近年来，肿瘤的常规治疗方法均取得了很大改进，患者的长期存活率有所提高。手术、放射治疗和化学治疗能治愈部分肿瘤患者，但由于不能杀死全部肿瘤细胞，多数患者仍不能免于复发或转移的发生。作为现代肿瘤治疗的第4 种模式，以调动机体的免疫功能来清除肿瘤微小残留病灶或明显抑制肿瘤细胞增殖为基础的肿瘤免疫治疗，被越来越多的患者接受。
现代肿瘤免疫治疗可以追溯到19 世纪末期，纽约纪念医院的外科医生Coley 尝试通过向肿瘤内部注射灭活的链球菌“Coley 疫苗”，以期消灭恶性肿瘤细胞。由于未能进一步深入了解免疫系统，肿瘤的免疫治疗在此后的几十年中进展较慢。近二十年来，随着免疫反应在分子水平上的深入研究，目前肿瘤的免疫治疗已经成为国内外研究的热点之一。肿瘤免疫治疗的方案较多，主要有肿瘤疫苗和肿瘤的过继细胞免疫疗法等。尽管目前大多数肿瘤疫苗的疗效不尽如人意，但2010 年4 月29 日，FDA 批准了首个癌症治疗疫苗Provenge 用于晚期前列腺癌的治疗，使该药成为第一个在美国被批准用于治疗肿瘤的疫苗，开创了肿瘤免疫治疗的新时代。而且，随着高免疫原性的肿瘤抗原、新的抗原载体、免疫佐剂的研究进展以及和放、化疗结合，使得肿瘤疫苗越来越有希望在临床上得到广泛应用。肿瘤的过继细胞免疫疗法主要是从肿瘤患者中分离免疫活性细胞，在体外进行扩增和功能鉴定，然后回输给患者。该疗法已经在肿瘤的临床试验中取得了较好的效果。肿瘤的过继细胞免疫治疗主要包括非特异性免疫治疗和特异性免疫治疗。作者就肿瘤治疗中常用的过继细胞免疫治疗的现状作一总结和展望。
1 非特异性的肿瘤过继免疫治疗
1． 1 淋巴因子激活的杀伤细胞( lymphokine activatedkiller，LAK) 疗法LAK 疗法是美国国立卫生研究院Steven Rosenberg 21 世纪80 年代初建立的一种免疫疗法，利用白细胞介素2( IL-2) 刺激外周血淋巴细胞免疫活性细胞，这些细胞主要是由很多种淋巴细胞组成的混合体，包括NK 细胞和T 淋巴细胞，在体外对肿瘤具HLA非依赖型的杀伤作用，LAK 细胞杀伤靶细胞的机制与NK 细胞类似，可以通过细胞与细胞接触识别靶细胞表面结构，也可以通过分泌细胞因子参与杀伤肿瘤细胞。日本的临床试验表明，LAK 联合化疗或放疗可延长晚期肺癌患者5 a 生存率。美国国立卫生研究院的临床试验结果表明，LAK 细胞的抗肿瘤临床治疗效果不尽如人意。LAK 细胞需大剂量IL-2 诱导，费用高且毒副反应大，可重复性低，且LAK 细胞不能特异性聚集在肿瘤细胞表面，限制了其临床应用。
1． 2 细胞因子介导的杀伤细胞( cytokine inducedkiller，CIK) 疗法CIK 是体外用IFN-γ、CD3 单抗、IL-2 或IL-1 等诱导活化的一群异质性细胞，1991年，Sctmfidtwolf 等首先报道了CIK 细胞，CIK 细胞是NK细胞样T 淋巴细胞，该细胞同时表达T 细胞表面标记的CD3 和NK 细胞表面标记的CD56，兼具有T 淋巴细胞的抗瘤活性和NK 细胞非MHC 限制杀瘤特点，CIK 细胞杀瘤活性明显优于LAK 细胞。吴昌平等关于化疗联合CIK 治疗早期非小细胞肺癌的相关研究显示，对比单纯化疗组，化疗联合CIK 生物治疗组的免疫功能得到了改善，生存质量得到了提高，联合治疗组疾病控制率明显高于对照组，联合治疗组无进展生存期及总生存期延长，未观察到严重的毒副反应。