KRAS 突变肿瘤对联合治疗产生应答。

对于非腺癌肺癌患者而言，可供选择的靶向治疗非常有限。只有极少数的鳞状细胞癌（SCC，第二常见的肺癌类型）患者携带 EGFR 或 ALK 驱动突变。大多数 SCC 肿瘤患者是吸烟者。结果提示存在一些潜在的干预途径。例如，CDKN2A 基因突变（70%SCC 肿瘤可见）或可成为治疗靶点。

遗传分析有助于鉴别肺癌中常见而在其他肿瘤类型中不常见的突变。举例而言，携带 RET 基因相关突变的腺癌患者可能从 cabozantinib 治疗中获益，该药物的靶点是甲状腺癌的基因突变。许多癌症药企着力于研发靶向药物，一系列肺癌患者的基因数据的出现促使更多的患者进入临床试验。

为评估肺癌治疗中测序的效应， Kris 等对超过 1000 例患者的多达 10 个已知癌基因展开测序。他们报道称 28% 的受检患者与临床试验相匹配。与 KRAS 基因一样，许多癌基因研究得很透彻但临床应用有限，这导致一些研究者对常规短期获益产生质疑，大规模肿瘤测序不太可能改善肺癌治疗，直到下一代 EGFR 基因药物粉墨登场。

不过，他认为，遗传分析必须与诊断相整合，这样才能使患者得到最适合的药物，新的靶点将异军突起。研究人员正在努力开发对抗癌症的武器。就目前触手可及的资源而言，有更多的医生对前景保持乐观，患者的生存期将得到进一步的延长。