双相障碍（混合相）的病因和治疗原理

双相障碍（混合相）又称混合发作，是躁狂和抑郁同时存在或数小时内快速转换，按照躁狂和抑郁哪个位相占优势，可分为混合性躁狂和混合性抑郁，混合性躁狂是综合征性躁狂+亚综合征性抑郁，混合性抑郁是综合征性抑郁+亚综合征性躁狂，下面将复习双相障碍（混合相）的病因和治疗原理。

一．病因

㈠遗传

⒈疾病家族史：混合性躁狂的抑郁家族史约为双相障碍家族史的2倍^【1】，因为家族的抑郁基因，使病人即使发躁狂，也有抑郁成分混合其中，导致混合性躁狂。

⒉下一代遗传：混合状态病人的起病年龄早，而起病年龄早与远期预后差相关，故起病年龄早与下一代的遗传倾向有关^【1】。

㈡病前性格

⒈情感性性格：混合状态病前多为情感増盛型+易激惹性格、情感低落型+焦虑性格或环性性格^【2】。Akiskalian指出，混合状态是一次躁狂或抑郁发作与相反性格的相互作用所致^【2】。例如，混合性躁狂是轻躁狂或躁狂与情感低落型+焦虑性格或环性性格的情感低落期相互作用所致，由于情感低落的作用，故混合性躁狂比纯躁狂的既往自杀企图多，而夸大、幸福感、言语压力、睡眠需要量减少的较少^【3,4】，未来两年内的抑郁发作率高，由于情感低落从反方向抵制躁狂，导致混合性躁狂的心境内部就不协调，故心境无法与混合性躁狂伴发的精神病症状相协调；而混合性抑郁是抑郁发作与情感増盛型+易激惹性格或环性性格的情感增盛期相互作用所致，由于情感增盛的作用，故混合性抑郁病人比纯抑郁社会适应快，未来2年内躁狂发作多。

情感增盛型性格耐受应激和逆境能力较强，即使有重性抑郁症，也倾向快速缓解^【5】。双相Ⅳ型障碍就是情感増盛型性格+抑郁发作，故推断双相Ⅳ型障碍的预后较好。情感增盛型性格比起情感低落、易激惹、焦虑这类性格，更不易感抑郁、焦虑、躯体化和人际敏感^【5】，只易感躁狂^【5】，倾向夸大，用锂有效^【5】。而情感低落型、环性性格、焦虑、易激惹性格则易感多种双相障碍症状。

⒉引发共患：情感増盛型+易激惹性格比常人易惹出应激事件，情感低落型+焦虑性格比常人更不能承受应激因素，而环性性格在情感増盛期易惹出应激事件，到情感低落期又不能承受应激事件，故这三种气质会遭遇更多的应激因素，易感应激相关障碍和焦虑障碍，焦虑障碍病人常用抽烟、喝酒自我治疗，易感物质相关障碍。另外，应激因素可引发某些内科疾病（如高血压、胃溃疡、心肌梗塞）和神经疾病（如中风），故这三种性格也易感某些内科疾病和神经疾病。混合状态是在这三种性格基础上发生的，故混合状态也易感更多的应激因素、应激相关障碍和焦虑障碍，易共患物质相关障碍、内科疾病和神经疾病^【3】。

⒊环性性格与快速循环：环性性格常伴快速循环（每年发作4次）、超快速循环（每年发作5～365次）或超超快速循环（24小时内转相），后者又称次昼夜循环障碍，可看作是一种混合发作，病人一天内情绪时高时低，一会什么都想做，一会什么都不想做。

⒋环性性格多见于女性：情感低落型或环性性格多见于女性，只有情感增盛型性格多见于男性，这三种性格易感混合状态，故女性的混合发作多。相反，纯双相发作病前多为情感増盛型性格，故纯双相发作男性为多^【1】。

㈢驱动力学说

⒈破坏驱动力因素：破坏驱动心境系统的因素有 ⑴内源性因素：包括甲状腺素和其他激素的波动，例如，亚临床性甲状腺功能减退易感快速循环，快速到超超快速循环，就是混合发作，女性经前的孕激素[拟γ-氨基丁酸(GABA)和激活单胺氧化酶]和雌激素[拟5-羟色胺(5-HT)和抗多巴胺（DA）]低下，导致GABA和5-HT低下，它们抑制的去甲肾上腺素（NE）和DA脱抑制性增加，恶化混合发作，孕激素低下，单胺氧化酶抑制，NE和DA降解减少，浓度增加，雌激素低下，它抑制的DA脱抑制释放，恶化混合发作；⑵外源性因素：例如，人际被拒绝（应激引起脑NE和DA释放增加）、物质成瘾（如吸烟、饮酒引起NE和DA释放增加）和服抗抑郁药（拟NE能抗抑郁药增加脑NE能）^【2】。驱动心境症状的破坏导致驱动力不稳和不同步。

