恶性血液病合并活动性结核病的临床研究进展/诊断

绿叶的图书馆88 2015-06-06

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恶性血液病合并活动性结核病的临床研究进展

文章作者：李军 牛挺

近年来研究表明，恶性血液病患者易合并革兰阴性菌和真菌感染。恶性肿瘤患者合并结核病的患病率约为普通人群的9倍，其中白血病最为常见。

据WHO统计资料估计全球约三分之一的人口感染结核病，每年约有840万新发病例，其中每年约280万人死于结核病；我国为结核病高发地区，2010年全国第五次结核病流行病学抽样调查显示，我国人群中活动性肺结核患病率高达459/10万。我们将2000年以来恶性血液病诊治过程中合并活动性结核病的临床研究新进展进行综述，现报道如下。

一、患病率

1．总体患病率：

结核病流行地区的研究结果显示，恶性血液病合并结核病的总体患病率地区之间差异较大。非结核病流行地区类似研究较少。2000年以来国内外发表的主要研究数据见表1。

从整体看，恶性血液病合并活动性结核病患病率在1．8%～16．0%。文献资料显示，所研究的130、256、358例急性白血病(AL)患者，活动性结核病总体患病率为6．9%～7．5%；患病率的差异可能有以下原因：①地区差异；②结核病诊断标准不同；③样本数差异。表1结果显示，恶性血液病患者并发活动性结核病的患病率是我国普通人群的4—35倍。

2．不同类型恶性血液病合并活动性结核病的患病：

中国台湾Chen等总结了2984例不同类型恶性血液病患者合并活动性结核病的患病情况：急性髓系白血病(AML)101 1例(2．87%)、骨髓增生异常综合征(MDS)和重型再生障碍性贫血(SAA)265例(1．89%)、急性淋巴细胞白血病(ALL)276例(1．81%)、多发性骨髓瘤(MM)307例(1．63%)、淋巴瘤956例(0．84%)、CML和CLL 169例(0．59%)，其中AML患者的结核病患病率明显高于其他类型恶性血液病(2．87%对1．21%，P=-0．002。OR=2．40，95%C/l_39~4．41)。

而沙特阿拉伯A1．Anazi等研究了477例不同类型恶性血液病患者合并结核病的患病情况：MDS 41例(7．3%)、MM 14例(7．1%)、淋巴瘤16例(6'3%)、CML 5I例(5．9%)、SAA 25例(4．0%)、AML 128例(3．1%)、ALL及CLL均未发现并发活动性结核病。

上述二者的研究结论相差甚大，其他文献的结论也存在较大差异，原因可能与总体患病率的差异相似。白血病、淋巴瘤、MM、MDS等恶性血液疾病及造血干细胞移植后的患者，其病程中合并活动性结核病的患病率较正常人群明显升高，在临床中需引起重视。

二、易感性分析

既往研究认为T细胞介导的免疫(cell mediated immuni—ty,CMI)和迟发型变态反应(delayed type hypersensitivity,DTH)是参与抗结核的两种主要免疫反应，且与T细胞亚群数目及功能相关。

一项对AL患者免疫状态的研究发现，初诊AL患者CD3+、CD4+细胞数量显著低于正常人，CD4-/CD8+细胞比值下降，CD8+细胞功能紊乱。化疗后骨髓抑制期CD3+、CD4+细胞数及CD4+/CD8+比值持续下降，AL缓解后上述指标虽有所恢复，但仍低于正常人，提示AL患者细胞免疫功能低下。

其他类型恶性血液病的治疗仍以化疗为主，亦可因细胞免疫功能低下增加结核病易感性。按照以上观点，ALL患者治疗方案中包含更多损伤细胞免疫类药物，似乎更易合并结核病，但Mishra及Chen等报道AML较ALL更易合并结核病，认为可能为单核/巨噬细胞功能障碍、粒细胞缺乏等原因所致。

另有研究表明，外周血中性粒细胞计数与成人肺结核患病率呈独立负相关。中性粒细胞作为介导抗结核的天然免疫细胞之一，其突出的杀菌作用可能显得更为重要。综上，恶性血液病患者结核病易感性可能与固有免疫及特异性免疫损伤有关。

