类风湿关节炎中山医科大学附属第一医院内科风湿免疫专科梁柳琴 类风湿关节炎（RA）是自身免疫介导的，以侵犯关节滑膜为主要特征的，慢性、炎症性、系统性结缔组织病。可发生于任何年龄，而以25～50岁的青壮年多见，女性发病率高于男性2～3倍。 类风湿关节炎主要累及周围关节，表现为对称性多关节损害，后期出现关节软骨、骨质破坏，关节畸形和功能障碍，乃至残废。病因与发病机理（病因未明，认为与下列因素有关）：1.遗传易感性：与HLA－DR4相关。HLA－DR4分子β链的第三高变区氨基酸的排列有关，不同排列还可能影响RA的严重性和预后。2.感染因素：细菌感染诱发的反应性关节炎有时酷似类风湿关节炎。EB病毒的VCA抗原与免疫球蛋白Fc段有交叉反应性，可能与类风湿关节炎的发病有关。另外，在类风湿关节炎的滑膜组织中检测到含有逆转录病毒的GAG蛋白。3.内分泌因素：类风湿关节炎在女性发病率高于男性，妊娠期病情减轻，而产后又加重，这提示各种性激素对其病情有影响。另外，有研究显示类风湿关节炎的下丘脑－垂体－肾上腺皮质轴的功能低下，应激反应性迟钝。4.免疫学异常。临床表现 起病方式：多数病人（60-70%）为隐匿起病；少数（8-15%）以急性的方式起病，还有部分（15-20%）介入两者之间，称为中间型。关节表现：滑膜炎→疼痛压痛→肿胀→畸形→功能障碍RA的靶关节--RA主要侵及周围小关节和大关节，以近端指间关节、掌指关节和腕关节最常见，几乎所有RA病人均或迟或早会累及这三组关节中的至少一组，我们将这三组关节称为RA的靶关节。其它依次为足、肘、肩、踝、膝、颈、颞颌及髋关节等。呈对称性多关节炎。急性发作期，呈现程度不一的红、肿、热、痛和功能障碍。关节炎迁延不愈或反复发作，可形成关节畸形，如鹅颈畸形、尺侧偏斜、钮扣花畸形等。RA滑膜炎：滑膜炎是类风湿关节炎的病理特征，滑膜炎的滑膜肿胀和滑膜腔积液使受累的关节表现为肿胀和疼痛。许多关节炎可出现滑膜炎：强直性脊柱炎等血清阴性脊柱关节病、血清阴性滑膜炎、骨关节炎等。RA的关节表现有几个具有鉴别诊断意义的特点：①晨僵：RA的关节炎常常表现为夜间疼痛加重和晨僵现象，活动后症状减轻，这是与骨关节炎鉴别的要点之一；②远端指间关节：RA甚几乎不直接累及远端指间关节，远端指间关节的变形多是由于腱索牵拉所致，而常累及远端指间关节的疾病是骨关节炎和银屑病关节炎；③中轴关节：RA甚少以累及胸椎、腰椎和骶髂关节为主者。关节外表现： 关节外表现为RA病情严重或病变活动的征象，有时非常突出，或单独出现或在关节炎之前后出现。(1)类风湿结节： 15%-25%RA病人有类风湿结节，分为浅表结节和深部结节两种类型。前者易发生于关节隆突部及经常受压处(肘部、关节鹰嘴突、骶部)，大小自数毫米到数厘米，一个或数个不等，一般不引起疼痛，多发生在RA晚期和有严重的全身症状的患者(2)类风湿血管炎： 病理上为坏死性血管炎，累及皮肤者临床表现为掌红斑，皮肤的血栓性紫癜及溃疡形成，指端坏死或溃疡，肢端坏疽，雷诺现象等。深部血管炎可累及各个系统。需注意与红斑狼疮、系统性硬化症（硬皮病）、混合性结缔组织病等鉴别。（3）胸膜和肺：①胸腔积液：5%RA病人有胸积液，为渗出液，富含蛋白，糖含量极低(通常<1.66mmol/L或30mg/dl)。IgMRF(+)；②肺内类风湿结节：结节多位于肺外周、结节大小不一，可呈多发性，也可为单一的。少数结节可出现坏死，形成空洞。需注意与肺癌鉴别。③间质性肺疾病：可伴有间质性肺炎和慢性肺间质纤维化，合并干燥综合征者更常见。表现为活动后气促，逐渐加重，在呼吸道感染时可突然加重，出现呼吸困难，X线照片示早期双侧肺底斑片肺泡浸润，续后出现网状或网状结节状阴影。肺功能检查显示CO弥散功能障碍。(4)心脏： 少数RA病情活动期出现类风湿心包炎，心包液为渗出液（也可为血性）。