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杨伟志 著名放射生物学家Withers指出：临床放射治疗医生在设计分次治疗方案时，应注意把握两个要点 :生物学的合理性和处方剂量设定的科学性。 必须了解影响分次放射治疗的生物学因素。 “4Rs”概念是重要环节。 4Rs 细胞放射损伤的修复 (Repair of radiation damage )： 周期内细胞时相的再分布 (Redistribution within the cell cycle) 氧效应及乏氧细胞的再氧合 (The oxygen effect and reoxygenation ) 再群体化(Repopulation) 细胞放射损伤的类型 亚致死损伤(sublethal damage)， 潜在致死损伤(potential lethal damage) 致死损伤(lethal damage)。 亚致死损伤 是指受照射以后，细胞的部分靶而不是所有靶内所累积的电离事件，通常指DNA的单链断裂。 亚致死损伤是一种可修复的放射损伤，对细胞死亡影响不大, 但亚致死损伤的修复会增加细胞存活率。 潜在致死损伤 正常状态下应当在照射后死亡的细胞，若在照射后置于适当条件下由于损伤的修复又可存活的现象。但若得不到适宜的环境和条件则将转化为不可逆的损伤使细胞最终丧失分裂能力。 致死损伤 受照射后细胞完全丧失了分裂繁殖能力，是一种不可修复的，不可逆和不能弥补的损伤。 细胞放射损伤的修复 1)亚致死损伤的修复 是一专业术语，指假如将某一即定单次照射剂量分成间隔一定时间的两次时所观察到的存活细胞增加的现象。 1959年Elkind发现，当细胞受照射产生亚致死损伤而保持修复能力时，细胞能在3小时内完成这种修复，将其称之为亚致死损伤修复。 影响亚致死损伤的修复的因素 放射线的性质 低LET射线照射后细胞有亚致死损伤和亚致死损伤的修复，高LET射线照射后细胞没有亚致死损伤因此也没有亚致死损伤的修复。 细胞的氧合状态处于慢性乏氧环境的细胞比氧合状态好的细胞对亚致死损伤的修复能力差。 细胞群的增殖状态 未增殖的细胞几乎没有亚致死损伤的修复等。 细胞放射损伤的修复 临床意义 细胞亚致死损伤的修复速率一般为30分钟到数小时。 常用亚致死损伤半修复时间(T1/2)来 表示不同组织亚致死损伤的修复特性(小肠T1/2为0.5小时，脊髓1.5小时或更长，啮齿动物皮肤湿性脱皮的T1/2为1.3小时是早反应组织中最长的)。 从临床资料来看，Oliver和Hall提出的半修复时间T1/2 =1.5小时已被用于低剂量率照射的生物等效换算。 在临床非常规分割照射过程中，两次照射之间间隔时间应大于6小时，以利于亚致死损伤完全修复。 细胞放射损伤的修复 2)潜在致死损伤的修复 指照射以后改变细胞的环境条件， 因潜在致死损伤的修复或表达而影响即定剂量照射后细胞存活比例的现象。 Little及其同事用密度抑制的平台期细胞培养研究潜在致死损伤，如果照射后在进行克隆形成分析实验前把细胞保持在密度抑制状态6-12小时细胞存活率同步增加。当存在潜在致死损伤修复时，潜在致死损伤与放射治疗的关系变得更加明显。 细胞放射损伤的修复 影响潜在致死损伤修复的因素 放射线的质，高LET射线照射没有潜在致死损伤的修复。 细胞所处的周期时相，如果照射后6小时或更长时间细胞没有分裂则会发生潜在致死损伤的修复，这种修复现象在离体实验可用照射后6小时的平台期来证实。 潜在致死损伤修复对临床放射治疗是重要的，研究提示，某些放射耐受的肿瘤可能与它们的潜在致死损伤修复能力有关。 二.周期内细胞时相的再分布(Redistribution Within the Cell Cycle) 离体培养细胞实验表明，处于不同周期时相的细胞放射敏感性是不同的， 总的倾向是 S期的细胞(特别是晚S期)是最耐受的 G2和M期的细胞是最放射敏感的。 