三、临床特征

1．一般特征：

我国普通人群肺结核患病率男性高于女性，且随着年龄增加逐步增高，75～79岁组达到峰值。来自不同国家和地区的研究发现，合并活动性结核病的恶性血液病患者中位年龄为33．5～48．5岁，男：女约为2：1。提示恶性血液病合并活动性结核病患者以男性为主，年龄结构年轻化。

2．临床表现：

①结核病发生部位：正常人群结核病主要以肺结核为主，肺外结核较少见。研究发现，恶性血液病患者易发生肺外结核。Chen等报道了53例结核病患者，15例(28%)存在肺外结核。

肺外结核最常见于淋巴结(体表、深部淋巴结均可累及)，其次为骨髓、皮肤、泌尿道等。Khan等报道的34例患者中，10例(29%)为肺外结核。

因此，对于恶性血液病患者合并活动性结核病需重视肺外结核。②临床症状和体征：普通人群发生活动性结核病时主要表现为咳嗽、咯痰、咯血、午后低热、盗汗、消瘦、淋巴结肿大等。

Chen等。发现恶性血液病患者合并活动性结核病常表现为持续高热(体温>39℃)超过7 d，伴有咳嗽、咯痰等非特异性表现，较少出现咯血：这些非特异性表现与细菌、真菌感染难以鉴别，需要结合病原学、影像学、组织学等方法综合考虑。

3．结核病与恶性血液病发生的时间关系：

不同的研究结论差异较大，AI-Anazi等报道结核病发生距恶性血液病诊断的中位时间为11．5个月，Stefan等报道为7．6个月。但由于上述研究纳入的病例数太少，结论有待验证。我们对我院2585例白血病患者合并活动性结核病44例的一项研究表明：75%的患者在3个月内合并结核病，且84．1%的患者诊断结核病时本病处于未缓解(或不稳定期)。

原因可能为恶性血液病诊断3个月内一般情况下已完成1～2次化疗，此时患者免疫功能尚未恢复，一方面无法抵挡新的结核感染，另一方面体内既往感染的结核菌再次活化致病。

四、诊断

1．总体诊断情况：

根据我国2001年修订的《肺结核诊断和治疗指南》及(WS288．2008 H市结核诊断标准》，结核病的诊断可概括为“确诊”和“临床诊断”两大类。

符合以下标准可称为“确诊”：①痰涂片抗酸染色阳性和(或)结核菌培养阳性；②组织学检查抗酸染色阳性和(或)结核菌培养阳性。未能达到“确诊”标准，通过临床表现、实验室、影像学、病理学、经验性抗结核治疗有效等综合诊断的方法则称为“临床诊断”。

俄罗斯Karachunskii等5报道了60例恶性血液病合并活动性结核病患者，仅22例(36．7%)达到确诊标准；我国台湾Chen等报道的53例患者中，24例(45．3%)为确诊；我国张新华等报道18例患者中，仅2例(11．1%)达到确诊标准。综上，恶性血液病患者合并活动性结核病时，病原学依据获取率较低，为避免误诊与漏诊，临床诊断十分重要。

2．无病原学依据时的诊断方法：

(1)胸部CT：

恶性血液病患者合并活动性肺结核时的主要CT表现与普通人群肺结核患者类似，但有以下特点：①活动性病变与陈旧性病变并存(如较多结节影与钙化灶、纤维条索影并存)，提示相当一部分患者既往有肺结核病史，在恶性血液病治疗过程中复发；②与真菌感染易混淆：真菌感染时亦存在纵隔或肺门淋巴结肿大、结节性病灶、肿块影、空洞等胸部CT表现。

(2)结核菌素纯蛋白衍生物(PPD)皮试：

既往研究表明PPD皮试容易因卡介苗接种或者患者免疫功能低下而产生假阳性或者假阴性结果。恶性血液病患者免疫力功能低下，PPD皮试对诊断的意义如何?

