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2015年8月11日，《高血压合理用药指南》新闻发布会在北京召开，那对于高血压而言，到底如何合理用药呢？前几天小编为大家分享了指南的一部分。错过的同仁们可以阅读本公众号前几日推送的文章《权威发布 | 高血压用药指南（1）》、《高血压合理用药指南：用药原则及规范（上）》。今天小编就为大家分享《高血压合理用药指南》的第二部分。主要包括高血压的用药原则及规范（下） 。 来源：《中国医学前沿杂志（电子版）》2015年第7卷第6期（医学界转载本文已获授权） 3. 用药原则及规范 3.5 β受体阻滞剂 β受体阻滞剂 自20世纪60年代被用于降压治疗，1984年首次被 JNC 3 推荐为起始降压药物，之后被众多国家高血压指南推荐为首选降压药物，广泛用于高血压治疗。然而，近10年来，随着临床研究的不断深入，β受体阻滞剂的降压地位受到挑战，JNC 8和 2014日本高血压学会（JSH）高血压管理指南不再推荐其为首选降压药物，而2014年加拿大指南不建议老年高血压患者首选 β受体阻滞剂。不同的高血压指南对 β受体阻滞剂推荐不一致，导致临床医师的困惑，应如何评价 β受体阻滞剂在高血压治疗中的地位？β受体阻滞剂能否减少高血压患者卒中的发生？在降压治疗中应如何合理使用 β受体阻滞剂？ 3.5.1 分类 3.5.1.1 根据受体选择性不同分类 （1）非选择性 β受体阻滞剂：竞争性阻断 β1和 β2受体，导致对糖脂代谢和肺功能的不良影响；阻断血管上的 β2 受体，相对兴奋 α受体，增加周围动脉血管阻力。代表药物为普萘洛尔。该类药物在临床已较少应用。 （2）选择性 β1受体阻滞剂：特异性阻断 β1受体，对 β2受体的影响相对较小。代表药物为比索洛尔和美托洛尔，是临床常用的 β受体阻滞剂。 （3）有周围血管舒张功能的 β受体阻滞剂：该类药物通过阻断 α1受体，产生周围血管舒张作用，如卡维地洛、阿罗洛尔、拉贝洛尔或通过激动 β3受体而增强一氧化氮的释放，产生周围血管舒张作用，如奈必洛尔。 3.5.1.2 根据药代动力学特征分类 （1）脂溶性 β受体阻滞剂：如美托洛尔，组织穿透力强，半衰期短。进入中枢神经系统，可能是导致该药中枢不良反应的原因之一。 （2）水溶性 β受体阻滞剂：如阿替洛尔，组织穿透力较弱，很少通过血脑屏障。 （3）水脂双溶性 β受体阻滞剂：如比索洛尔，既有水溶性 β受体阻滞剂首关效应低、又有脂溶性 β受体阻滞剂口服吸收率高的优势，中度透过血脑屏障。 3.5.2 用药原则 3.5.2.1 适应证 β受体阻滞剂通过拮抗交感神经系统的过度激活、减慢心率、抑制过度的神经激素和 RAAS 的激活而发挥降压作用，同时还通过降低交感神经张力、预防儿茶酚胺的心脏毒性作用，保护心血管系统。尤其适用于伴快速性心律失常、冠心病、慢性心力衰竭、主动脉夹层、交感神经活性增高以及高动力状态的高血压患者。 3.5.2.2 禁忌证 不适宜首选 β受体阻滞剂的人群包括老年人、肥胖者、糖代谢异常者、卒中、间歇跛行、严重慢性阻塞性肺疾病患者。禁用于合并支气管哮喘、二度及以上房室传导阻滞、严重心动过缓的患者。 3.5.2.3 临床用药注意事项 （1）对于伴心力衰竭患者，β受体阻滞剂均应由极小剂量起始，如比索洛尔 1.25 mg，每日 1 次；美托洛尔缓释片 12.5 mg，每日 1 次；美托洛尔平片 6.25 mg，每日 2～3 次；卡维地洛 3.125 mg，每日 2 次。