牛奇等用脐带血制备CIK 并联合化疗治疗晚期实体瘤显示，该疗法可以明显延长患者的生存期。CIK 细胞由于来源于患者或健康人的外周血，培养扩增相对容易，目前已经进行了大量临床实验治疗多种肿瘤，如肾癌、何杰金淋巴瘤和非何杰金淋巴瘤、白血病以及肝癌等［，王士勇等发现重组人纤维连接蛋白诱导的CIK 细胞扩增倍数为传统方法的2． 0 ～ 3． 5 倍，分泌IFN-γ的细胞比例、释放颗粒酶B 的阳性细胞比例较诱导前明显增加。与LAK 细胞相比，CIK 细胞增殖速度更快，杀瘤活性更高，杀瘤谱更广，且对多重耐药肿瘤细胞同样敏感，对正常骨髓造血前体细胞毒性小，能抵抗肿瘤细胞引发的效应细胞Fas-FasL 凋亡等特点。
2 特异性的肿瘤过继免疫治疗
2． 1 肿瘤浸润性淋巴细胞( tumor infiltrating lymphocytes，TIL) TIL 是从肿瘤组织中分离出来的淋巴细胞，经离体培养，由IL-2 诱导而成，具有特异性肿瘤杀伤活性。其主要来源为手术切除所获得的实体肿瘤组织和浸润淋巴结等，癌性胸/腹水也可以分离出TIL。由于TIL 比LAK 和CIK 具有更强的肿瘤特异性，目前是国际上研究和应用的主要免疫疗法。Rosenberg 等首次应用TIL 治疗20 例转移性黑色素瘤，取得了较好的疗效Kradin 等应用111 In 标记的TIL 对7 例原发于肺的转移性腺癌进行治疗，部分患者在输入111 In-TIL 48 h 后作瘤组织活检，发现放射活性大多集中于肿瘤组织，与周围正常组织之比为3． 2∶ 1，这表明TIL 的靶向作用较强。Dudley 等报道在TIL 回输前给予非清髓性化学药物治疗，有50% 的患者接受TIL 后出现预期的临床效果; 如果在非清髓性化学药物治疗后再给予一次性的全身放疗照射，其中72% 的晚期肿瘤患者出现良好的临床效果。化疗和放疗可以杀死肿瘤细胞并释放肿瘤抗原，可以清除患者体内的免疫抑制细胞，而且可以使肠道细菌进入组织释放出Toll 样受体，诱导树突细胞的成熟，呈递抗原，这些因素使回输的TIL 在体内更好地发挥作用。因此，细胞过继免疫治疗结合放化疗，可以有效地提高细胞治疗的临床效果。Goff 等分析显示，淋巴结和肺组织来源的TIL 较胃肠道来源的TIL 在具有更高的生长活性和肿瘤特异性，肿块直径较大或淋巴细胞比率较高的组织中TIL 增殖较快，且特异性活性较强。Kilic 等对TIL 密度与非小细胞肺癌患者复发和生存期之间的关系作了相关研究，结果显示，在肿瘤直径≥5 cm 的患者中，TIL 密度较高组肿瘤复发率较低，5a 无病生存率较长，而在肿瘤直径＜ 5cm 的患者中TIL 密度与肿瘤复发率无明显相关性。Ruffini 等研究证实TIL 在非小细胞肺癌中密度较高，而在神经内分泌瘤中罕见; 在肺腺癌、鳞状细胞癌及大细胞肺癌中分布相似。TIL 具有较高的抗肿瘤特异性，其杀伤效率远高于LAK 和CIK 细胞。但由于TIL 培养条件要求高，培养时间长，需要新鲜的肿瘤组织、癌性胸水或转移淋巴结，而且不是所有病人标本均可培养出TIL，因此，限制了其临床应用，有待进一步的研究。