国外研究较少报道该部分患者PPD皮试阳性率。我们之前的研究结果显示，44例白血病合并活动性结合病患者PPD皮试阳性率仅52．3%，但肺外结核PPD皮试阳性率达88．9%，差异有统计学意义，P<0．05)。

因此，对于检验技术手段有限的医疗机构，PPD皮试仍可辅助诊断，尤其对于肺外结核有较大诊断价值。

(3)γ-干扰素释放试验(IGRA)：

据最新的一项Meta分析显示，T-SPOT．TB法IGRA检查在患活动性结核病的中国普通人群中的敏感度、特异度分别为88%、89%，相比于PPD皮试而言，该检查具有更高的敏感度和特异度，且不容易因卡介苗的接种而产生假阳性结果。

而此项检查在恶性血液病患者合并活动性结核病患者中的诊断价值尚未见报道，我们对14例接受T-SPOT．TB检查患者观察结果显示，敏感性为100%、特异性为83．3%。

因此，IGRA作为一种新的诊断方法，对于恶性血液病患者合并活动性结核病的诊断价值较高，可积极应用并进一步探索。

五、与肺真菌感染的鉴别诊断

恶性血液病合并肺真菌感染的发生率逐年增高，易与肺结核混淆，可通过以下方面进行鉴别：①涂片、培养、组织活检等筛查出真菌；②血或体液G试验或GM试验检查呈阳性；③有特征性的真菌感染CT表现，如胸部“新月征”、“晕轮征”、胸膜下楔形改变、结节性病灶发生于非结核好发部位、磨玻璃样影等；④既往有明确真菌感染；⑤经验性抗真菌治疗有效等。

六、抗结核治疗

1．方案、疗程、不良反应：

已有的国内外研究显示，无论患者为肺结核或肺外结核、初治或既往已治愈的结核病复发，只要无抗结核治疗禁忌，均按照普通人群肺结核患者初治采用三联或者四联标准剂量的一线抗结核方案(或者三联+1种氟喹诺酮类)行初始抗结核治疗，若无效则换成二线抗结核药物继续治疗。

恶性血液病患者抗结核治疗的疗程暂无定论，A1-Anazi等认为根据结核病是否播散．抗结核疗程需9～12个月。而国内外普通人群肺结核的初治疗程为6～9个月，这可能与恶性血液病患者免疫力低下所致化疗期间结核病易复发、结核病病情较重有关。

抗结核治疗的总体耐受性较好，常见不良反应包括肝功能异常、过敏性皮疹等，经过保肝、抗过敏等治疗后基本能继续抗结核治疗。

2．疗效及预后：

Mishra等报道9例AL合并结核病患者接受抗结核治疗，8例有效，1例粟粒性肺结核患者抗结核无效死亡；AI-Anazi等8共报道18例患者，其中16例接受抗结核治疗的患者仅1例因多药耐药而无效；

Chen等报道的53例患者中，48例发热并接受抗结核治疗，17例(35．4%)在抗结核72 h内体温降至正常，仅3例因结核病死亡(归因病死率为5．7%)；张新华等报道的23例患者中，18例抗结核有效，5例因抗结核未到2周即死于其他并发症而无法评价抗结核疗效。

但是，上述报道的结论存在较大局限，如纳入病例数较少、抗结核疗效评价标准不一、单中心报告等等。

3．抗结核治疗对化疗的影响：

活动性结核病可与恶性血液病同时诊断，亦可发生在恶性血液病的化疗期或化疗间期：一般情况下，感染为化疗的禁忌，抗结核治疗与化疗之间的矛盾主要表现在：①若先抗结核治疗，推迟预计的化疗，是否影响恶性血液病的疗效及预后；

②若同时进行，是否导致结核病难以控制，是否需要调整化疗方案。谭鹤长24报道27例AL合并结核病患者，其中13例在抗结核治疗的同时进行白血病诱导化疗，最终结核病控制且白血病取得缓解，认为抗结核治疗未明显影响到AL的化疗安排、疗效及预后。

然而，我们的研究中有9例患者初诊急性恶性血液病时即合并结核病，均推迟首次诱导化疗2个月，其中l例AML-M：型患者经过2次诱导化疗后缓解，2例AL未获得缓解而死亡，提示抗结核治疗对恶性血液病疗效及预后有一定影响，但由于研究的病例有限，有待进一步论证。

七、危险因素探讨

有报道认为，恶性血液病的类型、年龄大于50岁、细胞毒性化疗药物、糖皮质激素、放疗等为恶性血液病合并结核病的好发因素。Silva等将917例恶性血液病患者分为“结核病组”、“非结核病组”进行危险因素分析，得到的危险因素为营养不良、使用氟达拉滨或糖皮质激素、高危组(定义为易导致T细胞介导免疫明显受损的血液系统恶性肿瘤类型及治疗方案，包括霍奇金淋巴瘤、成人T细胞性白血病/淋巴瘤、接受大剂量糖皮质激素或氟达拉滨治疗的淋巴增殖性疾病、造血干细胞移植的患者)，而粒细胞缺乏除外。