如患者能够耐受，每隔 2～4 周剂量加倍，直至达到心力衰竭治疗所需的目标剂量或最大耐受剂量。临床试验的最大日剂量：比索洛尔 10 mg，美托洛尔缓释片 200 mg，美托洛尔平片 150 mg，卡维地洛 50 mg，但需依据患者的耐受状况而定。目标剂量的确定一般以心率为准。 （2）β 受体阻滞剂对高血压患者卒中事件的影响尚存在争议。在与其他降压药物的比较研究中，未显示其减少卒中事件的作用，归因于 β受体阻滞剂降低中心动脉收缩压和脉压的能力较小。然而既往研究主要来源于阿替洛尔，在高龄老年患者治疗中，此药在降低心率的同时增加中心动脉压及主动脉压力增强指数等。不同的 β受体阻滞剂对中心动脉压的影响不同，β1高选择性阻滞剂以及有血管舒张功能的 β受体阻滞剂甚至降低中心动脉压。高 β1选择性的 β受体阻滞剂，如比索洛尔和美托洛尔或兼有血管舒张作用的 β受体阻滞剂如卡维地洛、阿罗洛尔或奈必洛尔可作为优先推荐使用，不建议老年高血压及卒中患者首选 β受体阻滞剂降压。 （3）使用常规剂量 β受体阻滞剂血压未达标，而心率仍≥ 75 次/分的单纯高血压患者可加大 β受体阻滞剂使用剂量，有利于血压和心率双达标。 （4）对不适宜人群，但临床存在交感激活及心率≥ 75 次/分（合并严重肥胖的代谢综合征或糖尿病）的高血压患者，需评估后使用 β受体阻滞剂，并监测血糖、血脂水平变化。建议使用美托洛尔、比索洛尔、卡维地洛、阿罗洛尔或奈必洛尔。 （5）使用 β受体阻滞剂时应监测血糖、血脂水平，定期评估血压和心率，有效进行血压以及心率的管理，以最大限度地保证患者使用的依从性和安全性。 3.5.3 单药应用和联合治疗方案推荐 3.5.3.1 伴快速性心律失常的高血压 大多数房颤患者心室率增快，β受体阻滞剂适用于合并房颤、窦性心动过速患者，减慢心室率。β受体阻滞剂甚至可以预防心力衰竭患者发生房颤。 3.5.3.2 伴交感神经活性增高 β受体阻滞剂尤其适用于有心率增快等交感活性增高表现的高血压患者。可单用或与其他降压药物联用以控制血压。优化的联合治疗方案是 β受体阻滞剂与长效二氢吡啶类 CCB 联用。二氢吡啶类 CCB 具有扩张血管和轻度增加心率作用，抵消了 β受体阻滞剂缩血管及减慢心率作用。二者联合是《中国高血压防治指南（2010）》推荐的优化联合。在高血压治疗中心率应作为一项重要的监测指标，常规监测并给予控制。建议无并发症高血压患者目标心率控制为 75 次/分。 3.5.3.3 伴冠心病 β受体阻滞剂可减少心肌氧耗，改善心肌缺血和心绞痛症状，减轻室壁张力而减少心肌重构，延长舒张期而改善心肌灌注，减少心血管事件，因此国内外冠心病指南均指出 β受体阻滞剂是治疗冠心病的推荐药物，尤其对于合并心绞痛、心肌梗死和心力衰竭患者。2012 年中国《非ST段抬高急性冠状动脉综合征诊断和治疗指南》建议， 若无禁忌证均应使用 β受体阻滞剂（1，A）。2010 年中国《急性 ST 段抬高型心肌梗死诊断和治疗指 南》指出若无禁忌证，24 小时内常规使用 β受体阻滞剂并长期使用（1，B）。2012 AHA 稳定性冠心病指南建议 β受体阻滞剂应用于合并心力衰竭（1，A）、心肌梗死后和心绞痛患者（1，B），对于高血压合并冠心病的患者，降压治疗可优选 ACEI 或 β受体阻滞剂。对于高血压合并冠心病患者，在控制血压的同时应减慢静息心率至 55～60 次/分； 治疗后进行中等量活动时，心率应较静息增加少于 20 次/分。