2． 2 T 细胞受体( T cell receptor，TCR) 基因治T 细胞对肿瘤抗原的识别主要是通过TCR 识别肿瘤细胞表面的HLA-肽复合物，因此，T 细胞对肿瘤抗原识别的特异性取决于T 细胞表面的TCR。利用分子生物学的手段克隆肿瘤特异性T 细胞的TCR，并通过构建含TCR 的病毒载体，把TCR 转入正常的T 细胞中，使这些T 细胞因携带肿瘤特异性TCR 而成为特异性肿瘤杀伤细胞。1999 年，Nishimura等率先证实了这种设想的可能性，用编码TCR的逆转录病毒载体转染正常的外周血淋巴细胞来源的T 细胞，这些T 细胞可以很好的识别表达对应抗原的肿瘤细胞; 这些转染的T 细胞有多种功能，如分泌细胞因子和直接溶解肿瘤细胞。近来的动物实验证实，经TCR 转染的T 细胞可以明显抑制肿瘤的生长; 而且在实验动物的成像分析中发现，这些转染的T 细胞主要集中在肿瘤部位，说明了TCR 转染的T 细胞所具有的肿瘤特异性。在已经进行的临床试验中，TCR 基因转染的T 细胞过继回输可以介导肿瘤的消退，这些回输的T 细胞可以在体内存活半年以上。目前TCR 基因治疗的临床有效率相对较低，寻找有效的肿瘤靶抗原、克隆高亲和性的TCR 受体以及优化TCR 的转化效率
是目前的研究重点。
2． 3 抗原特异的T 细胞克隆过继治疗1991 年，van der Bruggen 等鉴定出了第一个T 细胞克隆识别的人类肿瘤抗原，首次证实了人体内存在可以识别肿瘤抗原的T 细胞克隆，并鉴定出一个新型的肿瘤抗原。这种抗原表达在多种肿瘤细胞中，但除了精索细胞外不表达在正常的组织中，是很好的肿瘤靶抗原。近20 年来，多种肿瘤抗原已被鉴定出来，多数可以在免疫治疗中作为T 细胞克隆的靶抗原。抗原特异的T 细胞克隆可来自TIL 和外周血，需要肿瘤抗原阳性的刺激细胞诱导产生肿瘤特异性T细胞克隆。肿瘤细胞和肿瘤抗原孵育的抗原呈递细
胞如树突细胞等均可作为刺激细胞，诱导出的T 细胞克隆在IL-2 等细胞因子和饲养细胞的刺激下扩增到临床级别数量。第一个用针对次要组织相容性抗原的T 细胞克隆白血病临床实验显示，T 细胞克隆有较好的临床疗效，7例复发的白血病患者中有5例出现明显好转。肿瘤特异性CD4 + 和CD8 + T细胞克隆在临床上也取得了较好的临床效果。抗原特异的T 细胞克隆具有较高的亲和性，具有细胞表型和抗原特异性方面的均一性，可以在体内外很好地识别肿瘤细胞。但由于对体外诱导和扩增技术要求较高，且一个T 细胞克隆只能识别单一肿瘤抗原，如果肿瘤细胞发生抗原丢失，这种克隆治疗将失去临床疗效。随着新型生物技术和细胞培养技术的开发和应用，T 细胞克隆的鉴定和多克隆的大量扩增越来越容易，为将来抗原特异的T 细胞克隆的临床应用打下了良好的基础。
3 肿瘤细胞免疫治疗的展望
随着肿瘤分子生物学、肿瘤免疫学、基因工程的深入研究，肿瘤的免疫治疗在肿瘤治疗方面取得了长足的进步。鉴于免疫细胞的特殊性，和其他疗法相比，免疫治疗是目前已知的惟一有望完全消灭肿瘤细胞的治疗手段，也被越来越多的人所接受，但免疫治疗还有很多理论和技术问题需要进一步研究和解决。目前，在肿瘤患者细胞免疫治疗的临床应用过程中，应根据患者的具体情况来决定治疗手段和方法。在临床，应用过程中应密切考虑和其他疗法如化疗和放疗等相结合，以增强肿瘤的细胞免疫治疗效果。随着一些关键技术和问题的逐步解决，免疫治疗必将成为肿瘤治疗的重要方向。
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