我们之前对44例白血病合并活动性结核病患者分析得到的潜在危险因素为：年龄i>40岁、男性、白血病未缓解期(或进展期)、发病1个月内静脉使用过致免疫下降药物、距白血病诊断时间≤3个月、营养不良、粒细胞缺乏、细胞免疫低下。

八、结语

恶性血液病合并活动性结核病的患病率高于普通人群，具有一定特殊性，在临床中应引起重视。由于临床表现不典型，病原学检出率低，给诊断带来挑战。然而，恶性血液病患者合并结核病的抗结核疗效较好，归因病死率较低。

由于结核病发生具有地区差异，国内外类似研究纳入的病例数不多，且均为单中心报告，因此对临床的指导意义有限。下一步有待大样本、多中心的临床研究，更好地指导临床工作。

--中华血液学杂志2013年12月第34卷第12期

结核感染T细胞斑点试验在血液病合并结核中

的诊断价值

　　结核病作为一种全球范围内广泛流行的常见传染病，是长久以来严重危害公众健康的全球性公共卫生问题，根据世界卫生组织统计，全球约20亿的人口感染了结核分枝杆菌，每年新增约800万结核病患者，由于结核病感染导致的死亡人数呈逐年上升趋势，早期诊断和治疗是控制结核病传染和改善预后的关键[1]。我国结核病发病率高居世界第2位，结核病在我国具有患病率高、病死率高、分布广、地区分布不均衡等特点[2]。2010年全国第5次结核病流行病学抽样调查报告显示，我国15岁以上人群活动性肺结核的患病率为459/10万，结核病疫情相比2000年虽然有所下降，但疾病负担仍很严重[3]。恶性血液病患者，特别是白血病、淋巴瘤、再生障碍性贫血等血液系统肿瘤及造血干细胞移植术后等患者，由于患病后导致的自身免疫力低下、免疫抑制剂及抗肿瘤化学疗法（化疗）药物的大量使用，极易发生中性粒细胞缺乏及细胞免疫和体液免疫受损，使得机体免疫力进一步下降，常易合并各种细菌、真菌及结核菌等感染[4]。感染作为恶性血液病患者最严重的并发症之一，早期诊断和及时采取有效的治疗方案对于降低患者的病死率以及提高其预后具有重大意义[5]。国外文献报道，肺结核在恶性血液病的发病率在2.1%～2.6%之间[6]。由于恶性血液病患者合并结核感染后症状、体征及影像学特征常不典型，痰涂片及痰培养阳性率极低，加之白细胞和血小板缺乏者活检取样困难，增加了早期诊断和治疗的难度，导致恶性血液病患者病死率增加，严重威胁到患者的健康和生命。
　　结核病的发生、发展、转归不仅与结核分枝杆菌的数量以及毒力等因素相关，也与宿主感染结核分枝杆菌以后的免疫应答密切相关。结核分枝杆菌感染人体后的免疫应答是以细胞免疫为主，作为免疫应答的一部分，T细胞受到结核抗原刺激致敏，形成活化的效应T细胞后从全血中单独被分离出来，在体外受特异抗原刺激并被计数。结核感染T细胞斑点试验（T-SPOT.TB）是一种简便的酶联免疫斑点（ELISPOT）检测方法，用于检测结核特异抗原刺激活化的效应T细胞。T-SPOT.TB检测在T细胞分泌的细胞因子扩散稀释前能够立即捕获细胞周围所分泌的细胞因子，以此来计数每个活化的结核特异效应T细胞。T-SPOT.TB检测作为一种新型的检验手段，采用结核分枝杆菌特异抗原为早期分泌靶向抗原（ESAT-6）和培养滤过蛋白（CFP-10），与卡介苗或环境中大多数非结核分枝杆菌不存在抗原交叉，与传统血清学抗体检测相比表现出优异的敏感性和特异性。我们利用该检测进行临床应用试验，评价其对于血液病患者结核感染的临床诊断价值，旨在提高恶性血液病患者合并结核感染的早期诊断率，及时有效地治疗结核感染病灶，提高患者的生存率和改善预后。