严重心绞痛患者如无心动过缓症状，可降至 50 次/分。 3.5.3.4 伴心力衰竭 收缩性心力衰竭是高血压患者血压控制欠佳的严重并发症。3 项慢性收缩性心力衰竭的大型临床试验（CIBIS Ⅱ、MERIT-HF 和 COPERNICUS）分别显示 β受体阻滞剂使死亡率降低 34%～35%，心源性猝死下降 41%～44%，提示 β受体阻滞剂长期治疗能改善心力衰竭患者的临床状况，降低住院率，减少死亡率。国内外心力衰竭指南均推荐收缩性心力衰竭患者应用 β受体阻滞剂。 建议所有高血压合并慢性收缩性心力衰竭患者应用 β受体阻滞剂，且需终身使用，除非有禁忌证或不能耐受。纽约心脏病协会（NYHA）心功能Ⅱ级和Ⅲ级病情稳定患者、NYHA 心功能Ⅰ级阶段 B 的患者 [左室射血分数（LVEF）＜ 40%]，可以立即应用，心功能Ⅳ级患者病情稳定后可以使用。目标心率为 55～60 次/分。 3.5.3.5 伴主动脉夹层 建议首选 β 受体阻滞剂， 减慢心率，降低血压，以减少主动脉病变处的层流 剪切力损伤。急性期建议静脉使用 β受体阻滞剂，目标心率＜ 60 次/分。 常用 β受体阻滞剂单药应用见表 5。
3.6 α受体阻滞剂 α受体为传出神经系统受体，α受体阻滞剂可以选择性地与 α受体结合，并不激动或减弱激动肾上腺素受体，能阻滞相应的神经递质及药物与 α受体结合，产生抗肾上腺素作用。在抗高血压药物中，α受体阻滞剂已经用于临床多年。目前临床常用的主要是作用于外周的 α受体阻滞剂包括特拉唑嗪、哌唑嗪、多沙唑嗪、乌拉地尔等。 3.6.1 分类 3.6.1.1 根据作用特性与分布分类 根据其作用特性与分布的不同，分为两个亚型 ：α1、α2。α1受体主要分布于血管平滑肌（如皮肤、黏膜血管以及部分内脏血管），激动时引起血管收缩 ；α1受体也分布于瞳孔开大肌，激动时瞳孔开大肌收缩，瞳孔扩大。α2受体主要分布于去甲肾上腺素能神经的突触前膜上，激动时可使去甲肾上腺素释放减少，对其产生负反馈调节作用。 能同时阻断这两个受体的药物称为非选择性 α受体阻滞剂，而选择性 α1受体阻滞剂主要作用于 α1受体，目前用于临床的 α2受体阻滞剂包括育亨宾，主要用于功能性阴茎勃起障碍并不用于降压。非选择性 α受体阻滞剂包括酚苄明、酚妥拉明、妥拉唑林和吲哚拉明等，这类药物在降低血压的同时阻滞了突触前膜的 α2受体，可以促进去甲肾上腺素释放，导致心率加快，部分对抗了其阻断突触后 α1受体所引起的降压效应。这一不足之处限制了此类药物的临床应用，除用于嗜铬细胞瘤引起的高血压以外，一般不用于其他高血压患者。选择性 α1受体阻滞剂以哌唑嗪为代表，还包括特拉唑嗪、多沙唑嗪、布那唑嗪、曲马唑嗪及乌拉地尔。这类药物对 α1受体有高选择性阻断作用，不阻断突触前膜的 α2受体，故减少了心动过速的发生，其中乌拉地尔虽同时有 α2受体的阻滞作用但作用较弱，主要以 α1受体阻滞为主。 3.6.1.2 根据药物作用持续时间分类 根据药物作用持续时间的不同，可将 α受体阻滞剂分为两类。一类是能够与儿茶酚胺互相竞争受体而发挥 α受体阻滞作用的药物，由于与 α 受体结合不甚牢固，起效快而维持作用时间短，称为短效 α受体阻滞剂，又称竞争性 α受体阻滞剂。常用药物包括酚妥拉明 和妥拉唑啉。另一类则与 α受体以共价键结合，结合牢固，具有受体阻断作用强、作用时间长等特点，称为长效类 α受体阻滞剂，又称非竞争型 α受体阻滞剂，如酚苄明和哌唑嗪。 