心包积液的常规、生化和免疫学检查与胸积液相似。类风湿心包炎对激素多有较好的疗效。 心肌传导系统、心内膜(主动脉瓣、二尖瓣)也可受损、冠状动脉及栓通可引起心肌梗塞。(5)肾：（RA发生肾脏病变可分为3大类）①原发性：包括多种肾小球肾炎和小管间质性肾炎(系膜性肾小球肾炎最为常见，占RA肾损害总数的25%~50%)。②肾脏淀粉样变；③继发性：药物治疗后引起的，青霉胺、金制剂可引起膜性肾小球肾炎，非甾体抗炎药(NSAIDs)引起肾损害有：(a)急性间质性肾炎；(b)微小病变型肾病；(c)急性肾小管坏死；(d)肾乳头坏死；(e)坏死性肾血管炎，继发于药物者，停药后常使肾损害症状缓解。(6)其它：①贫血：是RA关节外最常见的症状，其发病率约为16%-65%。典型的RA贫血属慢性疾病性贫血。一般为轻度至中度的正细胞性、正色素性贫血，贫血程度常与RA的活动与否有关。缺铁性贫血约占RA贫血的25%。②消化性溃疡：比较多见，可能与长期应用NSAIDs有关。36%RA病人有溃疡病。以胃溃疡居多，常发生于胃窦部，如发于60岁以上的老年病人。也可发生胰腺炎、急性胆囊炎、缺血性肠炎、肠梗塞。肝功能也可有轻度或中度异常。③合并有肌肉损害比较多见，5%RA患者合并多发性肌炎。甚至出现肌肉无力和肌萎缩。实验室与器械检查1.类风湿因子（RF）：（IgM-RF、IgG-RF、IgA-RF） 乳胶凝集试验：目前临床上常用的乳胶凝集试验只显示IgM-RF，滴度≥1∶20有临床意义，滴度与诊断的特异性和疾病的严重性有正相关关系。 RF（乳胶凝集试验）在类风湿关节炎的阳性率70%，所以临床上RF阴性不能排除RA；而RF阳性也不一定是类风湿关节炎，因为约5%的正常人可出现低滴度的RF阳性，尤其是老年人，其它的风湿病也常出现RF阳性，如系统性红斑狼疮、干燥综合征、系统性硬化症、混合性结缔组织病等。 在判断类风湿关节炎疗效时，RF滴度下降超过两个倍数级，是治疗有效的指标之一。酶联免疫吸附试验和放射免疫试验：可分别检测IgM-RF、IgG-RF、IgA-RF。RA病人若RF阴性，病情往往较轻；高滴度IgM-RF常提示病情较重；IgG-RF常与系统损害和类风湿血管炎有关；IgA-RF则与关节炎症的严重程度以及骨质破坏有较强的相关性。2．炎症指标：血沉、C－反应蛋白3．滑液检查：草黄色，粘性降低，白细胞增高（2000～7500/mm3左右），以中性粒细胞为主，纤维蛋白原含量增高，乳酸脱氢酶增高，葡萄糖降低（低于血糖的50%），免疫球蛋白增高，补体低下（低于血中补体的30%）。4．X线检查：Ⅰ期：关节周围软组织肿胀，关节端骨质疏松；Ⅱ期：关节面软骨破坏、关节间隙变窄及模糊；Ⅲ期：关节面骨质侵蚀性破坏（凿骨样损害）；Ⅳ期：关节面融合，纤维性或骨性强直，关节畸形或错位，可伴病理性骨折。在诊断RA时，需了解下列几点：(1)上述分类标准中的症状和体征必须持续6周以上。(2)对称性、多发性关节损害，有其特指的关节界定：近端指间、掌指、腕、肘、膝和趾足关节。(3)晨僵并非RA特有。(4)不能单凭类风湿因子（RF）阳性来诊断和鉴别诊断RA。(5)测定RF必须定量或半定量，RA活动性指标：（1）3个以上关节触痛；（2）3个以上关节肿胀；（3）晨僵≥45分钟；（4）关节压痛指数≥20；（5）ESR≥20mm/h（6）CRP≥20mg/L上述6项中符合3项以上为活动期治疗目标： 由于本病的发病机制未明，故尚无根治的方法。当今治疗的目标着重在下列四点：①缓解或减轻症状，特别是解除关节的疼痛；②控制或延缓病情的发展，防止骨关节的破坏；③保持关节的正常活动功能；④维持正常生活和劳动能力，提高患者的生活质量。 其中第2点是治疗的关键，若能控制病情的发展，其他三方面都会有相应的改善。