文┃曾强
作者系中国人民解放军总医院健康管理研究院主任 中华医学会健康管理学分会候主任委员
1“人类第二基因组”
成人肠道栖息着大约1014数量级的细菌，主要定植在结肠，形成一个约1.5kg重的菌群生态系统，包括1000?1150种细菌。微生物对人体健康和疾病的影响是微生物学研究的重要领域之一，随着基因测序技术成熟，肠道基因组学作为人类基因组计划（HGP）的延伸，已成为基因组时代全世界的的焦点。
2007年底，美国国立卫生研究院（NIH）投入1.15亿美元启动“人类微生物组计划”（human microbiome project），2008年4月，欧盟宣布启动肠道元基因组第七框架项目（MetaHIT）。2010年3月MetaHIT研究小组公布重大成果，Nature杂志以封面故事的方式，以“人类第二基因组”为题着重介绍了这一成果。
研究证明，人体肠道宏基因组有330万个参考基因，约是人自身基因的100倍。这一成果被Science杂志评为2011年度十大科学突破之一。
“人类第二基因组”的意义在于，在以往的科学研究中都认为生物体的表现型是由生物体自身的基因表达调控的，但是现在人们了解到人类是与微生物共生的，人体内微生物的编码基因相当于人类另一个基因组，它通过基因表达调控人体的生命健康。
比如2005年诺贝尔生理学或医学奖表彰的就是科学家马歇尔和沃伦关于幽门螺旋杆菌与胃炎及胃溃疡之间联系的发现，这一发现就是人类肠道菌群的部分基因表达后的结果。
因此学者们目前的任务是集中力量解释细菌和人体之间的相互作用，引发疾病的机制，以及如何避免和治疗疾病。
2肠道菌群与慢病
2.1 肠道菌群与代谢性疾病
关于肠道菌群和肥胖关系的研究证实，消瘦与肥胖个体肠道菌群之间的组成和活性有显著差异。低微生物丰富度的个体往往携带更多的促炎症的细菌，也含有更多的体内脂肪，患上前期糖尿病、Ⅱ型糖尿病、缺血性心血管疾病等肥胖相关的疾病的风险更高，而高微生物丰富度的个体则包含更多的抗炎症细菌。目前认为，肠道菌群失衡引起肥胖的作用机制，主要有以下三方面：部分产丁酸的菌属能降解膳食中的多糖，转变成短链脂肪酸供身体吸收利用，导致宿主从饮食中吸收能量的能力增加；肠道菌群还能够调控能量储存组织基因的表达活性，主要与脂肪生成相关的基因有Fiaf及ChREBP／SREBP-1；高脂饮食通过改变肠道菌群结构，引起代谢性内毒素血症，然后通过LPS／CDl4信号通路引起慢性系统性炎症，导致肥胖、胰岛素抵抗。
通过调控肠道菌群来防治肥胖和糖尿病也成为研究的热点，有研究报道通过使用低聚果糖益生元调节肠道菌群的结构，可以影响多种胃肠道激素的合成和分泌，如结肠中的GLP-1和GLP-2浓度增加，二肽基肽酶IV（DPP-4）浓度降低，从而改善代谢性内毒素血症；α糖苷酶抑制剂可以明显提高有益菌如双歧杆菌的数目，二甲双胍显著提高可降解黏蛋白的细菌（Akk菌）的数目，两者都可改善糖代谢作用，并且减少脂肪组织炎症。
2.2 肠道菌群与心血管疾病