3.6.2 用药原则 3.6.2.1 适应证 α1受体阻滞剂一般不作为治疗高血压的一线药物，该药的最大优点是没有明显的代谢不良反应，可用于糖尿病、周围血管病、哮喘及高脂血症的高血压患者。 多沙唑嗪、曲马唑嗪较特拉唑嗪脂溶性差，与α1受体亲和力只有哌唑嗪的 1/2 或更少，特拉唑嗪 血压下降缓和，作用时间长，直立性低血压较少，通常可维持 24 小时持续降压，对于利尿剂、β受体阻滞剂、CCB、ACEI、ARB 等足量或联合应用后，仍不能满意控制血压的患者，可考虑联合应用选择性 α1受体阻滞剂。 目前兼有 α和 β受体阻滞作用的药物正在逐渐广泛应用，一方面通过 α1受体阻滞作用使外周血管扩张、血管阻力下降，降低血压，同时防止交感神经张力反射性增加；另一方面通过非选择性阻断 β受体，可减慢心率、抑制心肌收缩力和减少心排血量等。其降压作用在低剂量时主要为 β受体阻滞所致，高剂量时则主要为 α1受体阻滞的作用。因此，α和β受体阻滞剂在高血压治疗中具有良好前景。 常用的 α和 β受体阻滞剂包括：拉贝洛尔，其 α和 β 受体阻滞作用之比分别为 1：3（静脉）、1︰7（口服）；阿罗洛尔和卡维地洛，其 α和β受体阻滞作用之比均为 1︰8。其中阿罗洛尔的作用较强，对高血压患者体内 α和β受体有均衡的阻断作用，可抑制血管收缩紧张度上升所致末梢血管收缩，呈现良好的降压效果，故其口服降压疗效优于其他两药。此外，由于阿罗洛尔较其他两药心率减慢作用更为显著，故常用于高血压合并心动过速的治疗。拉贝洛尔有静脉制剂，可用于高血压急症、围术期禁食期间高血压及妊娠高血压患者的降压治疗。卡维地洛、阿罗洛尔还可用于心律失常的治疗。 3.6.2.2 禁忌证 （1）α受体阻滞剂静脉注射过快可引起心动过速、心律失常，诱发或加剧心绞痛。所以冠心病患者慎用。 （2）应用 α受体阻滞剂，常见体位性低血压、心悸、鼻塞等症状，也可有恶心、呕吐症状，少数患者出现嗜睡、乏力等中枢抑制症状，故体位性低血压患者禁用，胃炎、溃疡病、肾功能不全及心力衰竭患者慎用。 3.6.2.3 临床应用注意事项 （1）2003年前欧洲高血压指南中，α受体阻滞剂还位于一线降压药物，但在 2007年、2013 年欧洲高血压指南及 JNC 8 中，α受体阻滞剂已经退出一线降压药物之列。所以，α受体阻滞剂一般不作为高血压的一线降压药物，对于利尿剂、CCB、ACEI、ARB等足量应用后，仍不能满意控制血压的患者，可考虑联合应用 α受体阻滞剂。 （2）由于 α受体阻滞剂常见恶心、呕吐、腹痛等胃肠道症状，所以高血压合并胃炎、溃疡病患者慎用。 （3）α受体阻滞剂在应用过程中可能出现体位性低血压，患者初始用药时最好于睡前服用。服药过程中需监测立位血压，预防体位性低血压的发生。 3.6.3 单药应用与联合治疗方案推荐 如患者血压不能很好控制，α受体阻滞剂可与 β受体阻滞剂、ACEI、ARB、CCB、利尿剂联合应用，但一般不作为首选，常在一线降压药物联合应用后血压仍然不达标时联合应用。 与 β受体阻滞剂联合用于嗜铬细胞瘤患者降压治疗时，应注意用药顺序：首先应用 α受体阻滞剂，后应用 β受体阻滞剂；停药顺序为先停用 β受体阻滞剂，后停用 α受体阻滞剂。 怀疑原发性醛固酮增多症的患者行肾素检查前需停用利尿剂 4 周，停用 β受体阻滞剂、ACEI、ARB、CCB 2 周，停药期间的替代降压药物可选择特拉唑嗪、维拉帕米缓释片。 常用 α受体阻滞剂的单药应用见表 6。