1　资料与方法

1.1　一般资料
　　收集2012年3月－2013年4月，由四川大学华西医院血液内科收治的血液病合并结核感染待排的住院患者82例，其中男56例，女26例，年龄（44.59 ± 17.05）岁；＜18岁者3例，＞60岁者17例。所有患者均根据既往病史、临床症状和体征、影像学检查及抗结核治疗有效而确诊，包括血液系统肿瘤74例，免疫性血小板减少性紫癜2例，噬血细胞综合征2例，营养性贫血3例，自身免疫性溶血性贫血1例。其中化疗后患者67例（化疗后粒细胞缺乏者61例）。既往明确结核病史者8例，合并细菌、真菌或病毒感染者72例，影像学CT检查提示可能感染结核者10例。结核感染确诊标准：① 痰液和支气管肺泡灌洗液等标本涂片或分离培养出结核抗酸分枝杆菌；② 组织病理活检证实结核；③ 典型结核感染临床症状和影像学表现；④ 抗结核治疗有效；⑤ 排除其他非结核性疾患；⑥ 结核菌素试验（PPD）强阳性、血清结核抗体阳性；⑦ 痰结核菌聚合酶链式反应（PCR）+探针检测阳性；具备①～②中任1项或③～⑦中3项者均可确诊[7，8]。最终确诊合并结核感染者22例，其中结核性胸膜炎1例，结核性腹膜炎1例，血行播散型肺结核1例，肺结核19例。见表1。
1.2　T-SPOT.TB检测
　　采集患者抗凝外周血标本送由北京海斯特临床检验所，采用上海星耀医学科技发展有限公司提供的T-SPOT.TB试剂盒进行检测。检测步骤：使用肝素抗凝的真空采血管采集患者足量的外周静脉血，分离单个核细胞（PBMC）。在已包被干扰素（IFN）-γ抗体的微孔板的4个孔中分别加入细胞培养液和植物血凝素（PHA）作为阴性对照和阳性对照，以及结核特异度抗原早期分泌靶向抗原ESAT-6和培养滤过蛋白CFP-10作为刺激原。向每个孔加入适量细胞悬液后，于37℃温箱孵育24 h，洗去抗原致敏的效应T 淋巴细胞，加入碱性磷酸酶标记的小鼠抗人IFN-γ单抗，经酶联显色后在细胞因子分泌的地方形成斑点，每1个斑点代表1个分泌细胞因子的T细胞，通过计数每个反应孔内深蓝色清晰的斑点数检测外周血中结核特异抗原致敏的效应T 淋巴细胞数量。
　　结果判断：当阴性对照孔斑点数＜6时，任一实验孔斑点数减去阴性对照孔斑点数≥6，检测结果判定为有反应性；当阴性对照孔斑点数≥6时，任一实验孔斑点数＞阴性对照孔斑点数的2倍，检测结果亦为有反应性。有反应性表明样本中存在针对结核分枝杆菌特异的效应T细胞，即为阳性；无反应性表明样本中可能不存在针对结核杆菌特异的效应T细胞，即为阴性。
1.3　统计学方法
　　应用SPSS 19.0统计软件，计数资料采用百分比表示，行McNemar 检验，P值＜0.05为有统计学意义。

2　结果

2.1　T-SPOT.TB检测与结核抗体检测结果的比较
　　纳入的82例患者全部完成了T-SPOT.TB检测及血清学结核抗体检测。T-SPOT.TB检测对于血液病患者合并结核感染的阳性检出率（59.09%）明显高于结核抗体检测的阳性检出率（13.64%），差异有统计学意义（P＜0.05）。见表2。
2.2　T-SPOT.TB检测血液病患者合并结核感染方法学评价
　　22例血液病合并结核感染患者中14例患者T-SPOT.TB检测阳性，3例患者结核抗体检测阳性，两种检测方法灵敏度分别为59.09%和13.64%，两者比较差异有统计学意义（P=0.003）。60例排除结核感染的血液病患者中19例患者T-SPOT.TB检测阳性，2例患者结核抗体检测阳性，两种检测方法特异度分别为68.33%和96.67%，两者比较差异有统计学意义（P＜0.001）。T-SPOT.TB检测在敏感性上显著优于结核抗体检测。