可能的原因是，G2期细胞在分裂前没有充足的时间修复放射损伤。 Sinclair和Morton(1965) 周期内细胞时相的再分布 用S期特异性药物处理诱导产生的细胞周期再分布现象 照射后即刻存活克隆源细胞的分布 杀灭S期细胞的药物也倾向于短暂地阻断细胞进入S期，几小时以后为G1期后部的堆积 再以后，这些细胞恢复并移动通过S期处于半同步化 而药物的第二个剂量效应是最大的，同样的效应也发生在照射以后，这就是再分布的基础。 用S期特异性药物处理后细胞周期的再分布 周期内细胞时相的再分布 细胞周期再分布的意义 一般认为，分次放射治疗中存在着处于相对放射抗拒时相的细胞向放射敏感时相移动的再分布现象，这有助于提高放射线对肿瘤细胞的杀伤效果。 如果未能进行有效的细胞周期内时相的再分布，则也可能成为放射抗拒的机制之一。 三. 氧效应及乏氧细胞的再氧合(The oxygen effect and reoxygenation) 氧的重要性 早期的研究发现，细胞对电离辐射的效应强烈地依赖于氧的存在(Gray 1953,Wright and Howard-Flanders 1957)。 氧效应 人们把氧在放射线和生物体相互作用中所起的影响，称为氧效应。实验表明，氧效应只发生在照射期间或照射后数毫秒内。随着氧水平的增高放射敏感性有一个梯度性增高，最大变化发生在0-20mmHg 氧增强比 把在乏氧及空气情况下达到相等生物效应所需的照射剂量之比叫做氧增强比(Oxygen Enhancement Ratio OER)，通常用OER来衡量不同射线氧效应的大小。 氧效应及乏氧细胞的再氧合 氧效应的机制 “氧固定”假说(Oxygen FixationHypothesis) 带电粒子穿过生物物质时产生许多电子对(这些电子对寿命极短，约为10–10秒) 生物物质吸收了放射线以后形成自由基(击断化学键造成靶分子的损伤，并最终以损伤的形式表达出来。 在有氧存在的情况下，氧与自由基R作用形成有机过氧基(RO2)，它是靶物质的不可逆形式，使损伤被化学固定下来，称之为“氧固定假说”。 氧效应及乏氧细胞的再氧合 肿瘤乏氧和乏氧细胞 首先指出实体瘤内有乏氧细胞存在是在1955年，由Thomlinson 和Gray根据他们对人支气管癌组织切片的观察提出的。 有活力组织的厚度为100-180um， 当肿瘤细胞层的厚度超过氧的有效扩散距离时，细胞将不能存活。 那些处于即将坏死边缘部位的细胞但仍有一定活力的细胞称为乏氧细胞。 氧效应及乏氧细胞的再氧合 测定肿瘤乏氧水平的方法 存活曲线的分析 夹持肿瘤血管。 测量血管间距、血管密度、 测定肿瘤代谢活性; 采用特异的放射活性物质或荧光标记的化合物结合到乏氧细胞等。 直接测定人肿瘤乏氧细胞的方法是采用氧电极以决定氧分压。 用这些方法进行的几个临床实验已间接地证明了人实体肿瘤内有乏氧细胞存在，并能影响放射效应。 氧效应及乏氧细胞的再氧合 .乏氧细胞的再氧合 直径< 1mm的肿瘤是充分氧合的超过这个大小会出现乏氧。 如果用大剂量单次照射肿瘤，肿瘤内大多数放射敏感的氧合好的细胞将被杀死，剩下的那些活细胞是乏氧的，这时的乏氧分数将会接近100%，然后逐渐下降并接近初始值，这种现象称为再氧合。 计算所得的放疗分次照射肿瘤细胞再氧合的存活曲线 四.再群体化(Repopulation) 基本概念 损伤之后，组织的干细胞在机体调节机制的作用下，增殖、分化、恢复组织原来形态的过程称做 再群体化。 再群体化效应可以被增殖层次细胞的缺失或非增殖性功能细胞层的缺失所启动。 单次20Gy X射线照射后大鼠移植瘤肿瘤消退和再生长的总生长曲线。值得重视的是，在这段时间里肿瘤还在明显皱缩和消退着，而存活克隆源细胞的分裂数目比以前更多更快。 加速再群体化。 大鼠横纹肌肉瘤的生长曲线，A.曲线1是未照射的对照组的生长曲线;曲线2是照射后即刻的肿瘤生长曲线;B. 照射以后不同时间克隆源细胞的比例变化。 