3.7 固定复方制剂 3.7.1 传统固定复方制剂 20世纪50～60年代是抗高血压药物研制初期。镇静剂与亚硝酸类具有一定的降压疗效，但作用弱而短暂，现已不在降压药物之列；神经节阻滞剂因其不良反应大，现临床上已难寻踪迹 ；至20世纪50年代中后期，交感神经末梢抑制药，如利血平及人工合成的同类药胍乙啶，成为当时降压作用好、温和、不良反应较少的一大类药物 ；同期还研制出单纯血管扩张剂双肼屈嗪；其后，噻嗪类利尿剂的问世真正开始抗高血压药物研发的新时代。20世纪60年代后期，继中枢性降压药甲基多巴、可乐定之后，高血压治疗进入新型降压药物快速发展时期。 联合治疗是现代高血压治疗的主要手段之一。 固定复方制剂，采用不同机制的降压药物联合，具有协同降压和减少不良反应作用；而固定剂量、固定配伍的单片复方降压药物还能提高患者对治疗的依从性，减少治疗费用。 传统固定复方制剂是相对于20世纪70年代后问世的一批新型降压药物而言的，指在20世纪60年代及70年代初期，采用国产的传统降压药物所制成各种复方制剂。尽管这些传统的固定复方制剂已不是当前抗高血压治疗的主流，但在当时，它不仅创新出联合治疗的理念，而且，很长一段时间在高血压治疗中发挥了非常重要的作用。 3.7.1.1 分类 固定复方制剂无统一分类，只是人为地将其分为传统和新型固定复方制剂两种。传统固定复方制剂的主要成分为氢氯噻嗪（噻嗪类利尿药）、利血平（交感神经阻滞剂）和双肼屈嗪（单纯血管扩张剂），其次为可乐定（中枢性降压药）；其他成分，包括镇静、中药、钙镁钾制剂及维生素 等辅药成分。在表7列入的10种传统固定复方制剂中，90% 含有氢氯噻嗪、近 2/3 含利血平、双肼屈嗪；另有 2 个传统固定复方制剂中含可乐定。
3.7.1.2 用药原则 （1）适应证：主要适用于轻、中度高血压患者，尤其是基层、经济欠发达地区的高血压患者。传统固定复方制剂中，除噻嗪类利尿剂外，主要降压成分均非目前推荐的常用降压药物，虽国内高血压人群，尤其是基层患者仍常用这些药物，但尚无科学、规范的大规模随机对照研究，缺乏循证医学证据，更缺乏与新型降压药物之间“头对头”的对照研究。与新型降压药物比较，传统固定复方制剂不良反应相对较多。但基于心血管获益主要来自于降压本身这一理念，这些传统固定复方制剂具有明确的降压效果，且价格低廉，所以，根据《中国高血压防治指南（2010）》及《中国高血压基层管理指南》的建议，这些降压药物仍可作为降压治疗的选择，适用于轻、中度高血压患者。亦可用于难治性高血压的三、四线药物治疗。轻度高血压患者可以单药用于初始治疗，也可以与其他新型降压药物合理联合使用，治疗中、重度高血压患者，如与沙坦类、普利类或 CCB 等联合；因传统固定复方制剂大多含噻嗪类利尿剂，所以，其与 RAAS 抑制剂联用可以增强降压效果，但需注意监控其他非常用降压药物（如利血平、可乐定、双肼屈嗪）所引发的不良反应。 （2）禁忌证：①含有利血平的复方制剂：利血平的主要不良反应为通过促进胃酸分泌，抑制中枢神经及耗竭神经末梢儿茶酚胺而引起的不良反应。所以，患有消化性溃疡（消化道出血）、抑郁及长期大剂量使用、有自杀倾向、窦性心动过缓者为禁忌 ；慎与单胺氧化酶抑制剂联用；②含有可乐定的复方制剂：因可乐定属中枢抑制剂，抑郁及有自杀倾向者禁用；③含有双肼屈嗪的复方制剂：除大剂量可能引起狼疮样皮肤改变外，双肼屈嗪为单纯血管扩张剂，可反射性引起心率增快及诱发心绞痛，故不稳定性心绞痛患者应慎用。 （3）注意事项：①宜小剂量应用，以减少不良反应。