专家述评：免疫稳态理念应贯穿于重症肌无力的治疗

重症肌无力(myasthenia gravis，MG)是典型的抗体介导的、细胞免疫依赖的、补体参与的器官特异性自身免疫性疾病。临床特征多为眼外肌受累首发，逐渐波及球部和四肢肌肉，甚至出现呼吸肌无力，危及生命，有活动后加重，休息后减轻和晨轻暮重等特点。20世纪90年代以前，乐观地认为MG的致病性自身抗体明确，最有可能成为研究自身免疫性疾病发病机制的突破口。然而，临床上针对MG患者体内自身抗体的治疗策略并未取得预期的治疗效果。因此认为MG的发病机制可能涉及更为复杂的免疫系统功能紊乱。由于病情的波动性和严重性，尚没有统一的治疗指南，有必要提出治疗上凸显的问题进行讨论。

一、MG治疗的特点与问题

1.针对MG患者体液免疫的治疗并未达到预期疗效：众所周知，乙酰胆碱受体(acetylcholine receptor，AChR)神经肌肉接合处是隔离的，抗AChR抗体极难进入，除非有高亲和性和高效价的抗体才能致病。MG的遗传易感性加上环境诱因，激活了固有免疫，导致适应性免疫调节机制失调以及自身抗原的过度活跃，而效应/调节T和B细胞被致敏后稳态失调在自身抗体产生中发挥核心作用。比如，CD4+T细胞往往协助B细胞进行分化和产生抗体，MG发病与CD4+T细胞的关系最为密切。有实验证明，敲除了IFN-γ基因的小鼠，即使反复注射AChR的抗原，也不能诱发抗AChR抗体和MG。当MG患者受感染时，体内分泌IFN-γ增多，症状加重和诱导复发，也印证了这个观点。20世纪90年代后，许多学者开始关注MG中AChR抗体阴性的患者，他们的临床表现、疾病过程与抗体阳性患者相似。还观察到，血浆置换或大剂量的丙种球蛋白冲击治疗，针对MG患者体内自身抗体的治疗并不经常奏效。由于尚无直接反应机体细胞免疫和免疫调节状态的生物学指标，临床上屡屡可见激素、血浆置换和丙种球蛋白等同时使用，或者连续循环使用，收效甚微的现象。免疫稳态的理念自觉或不自觉地走入了MG的治疗思维和治疗过程之中。

2.发病年龄跨度很大：MG在任何年龄组均可发病，小至出生后数月，大至85岁，其中幼儿、学龄前后儿童占有相当大的比例。Somnier提出老年型患者中发病高峰为70-80岁。儿童正处于免疫系统和功能器官的发育中，在治疗时药物选择和剂量使用有特殊性和复杂性，同时儿科和神经科均接诊患儿又形成治疗的不统一性。老年患者生理机能减退常伴发各种慢性疾病，如高血压病、糖尿病、癌症和骨质疏松等，临床表现可以从轻微的眼肌症状波动至严重的全身症状，构音障碍和吞咽困难的老年患者易误诊为球麻痹，合并的心脑血管疾病也增加MG的严重性。老年患者的免疫特点是，免疫功能的退化，使得多种感染的发生率高，抗RyR和抗titin抗体阳性率高，合并胸腺瘤。

3.忽略胸腺增生和胸腺瘤的差异：绝大多数MG患者伴有胸腺异常。胸腺增生和胸腺瘤的免疫病理基础、临床表现和治疗均有不同的特点，胸腺病理改变与患者的预后相关。临床上，易较多地关注MG本身，而忽略胸腺的病理改变对治疗的影响。胸腺增生占大多数，可见于任何年龄及性别，以儿童眼肌型及青年妇女全身型患者较多见，预后较好。胸腺瘤常同时或者胸腺瘤切除术后伴发MG，多见于中年以上的男性，胸腺瘤产生多种自身抗体，症状波动大，或完全缓解，或没有原因复发，病情重进展快，易发生危象。胸腺瘤可能有诱发和抑制自身免疫反应两种类型。如果切除了“诱发”类型则效果好。而切除抑制性的胸腺瘤后，会产生或加重MG。但目前的检查手段尚不能分辨。