再群体化(Repopulation) 加速再群体化 照射或使用细胞毒性药物以后，可启动肿瘤内存活的克隆源细胞，使之比照射或用药以前分裂得更快，这称之为加速再群体化(accelerated repopulation )。 Withers及其同事总结了头颈部肿瘤的文献，分析了达到50%控制剂量(TCD50)与分次治疗总时间的关系，结果提示:人肿瘤干细胞的再群体化在开始治疗后的28天左右开始加速。因此每天增加0.6Gy是需要的，以补偿加速再群体化所损失的效益。 头颈部鳞癌总治疗时间和TCD50剂量的关系 再群体化 临床意义： 受照射组织的再群体化反应的启动时间在不同组织之间有所不同。 放射治疗期间存活的克隆源性细胞(Clonogenic Cell)的再群体化是造成早反应组织、晚反应组织及肿瘤之间效应差别的重要因素之一。 在常规分割放疗期间，大部分早反应组织有一定程度的快速再群体化。而晚反应组织一般认为疗程中不发生再群体化。 如果疗程太长，疗程后期的分次剂量效应将由于肿瘤内存活干细胞已被启动进入快速再群体化而受到损害。 五.临床放射治疗中非常规分割治疗研究 基本原理 分次剂量之间细胞亚致死损伤的修复 总治疗时间与干细胞的再群体化组织 分次照射之间肿瘤的再氧合和再分布而对肿瘤有敏化作用。 超分割放射治疗(Hyperfractionation ) 基本目的是进一步分开早反应组织和晚反应组织的效应差别，最大限度地保护晚反应组织 纯粹的超分割可以被定义为：在与常规分割方案相同的总治疗时间内，在保持相同总剂量的情况下每天照射2次。 超分割放射治疗(Hyperfractionation ) 每天2次并不是超分割的限制，可把剂量分得更多更小(但应使分割剂量处在曲线弯曲部位以上) 来进一步减轻晚期损伤。Withers介绍了转折剂量的概念( flexure dose Df)，指在剂量-效应曲线开始出现有意义弯曲的那点上的剂量。 在实践中这点是在0.1α/β比值剂量上(α/β的十分之一)，即曲线在该组织α/β比值的1/10处弯曲。 早反应组织的α/β是 6-12Gy 晚反应组织的α/β是 1-5Gy。 因此早反应组织的Df是0.6-1.2Gy，晚反应组织是0.1-0.5Gy，如脊髓、肾、肺或晚期的皮肤挛缩。 欧洲协作组(the European Cooperation Group 头颈部肿瘤的超分割临床实验EORTC 22791 方案 超分割80.5Gy/70次/7周(1.15Gy×2 / 天 ) 与常规70Gy/35次/7周相比 结果 1、肿瘤控制和5年生存率升高，40-59%， 说明提高了疗效 2、没有明显增加副作用。 3、此方案对口咽癌的优点是明显的。 2.加速治疗(Accelerated Treatment) 纯粹加速治疗的定义 在1/2常规治疗的总时间内，通过一天照射2次或多次的方式，给予与常规相同的总剂量。然而，在实践中因急性反应的限制达到这种状态是不可能的。必须在治疗期间插入一个休息期或降低剂量。 加速治疗的主要目的 抑制快增殖肿瘤细胞的再群体化 EORTC进行了头颈部肿瘤(不包括口咽癌)的随机前瞻临床研究(EORTC22851) 方案 72Gy/45次/5周(1.6Gy×3/天)中间休2周， 常规方案是2Gy×35/70Gy/7周。 结果 局控率增加15%，对生存率无明显优点。 急性反应增加 晚期反应增加(包括致死性并发症) 结论 纯粹的加速治疗只有在极端小心的情况下才可用 连续加速超分割放射治(Continuous Hyperfractionated Accelerated Radiation Therapy) 是由Mount Vernon医院和Gray实验室合作进行的，这个方案叫做连续加速超分割治疗(CHART)。 方案主要思路 降低分次剂量以减轻晚期反应，缩短总治疗时间以减少肿瘤的增殖。 方案 36次/12天，每天3次间隔6小时，1.4-1.5Gy/次，总剂量50.4-54Gy。