类风湿关节炎的内科治疗70年代以前，用药混乱，无章可循；70年代后期形成了金字塔治疗模式；80年代金字塔被认为是最合理的治疗方案；1989年金字塔治疗模式受到抨击；90年代，应该早期联合使用慢作用药和免疫抑制剂，已逐渐成为全球风湿病学家的共识。非甾体抗炎药(NSAID)主要是通过消炎镇痛，解除关节疼痛症状；但不能控制病情的进展和关节的破坏，不影响患者的免疫学指标；本类药仅具有短期减轻症状的作用，因此主张加用慢作用药或免疫抑制剂。本类药物的使用原则：①应根据治疗目的而选择用量，小量只发挥止痛作用，大量才发挥抗炎作用。②应根据病情个体化地选用药物。③不应联合并用两种以上NSAID。④应使用2-4周才能对药效作出评价。环氧化酶存在两个异构体COX－1为构建型，主要合成生理需要的前列腺素，维护自身平衡，如保护胃粘膜，维持肾灌流；COX－2属诱导型，主要存在于炎症部位，促进炎症介质前列腺素的合成。选用对COX－1作用较小的药物可减轻胃肠道反应和肾损害。作用机制：传统的NSAID环氧化酶（COX）有两种异构酶 COX-1和COX-2COX-1抑制剂：阿斯匹林、消炎痛、炎痛喜康等以抑制COX-1为主；非选择性COX抑制剂：双氯芬酸，布洛芬等对COX-1和COX-2的作用相近；选择性COX-2抑制剂：近年上市的萘丁美酮、美洛昔康、尼美舒利等对COX-2作用比较强；特异性COX-2抑制剂： 西尔公司的Celecoxib（1998.12） 默沙东公司的Vioxx（1999.6）类固醇激素具有较强的抗炎作用，只要正确使用，不但可避免副反应，而且是治疗RA良药。进展侵蚀型RA治疗初期可以用小剂量中效激素。泼尼松，10mg，每日1次，上午8时顿服。激素必须与免疫抑制剂或慢作用药联合使用，作为过度性用药。不合理使用激素长期大剂量激素，副作用超过病变本身。全身性使用长效或超长效激素，易导致下丘脑－垂体－肾上腺皮质轴的过度抑制，使日后减药停药困难。不合理使用激素包括：长时期使用中等以上剂量泼尼松，长时期使用地塞米松，反复肌肉注射泰必治（地塞米松+保太松）、康宁克通A、得宝松、利美达松等。甲氨喋呤推荐治疗剂量每周7.5-15mg；已被认同为治疗RA的一线药；采用联合化疗者，常以MTX为基础；治疗初期注意胃肠道反应、粘膜糜烂；长期用药注意检测肝功能；少见的副作用：MTX肺炎、神经系统抑制、白细胞下降、巨幼细胞性贫血、感染等，补充叶酸可减少副作用。柳氮磺胺吡啶剂量每日2-4g，肝脏慢乙酰化者只需小剂量，否则会出现明显胃肠道反应。其它常见副作用包括头晕、全身不适等；少见的副作用主要是特异性的超敏反应，且以后忌用；少数男性出现暂时不育症，停药可恢复。近十年，在治疗RA的慢作用药中，SASP逐渐增多，而金制剂和青霉胺逐渐减少。抗疟药包括氯喹和羟氯喹推荐剂量：每日氯喹250mg 每日羟氯喹200-400mg，起效后逐渐减至维持剂量：氯喹250mg或羟氯喹200mg，每周2-3次。服药前和服药期间需每3-6个月作一次眼科检查，若发现视野改变，必须停药。火把花根片与雷公藤多甙具有抗炎和免疫抑制作用，对关节炎具有显著的疗效。疗效仅次于MTX，比其它慢作用药强。但也具有性腺抑制的副作用，其它副作用包括胃肠道反应、肝功能损害、白细胞下降等。火把花根片，每次4-5片，每日3次；雷公藤多甙，每日30-60mg，分3次口服。环孢霉素A剂量每日3-5mg/kg，分2次口服。治疗RA的二线免疫抑制剂或与MTX联合用药。注意肝、肾功能及高血压、高尿酸血症、高血钾等。检测血药浓度，双手震颤提示需要减药。长期用药可出现毛发增多、色素沉着、容貌改变等。治疗方案RA是异质性疾病，治疗必须高度个体化。良性自限型只需用NSAIDS和（或）羟氯喹，活动期可加用MTX；进展侵蚀型则需要MTX、小剂量激素和其它SAARDs联合化疗；病情缓解后，根据病人的耐受性，选用1-2种SAARDs，小剂量长期维持，使疾病长期处于缓解或低活动状态。