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眼肌型重症肌无力研究进展 李柱一 重症肌无力（MG）是一种由乙酰胆碱受体抗体介导、细胞免疫依赖、补体系统参与、主要累及神经肌肉接头突触后膜乙酰胆碱受体（AChR）的自身免疫性疾病。其中眼肌型重症肌无力（oMG）特指肌无力症状仅局限于眼外肌，而全身型重症肌无力（gMG）则是指除眼外肌外，无力症状还累及骨骼肌系统。现将与oMG相关的研究进展综述如下。 1．oMG的发病机制 眼外肌从组织形态、电生理、生化代谢和免疫反应等方面均不同于骨骼肌，也可能正是这些特性决定了其在MG中的易感性。首先，眼外肌中的AChR包括胚胎型和成熟型，而骨骼肌中仅有成熟型，两型的区别在于胚胎型包含γ亚单位，而成熟型则表达ε亚单位[1]；其次，眼外肌肌纤维中80%为的单神经支配肌纤维（SIFs），其余20%为眼外肌特有的多神经支配肌纤维（MIFs），其中前者的终板形态及微小终板电位（MEPP）波幅与骨骼肌相似，而后者则根本不具备动作电位，运动幅度仅仅取决于终板电位所致突触后膜去极化的程度[2]；再次，眼外肌接受神经刺激的激活频率与眼球位置相关，可达100-600Hz之间，而骨骼肌的激活频率通常仅为5Hz，最多不超过150Hz，这就使得眼外肌的安全因子（SF 即神经冲动所致的终板电位与肌肉运动所须的动作电位的差值）远远低于骨骼肌[3]；最后，与眼外肌的高代谢相关的高血流量导致局部免疫细胞和抗体数量的增加，而调控补体活化的补体调节因子，如膜辅助蛋白（MCP）、衰变加速因子（DAF）、膜反应性溶解抑制物（MIRL）和补体受体1相关蛋白y（Crry）等表达和活性却不及骨骼肌[4]。 oMG的发展有赖于抗AChR CD4+T细胞的活化，及其与B细胞相互作用产生高亲和力的特异性AChR抗体。Wang等[5][6]研究发现，尽管oMG和gMG患者的抗AChR CD4+T细胞均能识别所有的AChR亚单位，但对于亚单位上抗原多肽的识别仍存在一定差异，其中oMG患者对于γ亚单位和ε亚单位上抗原多肽的识别范围就分别多于和少于gMG患者；进一步的研究还发现，oMG患者抗AChR CD4+T细胞对于抗原多肽的识别并不稳定，同一病人不同时期的检测结果不尽相同，且细胞反应强度普遍偏低，而gMG患者抗AChR CD4+T细胞识别抗原多肽的数量随病程逐渐增加，反应持久和稳定，强度也远高于oMG患者。病理检查则证实，oMG患者的骨骼肌中可以检测到免疫球蛋白和补体的沉积，并可导致AChR数量的减少，出现与gMG相同的终板电位和超微结构改变[7]。上述实验提示，oMG患者可能在一定程度上仍然保留部分免疫耐受机制，但随着细胞反应的逐渐稳定和持续增强，最终出现骨骼肌症状并转化成为gMG，与之相关的免疫机制仍有待于深入的研究。 2 oMG的临床表现和辅助检查 oMG在任何年龄均可起病，而相对的发病高峰则是十岁之前的儿童和四十岁之后的男性，超过50%的MG患者以oMG起病，其中10-20%可以自愈，20-30%始终局限于眼外肌，而在其余的50-70%中，绝大多数（>80%）可能在起病2年内发展成为gMG[8]。通常上睑下垂在oMG患者中最为常见，可累及单侧或双侧，多不对称且时有波动，其次为眼肌麻痹和复视。由于中枢神经系统能够通过额外增加神经元刺激以代偿无力的一侧，因此可导致健侧肌肉的过度收缩（即所谓Hering法则），而与之相关的体征可能有助于oMG的诊断，例如用手将oMG患者下垂眼睑上抬，健侧眼裂变小；而双眼凝视时，健侧出现分离性眼球震颤等。