小剂量或常规剂量使用，当血压不达标时，不主张增加剂量，因其不良反应相对较多，最好选择联合其他不同机制的降压药物 ；②要了解复方制剂中的主要成分，以规避其相对或绝对禁忌证 ；复方制剂中常含 1～2种以上的主要成分，在使用前，应了解各成分及其主要的不良反应及禁忌证，避免盲目、不恰当地联用其他降压药物 ；③传统固定复方制剂间不宜联合，因其主要成分大都相同或相似，联合应用，非但不能增加降压效果，反而使不良反应叠加。 3.7.1.3 单用与联合治疗方案推荐 （1）单药应用 ：尽管大多数传统固定复方制剂缺乏循证医学依据，又大多不是高血压指南推荐的常用降压药物，但其价格低廉，在经济欠发达地区，仍可作为轻、中度高血压且无明显靶器官损伤患者降压治疗的一种选择。 （2）与其他类降压药物联合：传统固定复方制剂主要成分包括噻嗪类利尿剂及其他二、三线药物，如交感神经阻滞剂利血平、单纯血管扩张剂双肼屈嗪、中枢性降压药可乐定等，因此，可与其他常用降压药物联合，用于单药降压未达标者，或用于顽固性高血压的联合治疗。应用沙坦类、普利类、CCB 等治疗血压不达标者，可试加用传统固定复方制剂，如复方利血平片、复方利血平氨苯蝶啶片、复方双嗪利血平片、珍菊降压片等，其降压作用肯定，且具有价格优势。 总之，传统固定复方制剂在我国当前情况下，仍有临床应用的空间。但是，应认识到传统固定复方制剂的主要降压成分，除利尿剂外，均非指南推荐的常用降压药物，其不良反应相对较多，大多缺乏靶器官保护及改善预后的循证医学依据；同时，部分传统固定复方制剂中还含有多种中药及其他辅助成分，其配方的科学性、合理性，亦未经严格的临床试验所验证。因此，传统固定复方制剂，除作为现代高血压治疗的补充，亦是满足不同人群的治疗需求。 3.7.2 新型固定复方制剂 新型固定复方制剂是相对于我国传统的以血管扩张剂和噻嗪类利尿剂等为主要组成成分的固定复方制剂而言，近年来，国内外开发上市的主要以抑制 RAAS 的药物（ACEI 或 ARB）与噻嗪类利尿剂和（或）二氢吡啶类 CCB 为主组成的 2 种或 3 种药物的单片固定复方制剂。 目前我国市场上尚无 3 种降压药物组成的新型固定复方制剂。 3.7.2.1 分类 目前尚无明确分类，临床应用主要分为两种类型，即 RAAS 抑制剂与噻嗪类利尿剂组成的固定复方制剂和 RAAS 抑制剂与二氢吡啶类 CCB 组成的固定复方制剂。我国市场上还有降压药物与调脂类药物或叶酸组成的单片复方制剂，但这些药物属于多效片类型，不属于单纯的降压药物。 3.7.2.2 应用原则 应根据患者的初始血压水平、适应证和患者的耐受程度选择药物。 新诊断的 2 级以上高血压患者（收缩压≥ 160 mmHg，或舒张压 ≥ 100 mmHg）， 可在起始治疗时即使用单片复方制剂。目前正在接受降压药物治疗但尚未使用单片复方制剂者，可根据患者血压水平换用或加用复方降压药物。血压水平在 140～159/90～99 mmHg 的 1 级高血压患者可直接换用单片复方制剂；而血压＞ 160/100 mmHg 的 2 级或 2 级以上高血压患者也可选择在单药治疗的基础上加用合适的复方降压药物。 应根据患者病情选择复方降压药物的种类，这时既要考虑患者血压升高的类型，也要充分考虑患者并发症等情况。已接受降压治疗的患者，治疗过程中出现过的各种不良反应是选择复方降压药物的重要依据，如服用 ACEI 出现咳嗽的患者应选择 ARB 复方制剂；使用 CCB 出现踝部水肿的患者则应选择利尿剂组成的复方制剂；相反，如有痛风、血肌酐水平较高或明显低血钾倾向则应尽可能避免选择噻嗪类利尿剂所组成的复方制剂。 