3　讨论

　　结核病作为全球最严重的公共卫生问题之一，死亡率高居成年人传染性疾病第1位[9]。尽管在大力开展结核病防治工作后结核病疫情有了明显下降，但我国结核病的疾病负担在全球22个结核病高负担国家中仍高居第2位，结核病报告发病人数始终位居法定报告甲、乙类传染病前列。根据2010年全国第5次结核病流行病学抽样调查报告估算，全国15岁及以上人口中活动性肺结核患者数量高达499万，长期有效的结核病防治工作使近年来我国活动性肺结核的患病率有所下降，但由于人口总数的持续增长，估算后的15岁及以上活动性肺结核患者比2000年反而增加[3]。
　　恶性血液病患者，如白血病、淋巴瘤等血液系统肿瘤及造血干细胞移植术后患者，由于患病后免疫力低下，免疫抑制剂及抗肿瘤化疗药物的大量使用后导致普遍的粒细胞缺乏状态、细胞免疫及体液免疫受损等影响，使免疫力进一步下降，极易合并感染性疾病，而细菌、真菌和结核分枝杆菌是其中最常见的病原体[10]。恶性血液病中以血液系统肿瘤患者最为常见，而肿瘤患者和非肿瘤患者合并结核感染后的临床表现并不完全相同，因此血液系统肿瘤患者合并结核感染后的症状和体征十分不典型[11]。免疫力低下者常易合并细菌或深部真菌感染而大量使用抗生素[12]，这使得恶性血液病患者合并结核感染后的临床症状和体征更加不典型，主要表现为不规则发热，其胸部X线片及胸部CT等影像学检查多为斑片状、云雾状或条索状阴影，极少有患者会出现典型空洞等结核特征性影像学表现，难以同细菌性肺炎及白血病细胞浸润肺部等相鉴别。对于恶性血液病患者在抗肿瘤治疗有效后出现的不明原因发热，经抗细菌、真菌等治疗均无效时，应高度警惕合并结核感染的可能。细菌学作为确诊结核感染的金标准，结核分枝杆菌常规培养需2个月左右，BACTEC法快速培养可将检测时间缩短至5～7 d，但以上两种检测方法阳性检出率均取决于临床所采集标本中的结核分枝杆菌数量，培养阳性率低，不利于早期诊断。且患者化疗后骨髓抑制及粒细胞缺乏导致的粒细胞和血小板降低致使活检取样困难，使其更加难以与细菌、真菌感染等相鉴别[13]。恶性血液病患者多合并严重贫血，故红细胞沉降率对于结核感染诊断意义并不大[14]。血清结核抗体检测诊断快速且费用较低，可快速辅助诊断结核感染，特异性较高但其敏感度过低，易漏诊后贻误患者病情造成严重后果。合并结核感染的恶性血液病患者由于免疫力低下、合并严重感染等原因，PPD皮试常呈弱阳性或阴性，且PPD皮试无法鉴别区分结核分枝杆菌感染状态和卡介苗接种后的反应，因此PPD皮试和血清学结核抗体检测在结核诊断中仅供参考[15]。恶性血液病患者使用免疫抑制剂及化疗药物后多处于免疫抑制状态，而免疫抑制状态者虽然T-SPOT.TB检测假阳性率较高，但并不影响T-SPOT.TB检测的敏感性[16]。
　　本次研究的结果表明，T-SPOT.TB检测对于恶性血液病合并结核感染的灵敏度为59.09%（13/22），明显高于结核抗体检测的13.64%（3/22）。而其特异度68.33%（41/60）则要明显低于结核抗体检测的96.67%（58/60）。由于感染是恶性血液病患者最常见和最严重的并发症之一，早期明确诊断与选择合理的治疗方案显得十分关键，延迟诊断或漏诊对患者的病情及预后的影响更为严重，因此相对来说应尽量选择敏感度较高的检测手段。与传统的细菌学金标准检测方法、血清学结核抗体检测和PPD相比，T-SPOT.TB检测操作较为复杂且成本较昂贵，但其检测时间仅需24 h左右，且敏感度相对较高、漏诊率较低，对于临床表现不典型、确诊困难、免疫力低下、病情凶险的恶性血液病患者来说，同时行T-SPOT.TB检测更有利于早期诊断及治疗，提高患者预后及生存率、减少医患纠纷。

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