此外上述症状还可合并眼轮匝肌无力，其体征包括下睑外翻、“兔眼征”和“巩膜露白征”等，在这种情况下高度怀疑oMG[9]。 为明确oMG的临床诊断，须进一步完善相关辅助检查，如抗胆碱酯酶药物试验、血清AChR抗体检测和电生理检查等。抗胆碱酯酶药物可使用静脉内注射氯化腾喜龙，通常起始剂量1mg，1分钟后根据症状变化情况可增加3-4mg，之后每分钟均可增加剂量直至总量达10mg，如仍无症状改善，则判定为阴性，其敏感性高达95%，副作用有胃痉挛、腹泻、心动过缓和晕厥等，其中后两者的发生率仅为0.16%，相对禁忌症包括心率失常和支气管哮喘[10]。在gMG患者中AchR抗体检测的敏感性可达90%以上，而在oMG中仅为50%左右；大约30-40%的血清AChR抗体阴性gMG患者存在肌肉特异性激酶（MuSK）抗体，而在oMG患者却鲜有表达；此外各种抗体检测在Lambert-Eaton综合征、炎性神经病、风湿性关节炎、系统性红斑狼疮和服用D-青霉胺等患者中均存在假阳性结果，因此对于oMG的诊断存在很大局限[11]。相关的电生理检查主要包括重复神经刺激（RNS）和单纤维肌电图（SFEMG），检查前半日应停用抗胆碱酯酶药物。其中RNS检查可在75%左右的gMG患者中出现异常衰减，而在oMG患者中检出率却低于50%；尽管SFEMG是目前诊断MG最为敏感的方法，但在oMG患者中，其阳性率因检查部位不同而存在明显差异，如骨骼肌仅为60%左右，额肌和眼轮匝肌可达60-80%，而提上睑肌则达到100%[12][13]。oMG中骨骼肌SFEMG异常并非预示向gMG的转化，但其检查正常者，临床症状却很有可能仅局限于眼外肌[14]。 3 oMG的鉴别诊断 oMG首先应与单纯累及眼外肌而不影响瞳孔的疾病相鉴别，如滑车、外展和部分动眼神经麻痹、核间性眼肌麻痹、一个半综合征、Graves眼病、慢性进行性眼外肌麻痹（CPEO）以及眼咽型肌营养不良（OPMD）等。其中Graves眼病的限制性眼外肌无力与oMG患者较为相似，但无上睑下垂症状，如在Graves眼病中出现上睑下垂，则提示可能合并oMG；CPEO属于线粒体脑肌病，系线粒体单一大片段缺失所致，表现为对称性的上睑下垂和眼肌麻痹，并伴有近端肢体无力，部分可有家族史；OPMD属于进行性肌营养不良症，系三核苷酸重复片段扩增突变所致，表现为不对称性的上睑下垂和眼肌麻痹，并伴有吞咽肌麻痹和近端肢体无力，有家族遗传史；而其余病变则可能波及脑干，并通过由此产生的中枢神经系统症状和体征加以鉴别。除MG外其它影响神经肌肉接头的疾病，如Lambert-Eaton综合征、先天性肌无力综合征、肉毒中毒和有机磷中毒等，均极少出现单纯的眼部症状。此外还须注意检查与oMG相关或可能并发的疾病，如胸腺瘤、甲状腺素异常以及风湿性关节炎、系统性红斑狼疮和恶性贫血等自身免疫性疾病[15]。 4 oMG的治疗 oMG的治疗目标包括：⑴改善眼部临床症状，⑵防止转化成为gMG。目前最常使用抗胆碱酯酶药物如溴吡斯的明等改善临床症状，起始剂量为30-60mg 3次/日，之后可逐渐加量至90-120 mg 4-6次/日，仅有20-40%的oMG患者能够达到较为满意的疗效，副作用包括消化道痉挛、腹泻等，发生率可达34%。单独使用抗胆碱酯酶药物并不能改变oMG的自然病程，也无法有效地防止向gMG的转化，因此仍须合并其它治疗措施[16]。 皮质类固醇类药物可能通过抑制抗AChR CD4+T细胞反应、减少特异性AChR抗体产生、以及促进神经肌肉接头终板结构和AChR重新合成等途径发挥作用。尽管多数回顾性研究表明，口服皮质类固醇类药物如强的松治疗新近发生的oMG患者，相比于单纯使用抗胆碱酯酶药物或无治疗者，既可以明显改善眼部症状，又能够有效地预防起病2年内向gMG的转化，但目前仍然缺乏相应的前瞻性随机对照的研究结论[17]。