按常规标准它的总剂量是非常低的，当然是在很短的时间内完成治疗。 CHART方案的特点 小剂量 / 次，36次 总治疗时间短，连续12天 治疗期间无休息，3次/天，间隔6小时 1.4-1.5Gy/次，总剂量50.4-54Gy CHART方案的结果 肿瘤局部控制率是好的，因总治疗时间短。 急性反应明显，但峰在治疗完成以后。 大部分晚期反应是可以接受的，因每次剂量小。 脊髓是例外，在50Gy出现严重的放射性脊髓病。因为6小时间隔时间对脊髓而言太短。 4.加速超分割放射治疗合并Nicotinamide和 Carbogen 方案的思路 加速，以克服肿瘤的增殖 超分割以保护正常组织 吸入Carbogen以克服慢性乏氧 给予Nicotinamide以克服急性乏氧 关于这个方案的最终结果目前尚不太清楚。 六.适形调强放射治疗的生物学问题 “物理适形”“生物适形” 细胞亚致死损伤的修复vs适形照射 肿瘤干细胞的再群体化vs适形照射 肿瘤乏氧细胞vs适形照射 低剂量高敏感性问题--HRS 适形调强放射治疗的生物学问题 细胞亚致死损伤的修复vs适形照射 美国，马里兰大学放射肿瘤科,Morgan等(人和仓鼠细胞，GM10115,RKOxibao ) IMRT: 7 分次，29cGy/次，剂量率1Gy/分，每分次间隔3分钟，总时间20分钟 常规分割：3分次，66.7 cGy/次，剂量率1Gy/分，每分次间隔2分钟，总时间6分钟 单次急速照射：2Gy单次照射，剂量率1Gy/分总照射时间2分钟 结果： IMRT延长了相同剂量的照射完成时间，生物效应(细胞杀灭)比常规和单次急速照射下降 适形调强放射治疗的生物学问题 细胞亚致死损伤的修复vs适形照射 中国医学科学院肿瘤医院放射肿瘤科, 大肠癌细胞系HT29 模拟IMRT:(15，30分钟完成照射) 单次急速照射： 结果： IMRT组与对照组相比生物效应下降了10% 适形调强放射治疗的生物学问题 肿瘤干细胞的再群体化vs适形照射 在正常情况下，造血干细胞的比例小于5%，照射后8-10小时，70%的干细胞被启动进入增殖。 研究表明：在正常组织中调节细胞增殖的作用机制在肿瘤中仍部分地起作用，存在干细胞加速再群体化问题 IMRT有时会因照射野的改进所累及的正常组织减少而增加分次剂量从而使细胞丢失增加 适形调强放射治疗的生物学问题 肿瘤乏氧细胞vs适形照射 常规照射通过分次照射诱导的乏氧细胞再氧合来克服肿瘤乏氧和乏氧细胞 分割模式的改变对乏氧细胞再氧合的影响需关注和研究 适形调强放射治疗的生物学问题 低剂量高敏感性问题--HRS IMRT/SRT相对于常规放射治疗属于新的治疗模式 常规放射治疗的生物效应特点比较明确 IMRT/SRT的生物效应特点处于不断的研究和探索之中，其中，正常组织是否存在低剂量高敏感性问题就是一个方面THANK YOU 杨伟志 临床放射生物学 研究员，教授， 硕士生导师 杨伟志， 1954 年 3 月出生，浙江省绍兴市人。 1977 年毕业于北京医学院口腔医学系(现北京大学医学部 )。毕业后历任医科院肿瘤医院病理科住院医师，电子显微镜应用研究实习研究员，临床放射生物学助理研究员，副研究员， 2000 年任研究员。 1997 年赴美国斯坦福大学医学院放射肿瘤科放射生物室进修。现任“中华放射肿瘤杂志”常务编委，“中华现代影像学杂志”专家编辑委员会常务编委。 专业特长： 熟悉临床放射生物学的经典理论和现代学术思想，了解临床放射治疗的原理和存在的生物学问题。根据专业理论解释临床问题，并与临床放疗医生一道探讨和研究如何从生物学合理性上更好地设计治疗方案。了解国际、国内临床放射生物研究领域的学科发展方向及最新研究进展。熟练掌握国际放射生物研究领域研究临床放射生物学问题的实验原理、方法、适用范围以及如何对实验结果进行正确的分析和判断。自 1986 年从事临床放射生物研究以来，与多位临床医生密切合作，承担或协作了不同级别和资助来源的研究课题多项，指导或协助指导硕士研究生和博士研究生多名。