氧化三甲胺（TMAO）是高蛋白饮食条件下肠道菌群的代谢产物，TMAO可使腹腔巨噬细胞CD36、SR-A1的mRNA和表面蛋白水平显著提高，巨噬细胞来源的泡沫细胞是动脉粥样硬化斑块脂质条纹期的标志，从而促进动脉粥样硬化发生，增加心血管疾病发病的风险。2013年《新英格兰》杂志报道，通过为期三年随访的随访研究发现TMAO这一肠道菌群的代谢物与主要心血管不良事件发生率提高有关，是独立的预测因素。众多研究报道肠道菌群参与的氧化应激与冠心病发病密切相关，肠道菌群失调造成有益菌群减少，氧化物质尿酸在肠道产生增多，而抗氧化物质类胡萝卜素生成减少，两者均促进氧化应激和炎症反应，促进动脉粥样硬化发生。肠道菌群也直接参与动脉粥样硬化的发生，肠道中细菌与动脉粥样硬化的血清标志物相关，且在动脉斑块（血小板）中可发现细菌DNA及大量白细胞。肠道菌群结构失衡可以促进动脉硬化的发生，而益生菌对心血管存在保护作用。肠道菌群通过调节胆汁酸代谢水平可能影响胆固醇水平，体外实验和体内实验都证明了富含有益菌的乳酸菌发酵奶能降低血清胆固醇水平，对心血管存在保护作用。
2.3 肠道菌群与恶性肿瘤
在肠道菌群与肿瘤的研究中，目前最受关注的是肠道菌群与结直肠癌的相关性。结直肠癌是世界常见的肿瘤之一，其发病率有逐年增长趋势，对人类健康危害很大。目前，大量研究表明肠道菌群失调在结直肠癌发生中可能起到重要作用，一部分特定微生物如球形梭菌、牛链球菌生物型Ⅰ型、产肠毒素脆弱拟杆菌、侵袭性大肠杆菌、人乳头状瘤病毒等在结直肠癌的发生中可能起到非常重要的作用。肠道菌群失调引起结直肠癌发生的主要机制包括：肠道内微生物所致的局部和全身的慢性炎症；微生物对肠道黏膜上皮细胞的直接细胞毒性作用；肠道微生物的代谢产物对肠道上皮细胞的毒性作用；肠道菌群失调引起肠黏膜上皮细胞遗传学变化，包括异常甲基化及癌基因表达增强。以上四种因素使得肠道黏膜上皮致瘤性转化，引发结直肠癌。
将肠道菌群结构作为一种筛查工具有助于结直肠癌筛查，文献报道与标准粪便潜血试验和危险因素相比，对粪便样本进行肠道菌群分析，可以将结直肠癌或癌前息肉的检测率提高5倍，与单纯粪便潜血试验相比，细菌学分析可以将试验效率提高50%以上。肠道微生物不仅影响了人体对肿瘤的初始易感性，还在肿瘤治疗中起重要作用。在抗肿瘤治疗的研究中发现肠道微生物可以显著影响某些癌症治疗对身体其他部位的效力，相对于具有丰富肠道微生物组的小鼠，无菌小鼠对于肿瘤靶向性治疗的反应较差。肠道微生物不仅影响了抗癌治疗的局部炎症，还深入到肠外器官，影响了全身炎症形成和药物的活性。
3调节肠道菌群，防治慢病
基于人们对肠道菌群新的认识，肠道菌群是多种慢病致病和疾病治疗的重要因素，并且具有可塑性，因而是理想的预防及治疗疾病的新靶点。主要的肠道菌群干预手段有生活方式调整，包括合理膳食，适当运动，规律生活作息，合理使用抗生素，其中以改善膳食结构的科学饮食，避免高脂饮食，补充膳食纤维和发酵食品最为重要。科学应用微生态制剂也是调整菌群、防治疾病的重要手段，通过补充肠道正常菌群，竞争性对抗致病菌，达到调节肠道功能的作用。主要方式包括应用微生态制剂，肠道定点给药和菌群移植，以及肠道微生物组中新功能基因挖掘和个性化医药。
4结语及展望
综上所述，对于肠道菌群失衡与众多慢性疾病关系的研究尚处于起步阶段，近年来代谢组学、蛋白组学、宏基因组关联分析等技术逐渐被应用于肠道微生物的研究中，对诠释肠道细菌和人体健康的关系，研究肠道细在疾病发生中的作用，监控、干预肠道细菌，预防、治疗疾病、研发新药都具有重要意义。
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