强的松起始剂量依照症状情况在25mg/隔日到50mg/日之间选择，或者从10-20mg 1次/日起，每3日增加5-10mg，直至症状改善或达到60-80mg/日。通常2-4周症状明显改善后开始缓慢减药，每2周减少5-10mg，3-6个月时间减至最小有效维持剂量2.5-10mg/日，过快减量可能导致复发[18]。多数病人需常年维持低剂量用药，当维持剂量大于0.25mg/kg/日时，可能增加类固醇药物的并发症，如糖尿病、骨质疏松、感染、胃肠道出血和高血压等。病程较长的oMG患者，由于其转化为gMG的危险性相对很低，因此治疗使用最低有效剂量，以改善临床症状为主[19]。 对于少数症状没有改善或不能耐受皮质类固醇副作用的oMG患者，可参照gMG患者的治疗方案使用免疫抑制药物。常用的硫唑嘌呤主要通过干扰嘌呤代谢，影响T、B细胞增殖，抑制促炎细胞因子的产生。通常起始剂量2.5-3mg/kg/日，维持剂量1-2mg/kg/日。临床观察表明使用硫唑嘌呤不仅能够改善症状、减少皮质类固醇药物的用量，而且也能有效地的防止向gMG的转化[20]。常见的副作用包括粒细胞和血小板减少、转氨酶升高、胃肠道不适、感染等。其它免疫抑制药物如环孢霉素、环磷酰胺、FK-506等极少在oMG患者中使用，而血浆交换和大剂量免疫球蛋白作为短期治疗措施亦不推荐使用[21]。 胸腺切除术在oMG的治疗中备受争议，目前多以术后自发缓解情况作为评价手术效果的指标[22]。除明确合并胸腺瘤外，一般不主张在oMG患者中开展胸腺切除手术，特别是对于青少年患者。但也有少数学者认为oMG胸腺切除术防止gMG转化的意义可能更甚于改善临床症状，而目前的相关研究中，手术时机的选择可能影响了试验结果，因此主张在oMG发病早期即行胸腺切除手术，并通过前瞻性随机对照试验深入探讨[22]。 重症肌无力-科普
重症肌无力 西安唐都医院神经内科 李柱一 重症肌无力（MG）是一种获得性自身免疫性疾病，以横纹肌收缩无力和易疲劳为特征，休息后可缓解、好转。 发病机制：重症肌无力患者血中的乙酰胆碱受体抗体与神经肌接头突触后膜上的乙酰胆碱受体结合，导致运动终板上的乙酰胆碱受体数量减少和功能障碍，引起重症肌无力临床症状。大约在85-90%的重症肌无力患者体内可检测到循环的乙酰胆碱受体抗体。神经肌接头处乙酰胆碱传递障碍是由于乙酰胆碱受体抗体与受体结合后：（1）促进乙酰胆碱受体降解过程；（2）在补体的参与下直接破坏受体：（3）直接封闭位于受体上的离子通道引起。有充分的证据表明重症肌无力的发生与个体基因易感性相关，如与多种人类白细胞抗原（HLA）相关。女性，不伴胸腺瘤，且发病年龄在40岁以下者与HLA-B8和DR3相关；老年，男性，不伴胸腺瘤者，且发病年龄在40以上者与HLA-B7和DR2相关。HLA 和Ig重链基因影响对重症肌无力的易感性。胸腺病理活检发现，2/3重症肌无力病人伴有胸腺增生；20-25%病人伴有胸腺瘤。10%左右的病人伴有其他自身免疫性疾病，如甲状腺炎、系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎、干燥综合症、溃疡性结肠炎、哮喘及多发性硬化等。 乙酰胆碱受体抗体产生的确切机制至今尚未完全阐明。多数重症肌无力病人伴有胸腺组织结构异常。胸腺病理活检发现，2/3重症肌无力病人伴有胸腺增生；20-25%病人伴有胸腺瘤。胸腺切除对70%以上的重症肌无力病人有效。胸腺在重症肌无力的免疫病因中的作用不完全清楚。