注重理论联系实际，具有丰富和扎实的临床放射生物实验研究的工作经验。 学历： 北京医学院口腔医学系(现北京大学医学部 )毕业 1977 美国斯坦福大学医学院放射肿瘤科放射生物室，访问学者 1997 工作经历 ： 住院医师，中国医学科学院中国协和医科大学肿瘤医院病理科 1977--1983 实习研究员，中国医学科学院中国协和医科大学肿瘤研究所电镜室 1983--1986 助理研究员，中国医学科学院中国协和医科大学肿瘤医院放疗科放射生物室 1986--1994 副研究员，中国医学科学院中国协和医科大学肿瘤医院放疗科放射生物室 1994-2000 研究员，中国医学科学院中国协和医科大学肿瘤医院放疗科放射生物室 2000-- 主要研究方向： 1. 研究和探讨人类肿瘤和正常组织在放射治疗中的生物学问题，探讨影响肿瘤和正常组织对放射线反应性的生物学因素，寻找减少放射治疗副作用的方法和措施，从应用基础研究角度为临床放疗医生设计和改进放疗方案提供思路和研究依据。 2. 肿瘤放射治疗个体化的放射生物基础研究，致力于从 '4Rs' 角度摸索和筛选能为临床所用的实体肿瘤放射敏感性检测方法和指标。 曾承担和在研的科研课题： 一 . 承担课题： · X 线照射后早期小鼠微血管的改变( 1987-1988 ，所、院资助课题)。 · Ir-192 后装高剂量率近距离照射肿瘤及正常组织 α / β 比值的测定( 1991- 1993 ，国家自然科学基金资助课题)。 · Ir-192 高剂量率近距离照射的剂量率效应研究( 1994 年度，医科院政策性资助课题) · 头颈部肿瘤放射敏感性预测研究( 1995-1998 ，医科院院校基金课题)。 · X 线刀治疗颅内肿瘤的放射生物学基础研究( 1997 年度，医科院政策性资助课题)。 6. 三维立体定向适形放射治疗系统中的生物剂量优化模型与计算( 2000-2002 ，国家“八六三”计划资助课题子项)。 7. 脑肿瘤适形放射治疗的放射生物研究 .(2002--2005. 首都发展基金资助课题。 二 . 协作课题： · 放射性脊髓病的早期诊断指标及药物防治实验研究( 1995-1997 ，国家自然科学基金资助课题，苗延浚教授主持。本人在题内负责相关实验室研究工作)。 · 预测放疗反应性应用于食管癌放疗方案个体化的研究( 1996-1998 ，国家自然科学基金资助课题，杨宗贻教授主持。本人在题内负责实验室研究工作) · 胆管支架置入后近距离治疗相关放射生物基础研究( 1999-2001 ，北京自然科学基金课题，高黎教授主持。本人在题内负责相关实验室研究工作)。 4. 化疗药物扩大放射性肺损伤及其损伤机理的实验研究( 2002 ，国家自然科学基金课题，冯勤富教授主持，本人在题内负责相关实验室研究工作)。 5. 鼻咽癌放疗敏感性检测及个体化治疗的基础和临床研究( 2002-2005 ，首都医学发展基金课题，高黎教授主持，本人在题内负责相关实验室研究工作)。 6. 同步放化疗治疗局部晚期鼻咽癌放射生物学研究及 II 期临床研究 . ( 2002-2005 ，首都医学发展基金课题，金晶副教授主持，本人在题内负责相关实验室研究工作)。 7. 肺癌放疗和化疗中肺损伤的早期诊断、预防和治疗研究 . ( 2002-2005 ，首都医学发展基金重点课题，王绿化教授主持，本人在题内负责相关实验室研究工作)。 8. 头颈部肿瘤放射敏感性检测及个体化治疗的基础和临床研究( 2005-2007 ，国家自然科学基金课题，高黎教授主持。本人在题内负责相关实验室研究工作)。 发表文章及著作： 论文： · 杨伟志，等，离体肺毛细血管的培养及辐射效应研究，中国放射肿瘤学， 1989 ; 3 ( 1 )： 39 2. 杨伟志，等， 764-3 对小鼠放射性肺纤维化预防作用的研究，中国放射肿瘤学， 1991 ; 5 ( 1 )： 42 3. 