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天津市胸科医院 秦勤 他汀类药物是目前临床上应用最广泛的调脂药物，大量临床试验已证明，他汀类药物能降低心血管疾病的风险，在动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）的防治中发挥着无可替代的作用。然而，他汀类药物使用中可能出现的副作用大大限制了他汀类药物的长期应用。针对他汀治疗过程中可能出现的肌肉副作用，2015年欧洲动脉粥样硬化协会（EAS）发布了“他汀相关的肌肉症状（SAMS）：他汀治疗影响评估、病因及管理的共识声明”。 该声明提出，将所有服用他汀后出现的肌肉相关症状（如疼痛、无力或痉挛等）统一命名为“他汀相关的肌肉症状”（statin-associated muscle symptoms, SAMS）。观察性研究显示，SAMS的发生率在7％～29％[1-5]。STOMP （The Effects of Statins on Muscle Performance）研究是目前唯一一个关于SAMS的随机、双盲、对照研究，其在420名患者中应用阿托伐他汀80 mg 6个月，结果显示，阿托伐他汀组SAMS发生率为9.4％，而安慰剂组为4.6％（p ＝ 0.054）[6]。 一、SAMS的诊断 SAMS主要依靠患者疼痛、乏力等肌肉相关症状来诊断，伴或不伴有CK的升高，该症状通常呈对称性且多发于肢体近端，一般影响大的肌群，例如大腿、臀部、小腿和背部肌肉。当CK正常或轻度升高时，通常称为“肌痛”，可能与他汀治疗有关，但二者的因果关系并不明确。如CK大于10倍正常值上限（upper limit of normal， ULN），通常称之为“肌炎”或“肌病”，其年患病率为1/1000～1/10000[7]。当CK升高大于40倍ULN，且伴有肾损伤和/或肌红蛋白尿时，称为横纹肌溶解症，其年发生率约为1/100,000[7]。 二、SAMS的管理 当患者出现SAMS时，首先应除外继发性因素，如甲状腺功能降低、其他肌肉疾病，如风湿性多肌病、体力活动等。其它常用药物，如抗炎药（如糖皮质激素）、抗精神病药（如利培酮、氟哌啶醇）、免疫抑制剂、抗病毒药物以及酗酒等均可能导致肌肉症状。增加SAMS发生风险的因素包括：大剂量他汀、年龄＞75岁、女性、体重指数较低、亚裔、急性感染、甲状腺功能减退、慢性肾脏病、外伤、糖尿病、维生素D缺乏、重大手术、高水平体育活动、酒精、肌肉骨骼疾病史以及感染性或遗传性神经肌肉疾病史等。药物动力学影响因素包括：联合使用其它药物，如吉非罗齐、大环内酯类、唑类抗真菌药、环孢霉素、CYP450同工酶抑制剂以及复方药物（包括维生素、矿物质以及草药）等。 三、CK＜4倍ULN 多数SAMS患者CK正常或轻度升高（＜4倍ULN）[8]。对于CVD低危患者，应重新评价他汀治疗的必要性以及改善生活方式带来的获益，如戒烟、控制血压及地中海饮食等。对于CVD高危患者，包括确诊CVD及糖尿病患者，应重新权衡持续使用他汀的益处与可能的肌肉症状的风险。洗脱期后再次应用他汀将有助于明确他汀与肌肉症状的关系。另外的策略是换用另一种他汀，从小剂量开始，间歇给药，或用其他调脂药物。 四、CK＞4倍ULN 对于CVD低危患者，如果CK升高＞4倍ULN，应首先停用他汀，然后重新评价他汀的必要性。如需要使用，可换用另一种他汀，从小剂量开始，并监测CK。对于CVD高危患者，如果出现肌肉症状，且CK升高＞4倍ULN（＜10倍ULN），可继续使用他汀，并密切监测CK，如CK升高＞10 倍ULN，并且排除继发性因素，须停用他汀。如果停用他汀后CK持续升高，则提示可能存在潜在的肌病。如停用他汀后CK水平回落至正常，可考虑换用另一种他汀，从小剂量开始应用，并密切监测肌肉症状及CK。如果患者出现严重肌肉疼痛、全身无力、肌球蛋白或肌红蛋白尿，则应考虑横纹肌溶解，他汀类药物则不应再使用，可考虑使用其它非他汀类调脂药物。 尽管使用他汀可能出现上述肌肉相关症状，但该指南仍反复强调了坚持他汀治疗的重要性。目前已有多项研究显示，停用他汀会有直接而严重的后果。在服用一种他汀发生SAMS的患者中，大约有90％换用另一种他汀继续使用12个月可以耐受[4,9]。因此该共识指出，为具有明确适应证且无禁忌证的患者应用他汀是获取最佳获益风险比的重要原则。对于心血管疾病（CVD）低危的患者，需要重新评估其使用他汀的必要性及改变生活方式的获益。对于CVD高危的患者（包括CVD患者或糖尿病患者），继续他汀治疗的获益应大于肌肉症状负担，尽管可能出现他汀相关的肌肉症状，仍应优先使用他汀治疗。 对于发生SAMS的患者，如果停用他汀后患者症状缓解，CK恢复正常，可考虑使用低剂量的同种他汀或换用另一种他汀。如果能够耐受，可逐步增加他汀剂量，达到LDL-C目标值，或在能耐受的最小肌肉症状时达到最大LDL-C降低值。他汀隔日用药或一周用药2次可使LDL-C 降低12％～38％，既往对他汀不耐受的患者有70％可耐受该用药方式[10]。一般来说，半衰期较长、低剂量的高强度他汀（阿托伐他汀、瑞舒伐他汀和匹伐他汀）更合适。对于CVD高危患者，如果已使用最大耐受剂量的他汀，LDL-C 仍未达标，可考虑联合应用其他非他汀类调脂药物。如依折麦布（可降低LDL-C 15％～20％[11]）、胆汁酸螯合剂（可降低LDL-C 15％～25％[12]）和非诺贝特（可降低LDL-C 15％～20％[13]）等。 五、SAMS的病理机制 他汀致肌肉症状的确切机制尚不清楚，推测与剂量依赖效应、促凋亡效应、直接作用于线粒体途径、药物相互作用、基因因素或上述因素共同作用有关[14]。可能机制包括： 1. 引起肌细胞线粒体内的辅酶Q10缺乏，细胞代谢紊乱；2. 抑制甲羟戊酸通路的中间产物异戊烯类的生物合成，影响细胞内信号传导通路中多种蛋白转录后修饰或激活；3. 抑制异戊烯焦磷酸合成，影响硒代谢半胱氨酸-tRNA的异戊烯化， 使硒蛋白合成减少。另有报道表明，他汀亦可诱发免疫介导坏死性肌病（necrotizing immune-mediated myopathy, IMSM）的发生[15]。 六、小 结 总之，该共识强调了他汀治疗的强大心血管获益，医师需要反复尝试使用他汀，详细向患者解释他汀治疗的长期安全性，消除患者的顾虑。医师在使用他汀的过程中应警惕增加SAMS发生的高危因素，需要强调的是由于遗传学背景不同，我国人群对于他汀的耐受性较差。HPS2-THRIVE研究[16]（共纳入25,673例受试者，其中我国患者为10,932例） 显示，在同等剂量他汀治疗时，我国患者发生肌病的风险是欧洲患者的10倍。因此，在确定他汀治疗时必须充分考虑到我国与欧美人群的差异，注意他汀的使用剂量。药物间相互作用是另一个需要注意的问题，在联合应用他汀与其他药物时，应注意调整他汀的种类和剂量。 |
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