目前认为胸腺组织中存在的肌样上皮细胞，呈多核、有横纹和功能上呈可刺激性等特征均与真正的肌细胞一样。用放射自显影和电生理方法显示其表面存在有乙酰胆碱受体。这可能就是胸腺提取物中乙酰胆碱受体的来源。胸腺中异位或定位不典型的肌样细胞可能是在免疫攻击下特别容易受损的原因。当免疫耐受可能终止时，机体就开始产生抗乙酰胆碱受体的自身免疫过程。现今认为，胸腺在病毒感染后可以发生胸腺炎，肌样上皮细胞及其他细胞表面的乙酰胆碱受体可作为一种抗原物质直接作用于巨噬细胞，有抗原呈递作用的巨噬细胞将这些乙酰胆碱受体抗原转送到T淋巴细胞表面而激活T细胞，激活的T细胞将促进B淋巴细胞转化为浆细胞而分泌乙酰胆碱受体抗体。研究证明，胸腺组织中B细胞数量增加。胸腺细胞体外培养也证实，胸腺细胞中有抗体分泌细胞。因此，目前多数学者认为乙酰胆碱受体抗体的产生与胸腺密切相关。胸腺病毒感染使其上皮细胞变成具有新抗原决定簇的肌样上皮细胞，肌样上皮细胞表面抗原决定簇的抗原性，与骨骼肌细胞表面上的乙酰胆碱受体的抗原性之间有交叉，即由胸腺肌样上皮细胞抗原所产生的抗体，也可抗骨骼肌细胞表面上的乙酰胆碱受体，于是启动自身免疫，引起神经肌接头处乙酰胆碱传递障碍，出现重症肌无力的临床症状。 临床表现 患病率为2-5人/10万人；男女患病之比约为4：6。任何年龄均可发病，平均发病年龄女性为26岁，男性30岁。据报道，在西方国家发病第一高峰在20-30岁之间，第二高峰在50-60岁之间。发病前通常没有诱因，但有时继发于精神刺激、躯体应激、发烧及妊娠等。大部分在前5年之内缓解好转，但死亡病例多数也在前5年之内。病程10年以上者极少死于该病。 重症肌无力可选择性地累及眼外肌，也可累及全身骨骼肌，但以颅神经支配范围的肌肉受累多于脊神经支配的肌肉。眼睑下垂和眼外肌麻痹引起复视、斜视等为本病最常见症状。临床症状，肌无力的程度，在病程中不断地变化。过度用力活动、细菌或病毒感染、精神刺激、妇女经期或妊娠分娩和用药不当等均可使症状加重。 眼外肌受累最多见。单或双侧眼睑下垂经常是首发症状，此后因单或双侧眼外肌麻痹出现复视。这种症状在病的早期下午或晚间典型，经一夜休息可好转或消失。首发症状出现后，成年重症肌无力患者渐出现其他肌群受累的症状。例如头面部肌肉受累时，可出现面部表情丧失、咀嚼无力；咽喉部肌肉受累时可出现吞咽困难、饮水呛咳、声音嘶哑、语音不清、语调低沉、鼻音，甚至部分病人因食物及分泌物堵塞呼吸道引起窒息。儿童肌无力者多数局限于眼外肌，极少数累及延髓和全身肌肉。 若肌无力累及四肢及躯干肌肉，可出现行走、爬楼梯、跑步困难；颈部肌肉受累时出现重症肌无力特有的“头低垂征”；累及呼吸肌时出现轻度或重度呼吸困难。四肢腱反射一般正常或活跃，甚至肌无力已非常严重时腱反射仍正常。部分病人在疾病晚期出现肌肉萎缩。 发病初期症状单纯累及眼肌的占40-50%，累及肢体肌肉的占10%，累及咽喉肌肉的占10%，累及全身肌肉的占40%。一般肌收缩无力可从眼肌扩展到脸面部肌肉及咽喉部肌肉，然后扩展到躯干和四肢肌肉。肌无力累及顺序并不是恒定不变的，如眼肌无力可直接扩展到躯干和四肢肌无力。一般近端肌肉较远端肌肉更容易受累。 肌无力病程，第一年末，多数病人均有眼肌受累，只有16%单纯局限在眼肌。病程的前三年，病情进展较快，约50%死亡病例发生在前三年。 肌无力危象和胆碱能危象：肌无力危象是由于胆碱酯酶抑制剂用量不足，或神经肌肉接头处突触后膜上的乙酰胆碱受体不再对乙酰胆碱敏感引起，部分病人在治疗过程中也可因病毒感染、精神刺激等因素诱发肌无力危象。肌无力危象往往不伴有毒蕈碱样作用或不突出。值得注意的是肌无力危象时胆碱酯酶抑制剂过量可转换成胆碱能危象。胆碱能危象通常是由于胆碱酯酶抑制剂过量引起，往往与毒蕈碱样作用相伴。