杨伟志，等， X 线照射后早期小鼠微血管的改变，中华放射医学与防护杂志， 1989 ; 9 ( 4 )： 258 4. 杨伟志，等， 764-3 对小鼠晚期放射性肺损伤的作用，中华放射肿瘤学杂志， 1992 ; 1 ( 1 )： 41 5. 杨伟志，等， 6- 硝基化合物对小鼠小肠隐窝上皮细胞增敏作用的研究，中华放射肿瘤学杂志， 1993 ; 2 ( 1 )： 47 6. 杨伟志，等，药物 764-3 对小鼠离体肺毛细血管生成率的影响，辐射研究与辐射工艺学报， 1993 ; 11 ( 2 )： 84 7. 杨伟志，等， Ir-192 高剂量率近距离照射正常组织 α / β 比值的测定，中华放射医学与防护杂志， 1995 ， 15 ( 4 )： 2 ， 108 8. 杨伟志，等，冬虫夏草对小鼠骨髓和小肠急性放射损伤防护效应的研究，中华放射肿瘤学杂志， 1995 ， 4 ( 3 )： 179 9. 杨伟志，等， LQ 公式的生物学概念及应用，中华放射肿瘤杂志， 1995 ， 4 ( 2 )： 125 10. 杨伟志，等， Ir-192 近距离照射的剂量率效应研究，中华放射肿瘤学杂志， 1999 ， 8 ( 2 )： 97 11. 杨伟志，等，生物还原剂 SR4233 对人脑胶质瘤细胞的细胞毒作用研究，中华放射肿瘤学杂志， 1999 ， 8 ( 3 )： 149 12. 杨伟志，等，浆膜腔积液诊断细胞学超微结构研究及临床应用价值，中国肿瘤临床， 1999 ， 26 ( 2 )： 101 13. 杨伟志，等效生物剂量换算的放射生物学基础，实用肿瘤学杂志， 2000 ; 9 ( 2 )： 1-3 14. 吕长兴、 杨伟志(通讯作者)，“彗星”法分析人肿瘤细胞 DNA 放射损伤和修复，中华放射肿瘤学杂志， 2000 ， 9 ( 2 )： 114 15. 闫洁、杨伟志(通讯作者)，“彗星”分析法及应用，中华放射肿瘤学杂志， 2002 ， 11 ： 66 16. 易俊林、杨伟志(通讯作者)，放射性脑组织急性损伤及复方丹参的保护作用，中华放射肿瘤学杂志， 2003 ， 12 ( 2 )： 113 17. 高远红、杨伟志(通讯作者)，“彗星”分析法检测人癌裸鼠移植瘤的放射敏感性，中华放射肿瘤学杂志， 2004 ， 13 ( 1 )： 18. 杨伟志，三维立体定向放射治疗中的放射生物学问题和机遇，实用肿瘤杂志， 2004 ， 19 ( 2 )： 11 19. 高远红、杨伟志(通讯作者)，“彗星”法分析法测定人癌体外培养细胞的放射敏感性，中华肿瘤杂志， 2004 ， 26 ( 4 )： 1 20. 王冕荣，杨伟志(通讯作者)，肿瘤乏氧问题的研究进展，中华放射肿瘤学杂志， 2004 ， 13 ( 4 )： 343 21. 钱立庭，杨伟志(通讯作者)，模拟 IMRT 模式的生物效应研究初探。 中华放射肿瘤学杂志， 2005 ， 14 ( 5 )： 431 著作： 1. 杨伟志，等效生物剂量转换的放射生物基础， pp343-360, 冯宁远等主编“实用放射治疗物理学”( 第一版)，北京医科大学中国协和医科大学联合出版社 1998 2. 杨伟志，临床放射生物学(第 2--6 章)，殷蔚伯，谷铣之 主编“肿瘤放射治疗学(第三版)”中国协和医科大学出版社， 2002 3. 杨伟志，正常组织的放射损伤(第五章)，正常组织的剂量效应关系(第六章)，沈瑜，糜福顺，主编“肿瘤放射生物学”， (第一版)，中国医药科技出版社， 2002 4. 杨伟志，正常组织晚期损伤的病理生理机制 -- 分子 vs 经典概念，申文江、王绿化主编，“放射治疗损伤” 中国医药科技出版社， 2001 5. 杨伟志，肿瘤放射治疗学的生物学基础(共 5 章)，王瑞芝主编，“肿瘤放射治疗学”，面向 21 世纪课程教材(第一版)，人民卫生出版社， 2005 |
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