在使用单片复方制剂后血压仍不能控制时，可选择增加复方制剂的剂量，也可以加用第 3 种降压药物，即 RAAS 抑制剂、CCB 与噻嗪类利尿剂 3 种药物联合使用。 3.7.2.3 方案推荐 （1）ACEI/ARB＋噻嗪类利尿剂的固定复方制剂：噻嗪类利尿剂的不良反应是激活 RAAS，可造成一些不利于降压的负面作用。而与 ACEI 或 ARB 联用则抵消此不利因素。此外，ACEI 和 ARB 由于可使血钾水平略有上升，能够防止噻嗪类利尿剂长期应用所致的低血钾等不良反应。ARB/ACEI＋噻嗪类利尿剂联合治疗有协同作用，有利于改善降压效果。目前此类药物的组方中噻嗪类利尿剂含量较低，如氢氯噻嗪不超过 12.5 mg，吲达帕胺不超过 1.25 mg，以避免低血钾及其他代谢不良反应的发生。 （2）二氢吡啶类 CCB＋ACEI/ARB ：前者具有直接扩张动脉作用，后者通过阻断 RAAS，既扩张动脉，又扩张静脉，故两药具有协同降压作用。二氢吡啶类 CCB 常见产生的踝部水肿，可被 ACEI 或 ARB 消除。中国的 CHIEF 研究表明，小剂量长效二氢吡啶类 CCB＋ARB 初始联合治疗高血压患者，可明显提高血压控制率。此外，ACEI 或 ARB 也可部分阻断 CCB 所致反射性交感神经张力增加和心率加快的不良反应。 新型固定复方制剂的组合成分、剂量、用法及不良反应见表 8。
3.8 中枢性降压药 交感神经系统在高血压发病 中具有重要作用。在高血压中枢调节过程中，压力感受器发放的冲动投射至延髓腹外侧核、孤束核，通过调节交感神经传出冲动而调节血压。既往认为，在中枢神经系统中，仅存 α2受体，传统中枢性降压药通过刺激 α2受体导致交感神经传出活动下降而降压。最新研究发现，α2受体主要存在于孤束核与蓝斑核，腹外侧核主要是 I1-咪唑啉受体，刺激该受体不仅引起交感神经传出活动下降，也有排水排钠利尿作用，并协同降压。通常将作用于这两类受体的中枢交感神经系统降压药物称为中枢性降压药。 3.8.1 分类 3.8.1.1 根据作用中枢不同受体分类 根据作用中枢受体不同，将中枢性降压药分为 α2肾上腺素能受体激动剂、咪唑啉 I1受体激动剂。 （1）在体内 α2受体主要分布于延髓心血管中枢、孤束核、迷走核及外周交感神经末梢突触前和突触后膜。中枢 α2受体兴奋产生下列 4 种效应：①交感神经发放冲动减少，心率减慢，血管平滑肌舒张 ；②机体出现嗜睡状态 ；③唾液分泌减少 ；④生长激素分泌增加。代表性药物包括可乐定、甲基多巴，其他包括胍法辛、胍那苄。 （2）在体内非肾上腺素能的咪唑啉 I1受体激动剂，I1受体主要分布于脑干腹前外侧、海马、下丘脑、纹状体等处，且位于神经元质膜上。I1受体兴奋后，抑制外周交感神经，导致外周血管舒张，排钠排水，发挥降压作用。代表药物包括利美尼定、莫索尼定。 3.8.1.2 根据药代动力学和药效动力学分类 根据中枢性降压药在体内的药代动力学和药效动力学特点分类如下 ： （1）第一代中枢性降压药（非选择性）：作用于 α肾上腺素能受体。以可乐定为例，主要用于治疗中、重度高血压，生物利用率低，约 40%～60% 以原药形式通过尿液排泄。 （2）第二代中枢性降压药（选择性）：作用于 I1-咪唑啉受体。以利美尼定为例，近来发现其对 I1 受体的选择性较 α2 受体大 2.5 倍。 