例如，治疗过程中肌无力症状非但不改善，反而进行性加重，甚至出现肌无力危象，同时出现腹部痉孪、肠蠕动明显增强、恶心呕吐、腹泻、瞳孔缩小、口腔气道分泌物增多，汗腺分泌增多及心动过缓等。因此，在治疗过程中，如遇到上述胆碱能过量反应时，或病人对大剂量胆碱酯酶抑制剂反应不佳时，应立即撤药或改用其他治疗方法。肌无力危象和胆碱能危象，两者的鉴别是注射2mg腾喜龙，若肌无力症状明显改善，而不是加重，说明是肌无力危象，反之则相反。病人对胆碱酯酶类药物的耐受性持续数天后消失，此时可考虑酌情从小剂量开始加量使用。 重症肌无力根据其临床表现，目前分类主要有两种，0sserman分类法和 Vincent及Newsom-Davis分类法。 Osserman分类法主要是依据临床症状的严重性和肌无力分布的范围。 I型：单纯眼肌型，症状单纯局限于眼外肌麻痹。 IIa型：轻度全身型。轻度全身肌无力，有颅神经、肢体和躯干肌无力，但不影响呼吸肌，无明显延髓症状。此型病人对抗胆碱酯酶药物反应良好，死亡率低。 IIb型：中度全身型。有明显的眼睑下垂、复视、构音和吞咽困难及颈肌无力。此型病人对抗胆碱酯酶药物常不敏感，易发生肌无力危象，死亡率相对较高，应予以特别重视。 III型：危象型。常为突然发生，并在6个月内迅速发展。病初出现呼吸肌无力，伴严重的延髓肌、四肢肌和躯干肌无力；对抗胆碱酯酶药物反应极差；非常容易发生肌无力危象，死亡率极高。此型病人胸腺瘤伴发率高。 IV型：晚期严重型。常在I、IIa型数年之后症状加重，出现明显的全身肌无力。此型病人伴发胸腺瘤的机会多。 Vincent和Newsom-Davis分类发是依据起病年龄，以及是否伴有胸腺瘤而定。 I型：重症肌无力合并胸腺瘤，病情严重，乙腺胆碱受体滴度高，与性别及HLA抗原无关。 II型：40岁以前起病，无胸腺瘤，乙酰胆碱受体抗体滴度中等，女性发病率较男性高，且与HLA-A1、HLA-B8及HLA-DRw3抗原相关。 III型：40岁以后起病，无胸腺瘤，乙腺胆碱受体抗体滴度较低，男性发病率高于女性，与HLA-A3，HLA-B7或HLA-DRw2抗原相关。一般合并自身免疫性疾病机率高。 新生儿重症肌无力：在大多数母亲为重症肌无力的婴儿中，可检测到乙酰胆碱受体抗体，但是通常在出生后几小时内，仅有12%的婴儿发生重症肌无力。患儿主要表现为哭泣无力、喂养及呼吸困难，全身及面肌无力和眼睑下垂。母亲重症肌无力的程度与婴儿患病与否无关。其可能机制是从母亲来的乙酰胆碱受体抗体或免疫活性细胞转移到婴儿，造成母亲乙酰胆碱受体抗体损害婴儿神经肌肉接头处乙酰胆碱受体，触发婴儿短暂性自身免疫应答。 诊断：重症肌无力的诊断根据以下几点而定： （1）典型的病史，临床症状和体征；（2）神经电生理检测神经肌接头处传递功能结果；（3）抗胆碱酯酶药物试验结果；（4）血中乙酰胆碱受体抗体滴度结果。 抗乙酰胆碱酯酶药物试验：简便易行，目前广泛应用于重症肌无力的诊断。静脉注射腾喜龙在几秒内起作用，它的作用仅持续几分钟。的静脉注射药物1-2mg，观察 15秒，如果在30秒内无不良反应，然后注入剩余的8-9mg。评价药物反应，需要客观测试一种或多种症状，如眼睑下垂、眼外肌无力或肢体躯干肌无力的改善程度等。也可用抗胆碱酯酶药物新斯地明，一般皮下注射新斯地明0.5mg至1.0mg，在30分钟左右时起效最大，药效持续2小时左右。部分病人可出现胆碱能负作用，主要包括：肌束震颤、面色潮红、口腔分泌物增多、汗腺分泌增多、肠蠕动加快而腹痛、恶心、呕吐。对有心脏病的病人应慎用，因可引起心动过缓，房室传导阻滞，心博骤停等。这些胆碱能负作用，可用啊托品拮抗。 