4.手术方式选择的误区：出于对手术的恐惧和担忧，患者通常会接受“创伤小的微创手术”，使微创手术得以泛滥。由于视野的限制，对胸腺已经脂肪化和胸腺瘤多有浸润包膜不清的成年患者，微创手术不是好的选择。儿童患者似乎较为合适，但微创手术在前纵隔分离胸腺后，将胸腺从1-2cm的皮肤切口拖出时，胸腺就像一块海绵挤出带有多种抗体、T和B淋巴细胞的血液，将大量的免疫活性物质种植在前纵隔，失去了手术的意义。

5.药物相同而疗效各异：MG患者对免疫抑制剂治疗的效果，差异很大。比如对肾上腺糖皮质激素疗效有依赖型和不敏感型。另外，还有少数完全不能耐受。目前国内外学者对于激素何时减量，如何减量，需维持多长时间等问题还没有达到共识。遗传因素决定了MG的易感性和治疗的多态性，表现出药物作用的强度与毒性的不同。比如，硫唑嘌呤的不良反应，与硫嘌呤甲基转移酶(TPMT)三磷酸肌苷焦磷酸酶(ITPA)的基因遗传多态性相关。

6.治疗依从性差：MG患者多数因贫困而未受过高等教育者，由于MG的症状具有波动性且休息后可缓解，尤其手术后症状会短期消失，患者多心存侥幸，忽略早期和系统医治的必要性，使病情迁延、加重和难治愈。另一方面急于求成和为了节省费用的盲目自我治疗，导致免疫系统被摧毁，从而造成反复严重的感染。常常伴发焦虑抑郁状态对免疫系统造成的影响，也使治疗恢复时间延长。患者和家庭面对经济压力，易缺乏耐心或丧失信心。

7.没有统一的治疗指南：目前国内外在MG的治疗上颇具争议，没有形成统一的治疗指南，大部分神经科医生根据自己的临床经验选用药物。各种免疫抑制剂均需要较长的时间才能展示出明显的效果。尤其MG的病程和治疗中存在上述6个特点等原因，阻碍了大规模临床试验的开展。

二、免疫稳态理论进入临床应用的思考

随着循证医学的发展，MG的个体化治疗愈来愈受到重视。搜集大量的病例资料，随访，进行病情的评估，改良治疗方法成为科学治疗体系的必要因素。因此，对MG的治疗有如下思考。

1.开展临床免疫学监测的研究：辅助性T细胞的发现，免疫稳态概念的提出，促使免疫性疾病的研究发生巨大的变革，不仅能开拓探讨病因的新思路，而且会催生预防和治疗疾病的创新。目前抗体的检测基本走入临床，比如，Chen等研究显示Tinin抗体的检测对于早期发现胸腺瘤敏感度高，早期发现胸腺瘤对治疗方案的确定有重要意义。检测Th细胞亚群和细胞因子的方法，已在实验室开展并日渐成熟，是否可以作为细胞免疫的生物标志值得探讨。

2.建立MG的免疫分型：根据MG患者的临床表现、重要症状和体征，各种自身免疫抗体的检测，包括AChR和Tinin抗体等，细胞因子检测，HLA分型，胸腺病理，年龄和性别等资料建立免疫分型和免疫病理生理状态的分期。不同类型要详细记录既往治疗的情况，使用过的药物的疗效，有无不良反应。胸腺手术的记录，术后病理，如果是胸腺瘤还要免疫组化结果，是否做过放疗或者化疗等细节。这些信息对于筹划个体化综合治疗策略具有重要的意义。

3.个体化手术方案：目前普遍认同完整地切除胸腺组织，清除周围脂肪和异位胸腺对MG有重要的治疗意义。近年流行的微创手术疗效不好，尤其不适合胸腺瘤和成人。寻找最佳的既能达到最适宜切除范围又能兼顾成功率，以及患者接受程度的手术方法值得积极探讨。我国患者抗MuSK抗体的阳性率很低，所以无免疫学方面的禁忌证。手术对于胸腺库的建立，胸腺的研究，都有举足轻重的意义。

4.开展多中心的临床研究：鼓励开展前瞻性多中心随机对照治疗的研究，通过对MG的分型分期以及药物治疗，创立临床个体化综合治疗的最佳方案，为制定MG的治疗指南提供依据。

5.建立数据库：数据库对于掌握和跟踪患者病情，了解治疗效果和转归非常重要。我国人口众多流动性大，进行流行病学的研究非常困难。各大医院数据库输入患者身份证号码，完整的随访资料结合组织库资源共享，有利于流行病学和各种临床研究，有助于培养优秀的临床医生，最终造福病人。