⒉驱动力不稳：驱动力不稳表现为驱动力的突然激活或阻断。当突然激活时，引起妄想体验或暴风骤雨式的冲动破坏行为^【2】（如摔玻璃杯，砸遥控器）、无理性的自杀行为（如因网上购物生气而割腕自杀）^【2】、暴食和性欲亢进；当突然阻断时，引起妄想心境（Wahnstimmung）的困惑（如上公交车就感到不安全感，好像周围有黑社会背景一样）、进食恐怖、全面冷淡、一过性定向障碍、查不出原因的麻木、失明、瘫痪或昏厥^【2】、认知犹豫不决（如很难做出决定）、运动犹豫不决（如病人两手拿着牙刷、牙膏、洗发精、肥皂、脏衣服、脚盆，不知该先做哪一样）和人格解体^【4】。

⒊驱动力不同步：驱动心境系统会抵制心境向反方向摆动，例如，当出现抑郁和自杀时，驱动心境系统就会引起情绪高涨，来抵制抑郁和自杀，表现为激活的快感缺失^【2】。

㈣生化改变

混合性躁狂既有抑郁症的下丘脑-垂体-肾上腺（HPA）轴激活，又有比纯躁狂还高的儿茶酚胺（包括NE和DA）水平^【3】。混合性躁狂的HPA轴激活，说明病人处于应激状态。有比躁狂还高的儿茶酚胺水平可解释：⑴混合性躁狂比纯躁狂情感更不稳定，更易激惹^【3,4】，服抗抑郁药的转躁率还高^【3】；⑵服NE能抗抑郁药比服5-HT能抗抑郁药易转躁；⑶儿茶酚胺高引起过度警醒，过度警醒引起认知损害和焦虑，故混合性躁狂比纯躁狂有更多的认知损害和焦虑。

⒉一低：甲状腺功能低下导致情感不稳，但这两者的关系不是很一致。提示甲状腺素对情感不稳可能有效，也可能无效。

二．治疗机制

㈠不典型抗精神病药

在治疗混合状态过程中，既抗躁狂又抗抑郁的有奥氮平、齐拉西酮和阿立哌唑，如为混合性躁狂，还可选用利培酮或帕利哌酮；如为混合性抑郁，还可选用喹硫平。

⒈奥氮平：奥氮平通过阻断D₂、α₁、H₁受体和激动γ-氨基丁酸A受体而抗躁狂；通过阻断5-HT_2A受体而引起多巴胺（DA）脱抑制性释放，阻断α₂受体引起5-HT和NE脱抑制性释放，发挥米氮平样抗抑郁效应，故奥氮平治疗混合状态的躁狂和抑郁均有效。

⒉齐拉西酮：齐拉西酮通过阻断D₂受体而抗躁狂；齐拉西酮阻断5-HT_2A/D₂受体的比值在不典型抗精神病药中最高，导致DA脱抑制释放→激动D₁受体功能最强，抗抑郁，齐拉西酮还中度阻断5-HT和NE回收，有文拉法辛样抗抑郁效应。

⒊阿立哌唑：阿立哌唑94%的阻断D₂受体，在DA能亢进背景下抗躁狂； 6%的激动D₂受体，在DA能不足背景下抗抑郁。阿立哌唑拮抗5-HT_2A受体，能引起NE和DA脱抑制性释放，部分激动5-HT_1A受体，增加5-HT能传导^【6】，抗抑郁。

⒋其他：帕利哌酮和利培酮在不典型抗精神病药中阻断D₂受体强度分别为第一和第二，故能抗躁狂；喹硫平阻断D₂受体虽弱，但通过阻断α₁和H₁受体抗躁狂，喹硫平每毫克阻断α₂受体的效量很弱，但用量常达几百毫克，阻断α₂受体的总效量较强，引起NE和5-HT脱抑制性释放，发挥米氮平样抗抑郁作用。

㈡心境稳定剂

混合状态用丙戊酸钠治疗效果可靠；用锂效果差，甚至恶化躁狂；因卡马西平可能降低联用不典型抗精神病药的血浓度，故一般不选；混合性抑郁也可考虑用拉莫三嗪。

⒈锂：短期服锂能抑制谷氨酸回收，增加谷氨酸能传导，引起情绪不稳，恶化躁狂。那为何锂在纯躁狂组改善躁狂，而在混合性躁狂组恶化躁狂？可能是混合性躁狂组比纯躁狂组对谷氨酸受体更敏感所致。

⒉丙戊酸钠和卡马西平：丙戊酸钠和卡马西平通过阻断Na⁺通道而抑制NE和DA的活性，进而改善混合性躁狂的情绪不稳。既然都抑制NE和DA，那为何卡马西平的抗混合性躁狂效应不如丙戊酸钠确切？因为卡马西平还阻断腺苷A₁受体，像咖啡因一样增加警醒性，部分抵消了抗混合性躁狂的效应。

㈢抗抑郁药

拟NE能抗抑郁药增加中枢NE能，故诱发或加重混合状态，拟NE能抗抑郁药包括三环抗抑郁药、文拉法辛、度洛西汀、瑞波西汀，故这些药物不得用于混合状态。然而不能解释的是：安非他酮拟DA和NE能，却不诱发躁狂，可以慎用于混合性抑郁。

㈣电抽搐治疗

电抽搐治疗能增加脑内5-HT浓度，向上调节GABA的B受体，这两者都能抑制儿茶酚胺释放，进而改善混合发作。