肌电图 以2-3Hz频率超强度刺激一根运动神经5次，称为重复频率刺激试验，可导致肌肉诱发电位波幅下降10%或更多。如果检查两根或两块以上近端或远端肌肉，几乎所有病人都呈阳性结果。波幅降低是由于神经末梢释放的乙酰胆碱最小释放单位量的减少所致。单纤维肌电图，在一主动肌收缩过程中，可比较同一运动单元内距离相近的肌纤维的动作电位时，重症肌无力病人低波幅和相对长时程的EPP，可引起一些肌纤维的电位间期的异常及动作电位产生间隙性阻滞。 血清学试验 目前乙酰胆碱受体抗体测定是用放射免疫和酶联免疫方法进行的。放射免疫方法是先用?-银环蛇毒素标记乙酰胆碱受体，然后再用其检测乙酰胆碱受体抗体。?-银环蛇毒素不可逆地与乙酰胆碱受体?-亚单位结合。乙酰胆碱受体抗体阳性率依病情和病程不同，亦不同。一般重、中全身型重症肌无力阳性率最高，95%左右；轻度全身型重症肌无力抗体阳性率约80%；眼肌型阳性率最低，约50%。部分病人病初抗体阴性或滴度低，随着病程延长或病情变化，抗体转为阳性或抗体滴度升高。就总体而言，抗体滴度与病情轻重程度不相吻合。但是，接受血浆置换的病人，随血浆置换次数的增加血中抗体滴度降低，临床症状亦随之改善。 鉴别诊断： 在临床上重症肌无力常须与周期性麻痹、格林巴利综合征、多发性肌炎、眼咽型肌营养不良症、累及眼外肌或其他脸面肌肉和躯干肌的线粒体肌病、颅内肿瘤、某些药物引起的神经肌肉接头传递障碍、神经衰弱等疾病鉴别。一般经详细询问病史和系统查体，以及必要的实验室检查不难鉴别。 治疗： 1、抗胆碱酯酶抑制剂：几乎所有的重症肌无力病人都使用胆碱酯酶抑制剂。最常用的有两种，即吡啶斯的明和新斯的明。吡啶斯的明，胆碱能负作用少，作用时间持续长，3-4小时，目前广泛应用于临床；而新斯的明，作用持续时间相对短，一般2小时左右，且胆碱能负作用多，较少应用。 尽管增加乙酰胆碱酯酶抑制剂剂量，肌无力症状仍进行性加重，并出现呼吸肌麻痹时，表明出现了肌无力或胆碱能危象，可危及生命，应行气管插管或气管切开。 2、胸腺摘除：一般认为在胸腺增生和乙酰胆碱受体抗体滴度高的青年女性患者，进行胸腺摘除效果最佳；胸腺瘤则是手术摘除的绝对指征，因为该瘤经常侵犯纵膈或其它部位。虽然，目前尚无按年龄、性别、抗体滴度及病情严重程度，对胸腺摘除术在重症肌肌无力病情改善程度方面的严格的对比研究，但普遍认为胸腺摘除术能使多数病人的病情缓解、好转，部分病人可痊愈。因此，应提倡早期行胸腺摘除术，特别是胸腺增生和胸腺瘤的病人。 3、糖皮质激素：目前强地松等糖皮质激素广泛用于治疗重症肌无力。治疗效果各家报道不一，但总体有效率在50%以上。 病初，强地松口服剂量，国人60mg左右，隔日一次，顿服；也可在极化液中加入地塞米松15mg静滴，一次/日，10-14日为一疗程。小儿酌减。糖皮质激素治疗肌无力，临床症状明显改善的平均时间为3个月左右。待病情稳定、缓解、好转后，应逐渐减少糖皮质激素用量。 4、免疫抑制剂：经上述治疗效果不佳者，可选用硫唑嘌呤和环磷酰胺。治疗过程中严密监测其负作用。 5、血浆置换：对严重病例或肌无力危象病人特别适用，可在短时间内迅速、有效地改善病人症状，降低病人血浆中乙酰胆碱受体抗体水平。但因其费用昂贵等原因，临床上使用受到一定限制。 6、免疫吸附疗法：免疫吸附疗法是继血浆置换疗法后建立的一种新的疗法。其原理是当重症肌无力病人血通过已经特殊处理的膜时，血中的致病因子乙酰胆碱受体抗体被选择性地吸附到膜上，以此达到驱除血中抗体的目的，而已经“净化了的血”输回病人体内，改善症状。此疗法特别适用于危重病人，尤其是有呼吸肌麻痹的病人，比较安全、有效。 7、大剂量丙种球蛋白：危重病人或出现肌无力危象，或长期使用抗胆碱酯酶药物、糖皮质激素及免疫抑制剂治疗无效者，可考虑使用大剂量丙种球蛋白。用量100-400mg/kg，或成人每次10-20g静脉滴注。危重病人按上述剂量1次/日，连续用5-6日。 重症肌无力诊断和治疗指南（讨论稿）