联合化疗MTX+火把花根片或雷公藤多甙 根据我们的经验，这组联合用药具有较好的疗效和较少的副作用，是我们科常用的治疗RA的方案。MTX+环孢素A（CsA）MTX与CsA联合治疗顽固的进展侵蚀型RA或类风湿血管炎疗效近年得到肯定。 （NEnglJMed,1995,333:137-41)但价格昂贵限制了其临床应用。单独使用CsA，虽近期疗效甚佳，但停药后几乎全部出现病情迅速反跳，就单个药而言，CsA疗效不及MTX，而副反应比MTX多见和严重，且价格比MTX高得多，所以单独使用CsA治疗RA并不可取。MTX+柳氮磺胺吡啶MTX与SASP联合治疗RA普遍受到肯定；MTX+SASP近期疗效比MTX+CsA略低，但副反应少见，远期耐受性好，且价格低廉，是治疗RA较佳选择。由于两种药物均影响叶酸代谢，所以除常规的监测疗效和副作用外，应注意查MCV，MCV增高时，需补充叶酸。MTX+硫唑嘌呤多数学者认为，MTX与AZA联合治疗RA效果较好，但也有相反的报道。对于早期的顽固性、活动性RA，MTX疗效不理想时加用AZA有利于缓解疾病，应注意骨髓抑制。MTX+金诺芬虽然有学者主张MTX与AU联合治疗RA，但对照试验却表示，MTX+AU的疗效并不优于单用MTX，而副作用则增加。MTX+羟氯喹国外普遍对MTX与羟氯喹联合治疗RA持赞同态度，认为不但提高疗效，而且羟氯喹可减轻MTX的肝毒性。国内医生较少用抗疟药治疗RA，可能是用药习惯问题，也可能是国内医药市场上缺乏羟氯喹，而氯喹副作用比羟氯喹明显，尤其是眼毒性。顽固病例还可考虑3个SAARDs的联合方案，如：MTX+SASP+羟氯喹 （NEnglJMed,1996,334:1287-91）MTX+AZA+羟氯喹MTX+SASP+火把花根片或雷公藤多甙，但三联疗法比二联疗法的副反应可能增多，临床应注意权衡利弊效益与风险之比值。花生四烯酸环氧化酶前列腺素炎症、疼痛维护肾及血小板功能保护胃、十二指肠粘膜抗炎镇痛胃肠毒性肾毒性{X花生四烯酸COX-1(基础性)COX-2(诱导性)胃肠道肾血小板发炎部位巨噬细胞滑膜细胞内皮细胞(--)NSAID非甾体抗炎药前列腺素前列腺素糖皮质激素(封闭mRNA的表达)(--)COX-2特异性抑制剂X表11987年美国风湿病学会提出类风湿关节炎分标标准
晨僵至少持续1小时(≥6周)
有3个或3个以上的关节同时肿胀或有积液。这些关节包括双侧近端指间关节、掌指关节、腕关节、肘关节、膝关节、踝关节和跖趾关节(≥6周)；
掌指关节、近端指间关节或腕关节至少有1个关节肿胀或有积液(≥6周)；
有②项所列举的关节中，同时出现对称性肿胀或积液的关节(≥6周)；
皮下类风湿结节；
类风湿因子阳性(所用方法在正常人群中的阳性率不超过5%)；
手和腕的后前位X—线照片显示有骨侵蚀或有明确的骨质疏松。
上述7项中，符合4项可诊断为类风湿关节炎
表2类风湿关节炎功能分类标准
Ⅰ级：胜任日常生活中各项活动(包括生活自理，职业和非职业活动)。
Ⅱ级：生活自理和工作，非职业活动受限。
Ⅲ级：生活自理，但职业和非职业活动受限。
Ⅳ级：生活不能自理，且丧失工作能力。
注：生活自理活动包括穿衣、进食、沐浴、整理和上厕所。非职业指娱乐和/或休闲。职业指工作、上学、持家。)
RA临床缓解标准
晨僵时间小于15分钟。
无乏力。
无关节痛(通过问病史得知)。
活动时无关节压痛或疼痛。
软组织或腱鞘无肿胀。
红细胞沉降率(魏氏法)：女性<30mm/h，男性<20mm/h。
注：上述6条标准中有5条或5条以上，且至少连续2月
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