3.8.2 用药原则 3.8.2.1 适应证 （1）第一代中枢性降压药（如可乐定）：主要用于中、重度高血压，伴青光眼的高血压患者，通常很少作为一线用药，与其他降压药物联用 ；也用于偏头痛、严重痛经、绝经后高血压和青光眼患者，亦可用于高血压急症以及阿片瘾的快速戒除。目前，国内有可乐定透皮贴片，用于治疗儿童多动症。 （2）第二代中枢性降压药（如利美尼定）：与其他药物联用作为一线降压药物，也可用于顽固性高血压的治疗。本药对心脏血流动力学的影响较小，可用于治疗吗啡成瘾后的戒断症状。 3.8.2.2 中枢性降压药的不良反应 （1）第一代中枢性降压药主要作用于 α2肾上腺素能受体如甲基多巴，常见不良反应包括 ：①水钠潴留所致的下肢水肿、乏力、口干、头痛，以初始或增量时明显，临床相对多见 ；②药物热、嗜酸性粒细胞增多、肝功能异常，可能属免疫性或过敏性 ；精神改变如抑郁、焦虑、梦呓、失眠等，性功能减低、腹泻、乳房增大、恶心、呕吐、晕倒等 ；③其他 ：包括肝损伤、溶血性贫血、白细胞或血小板减少、帕金森病样表现。 （2）第二代中枢性降压药主要选择性作用于 I1-咪唑啉受体，避免了兴奋 α肾上腺素能受体引起的不良反应，因此不良反应少而轻微，偶有口干、乏力、胃痛、心悸、头晕、失眠等。极少产生胃肠道不适，个别患者出现皮肤过敏反应。 3.8.2.3 注意事项和用法用量 （1）第一代中枢性降压药 ：如可乐定，在以下患者中慎用 ：①脑血管病患者 ；②冠状动脉供血不足患者 ；③近期心肌梗死患者 ；④窦房结或房室结功能低下患者 ；⑤雷诺病患者 ；⑥血栓闭塞性脉管炎患者 ；⑦有精神抑郁史者 ；⑧慢性肾功能障碍者。用法用量 ：口服给药剂量为 0.6 mg/次，2.4 mg/d。轻、中度高血压患者 ：开始 0.075～0.1 mg/次，2 次/天 ；隔 2～4 天后可按需每天递增 0.075～0.2 mg，维持量为 0.075～0.2 mg/次，2～4 次/天。 严重高血压需紧急治疗时 ：开始剂量为 0.2 mg，以后每小时 0.1 mg，直至舒张压控制或用药总量达 0.7 mg 时可用维持量。 （2）第二代中枢性降压药 ：莫索尼定和利美尼定均作用于咪唑啉受体，临床研究证实，口服利美尼定 1 mg 的降压作用持续 12 小时左右，剂量增至2 mg 后降压效果可维持 16 小时左右，剂量增至 3 mg 后时间延长至 20 小时左右，提示在安全浓度范围内，降压效果与剂量呈正相关。用药后极少出现体位性低血压，头晕、恶心的症状也较少见。利美尼定常规用量为 1 mg/d 或 1 mg/2d，稳定用药 4～6 周后逐渐减量至低剂量维持。莫索尼定与利美尼定疗效相似，另有研究表明服用莫索尼定 6 个月，左心室肥大逆转率为 75% 左右。 常用中枢性降压药的单药应用见表 9。
3.8.3 方案推荐 3.8.3.1 常与其他降压药物配合作为二、三线治疗用药。由于不良反应明显，且与剂量相关，现已少用。 3.8.3.2 主要用于治疗轻、中度及顽固性高血压， 第二代中枢性降压药克服了第一代降压药的许多不良反应，对血流动力学的影响相对较小，现多与其他降压药物联用，作为降压治疗的联合用药。 3.8.3.3 甲基多巴推荐为妊娠高血压的首选降压药物。 关注医学界心血管频道，每天获取心血管领域最新、最权威、最实用资讯，还有每周两堂高质专家讲座，期待您的加入！ |
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