李柱一 唐都医院神经内科，陕西西安，710038
重症肌无力是乙酰胆碱受体抗体介导，细胞免疫依赖，补体参与的，发生于神经肌接头的自身免疫性疾病。
重症肌无力诊断： （1）横纹肌易疲劳性。晨轻暮重，活动后肌无力加重，经休息后减轻、缓解。 （2）药理学特征。胆碱酯酶抑制剂可迅速缓解肌无力症状。 （3）电生理学特征。低频重复频率刺激可使波幅衰竭50%以上。 （4）血清学特征。在80-90%的全身型重症肌无力患者血中可检测到特异性的致病因子-乙酰胆碱受体抗体；约在60%左右的单纯眼肌型重症肌无力患者血中可检测到乙酰胆碱受体抗体。近年来，在乙酰胆碱受体抗体阴性的全身型重症肌无力患者血中检测到抗-MuSK抗体，阳性率约为60%。 （5）影像学特征。约80%重症肌无力患者伴有胸腺增生；约25%左右的重症肌无力患者同时伴有胸腺瘤；约20-25%胸腺瘤患者出现重症肌无力症状。
重症肌无力治疗： 一、不同类型重症肌无力患者的药物选择。 （1）单纯眼肌型重症肌无力患者病初用胆碱酯酶抑制剂即可；如果单用胆碱酯酶抑制剂疗效不佳者可考虑应用糖皮质激素或者甲基强的松龙冲击。胆碱酯酶抑制剂剂量应个体化。 激素在预防单纯眼肌型重症肌无力向全身型重症肌无力转化中的可能作用。近年来有文献报道，单纯眼肌型重症肌无力患者早期使用糖皮质激素可预防眼肌型重症肌无力向全身型重症肌无力的转化。但，直到目前还没有明确证据证明糖皮质激素能够预防眼肌型向全身重症肌无力的转化。 （2）全身型重症肌无力。一般只用胆碱酯酶抑制剂不足以完全改善症状，需要联合用药治疗。在应用胆碱酯酶抑制剂的基础上，加用糖皮质激素或者联合应用免疫抑制剂，如硫唑嘌呤、环孢酶素A等。 部分全身型重症肌无力患者需要甲基强的松龙冲击。在冲击过程中应严密观察病情变化。部分全身型重症肌无力患者在甲基强的松龙冲击过程中病情一过性加重，甚至需行气管插管或气管切开。 经甲基强的松龙冲击后疗效后仍不佳者，考虑大剂量丙种球蛋白冲击。 （3）重症肌无力危象的处理。发生危象时呼吸肌功能严重受累，危及生命，应积极抢救治疗。严密监测血氧饱和度和二氧化碳分压。 首先判断是肌无力危象还是胆碱能危象。如果肌肉注射胆碱酯酶抑制剂后症状改善说明胆碱酯酶剂量不足，应加大胆碱酯酶药物剂量；如果病情没有变化，反而症状加重说明胆碱酯酶药物过量，应尽快减少或者停用胆碱酯酶药物。 如果是肌无力危象可酌情增加胆碱酯酶药物剂量，直到肌无力症状改善满意为止；单纯胆碱酯酶抑制剂不能获得满意疗效时考虑甲基强的松龙冲击；部分危象患者可考虑同时应用大剂量丙种球蛋白冲击。 经以上处理后仍有肌无力危象，血氧饱和度无明显改善，二氧化碳畜留，则应积极行人工辅助呼吸，包括气管插管和气管切开正压呼吸。近年来，肌无力危象患者，药物治疗期间，同时应用无创正压呼吸，取得满意疗效。给与无创正压呼吸，可使部分病人避免气管插管或者气管切开。 气管切开术后的重症肌无力 胆碱酯酶抑制剂。如果是肌无力危象则要适量增加胆碱酯酶抑制剂剂量，直到疗效满意为止。如果是胆碱能危象，则要停止使用所有的胆碱酯酶抑制剂。一般5-7天后再使用胆碱酯酶抑制剂，逐渐加量。 糖皮质激素。气管插管或气管切开后不限制使用糖皮质激素。为尽快改善呼吸肌无力可考虑使用甲基强的松龙冲击。注意防治并发症及继发肺部感染等。 大剂量丙种球蛋白。为尽快改善肌无力危象症状，经济条件允许的患者尽早使用大剂量丙种球蛋白。 定时雾化、拍背、吸痰，防止肺部感染。若有肺部感染应及时采取抗感染措施，防止感染加重。 尽可能早脱机。
二、胸腺增生和疑似胸腺瘤重症肌无力患者 早在上世纪60年代证明胸腺摘除可使部分重症肌无力患者症状改善、缓解或者治愈。根据目前国际多中心胸腺增生重症肌无力患者胸腺摘除术后疗效调查情况看，单纯胸腺增生的重症肌无力患者的疗效还难以肯定。此项调查工作仍在进行中。 重症肌无力伴胸腺瘤的患者则要适时进行胸腺瘤摘除手术。手术前用药：多数重症肌无力伴胸腺瘤者手术前仍要使用胆碱酯酶抑制剂和免疫抑制剂，维持原剂量；糖皮质激素按情况酌情减量，因糖皮质激素可能影响伤口愈合及可能引起手术后的继发感染等。
三、老年重症肌无力 老年重症肌无力多数伴有胸腺瘤，少数患者伴有胸腺增生。 在治疗老年重症肌无力时应注意患者是否有糖尿病、高血压、动脉粥样硬化等。糖皮质激素可使糖尿病和高血压病情恶化；而大剂量丙种球蛋白则可能影响患者血液动力学，影响心脑血液循环、供应，要注意防止血栓形成。
四、妊娠与重症肌无力 育龄期重症肌无力患者怀孕后重症肌无力的症状有何影响还没有完全定论。部分育龄期重症肌无力患者怀孕后重症肌无力症状缓解、好转；也有报道怀孕后重症肌无力症状加重。重症肌无力患者怀孕期间也要用胆碱酯酶抑制剂、糖皮质激素及免疫抑制剂等药物。这些药物有可能影响胚胎发育；是否有致畸作用还不清楚。因此，作者不主张女性重症肌无力患者怀孕。
五、婴幼儿重症肌无力 在中国婴幼儿重症肌无力多数是单纯眼肌型，全身型较少。约25%的单纯眼肌型重症肌无力经过适当治疗可完全治愈，不需要长期服药。单纯眼肌型重症肌无力患者一般单用胆碱酯酶抑制剂足以控制眼部症状，若疗效不满意可考虑短期使用糖皮质激素。一般不主张使用免疫抑制剂，因考虑其对血象及骨髓的抑制。 婴幼儿重症肌无力经过治疗后疗效不满意时，可考虑胸腺摘除手术。一般选择手术的年龄为18周岁以上。 六、获得性重症肌无力 是因母亲体内乙酰胆碱受体抗体经母婴传输致病。婴儿出生后短期内出现肌无力症状，严密监测，一般不需特殊处理。如果症状不严重给与胆碱酯酶抑制剂治疗即可。 七、先天性重症肌无力 是因先天性神经肌接头处乙酰胆碱受体发育不良所致。处理原则与一般重症肌无力相同。 八、合并其他自身免疫性疾病病人 重症肌无力可合并多发性肌炎、甲状腺功能异常、多发性硬化等。在治疗原发病的同时，治疗重症肌无力。重症肌无力合并甲状腺功能异常者较多，为自身免疫性疾病，机制不明。除了治疗甲状腺疾病外，要同时治疗重症肌无力。 九、癌性肌无力 多数继发于小细胞肺癌，也可并发于其它恶性肿瘤。癌性肌无力对胆碱酯酶药物反应较差，要积极治疗原发病。 十、抗体阴性重症肌无力 一般而言，乙酰胆碱受体抗体阴性的全身型重症肌无力患者，特别是抗-MuSK抗体阳性者，对胆碱酯酶抑制剂、免疫抑制剂，糖皮质激素及胸腺摘除疗效差。目前尚无特殊治疗办法。血浆置换可短期缓解肌无力症状。 十一、出院病人病情评估，如何减量（调整药物剂量 ？？（强的松） 重症肌无力患者出院时要对肌无力程度正确评估、评分。目前较为适用的是美国重症肌无力协会推荐的评分办法。 胆碱酯酶抑制剂，根据病情，适量使用。 糖皮质激素，出院后根据病情变化逐渐减量。维持量为20-30mg，1次/早。 免疫抑制剂，如果血象和骨髓没有抑制，肾功能不受影响，则可长期使用；可使重症肌无力患者的病情得到长期稳定和减少糖皮质激素的用量。 中国重症肌无力诊断和治疗专家共识（讨论稿） 西安唐都医院神经内科 李柱一 定义：重症肌无力是指乙酰胆碱受体抗体介导、细胞免疫依赖、补体参与，主要累及神经肌肉接头突触后膜乙酰胆碱受体的获得性自身免疫性疾病。导致重症肌无力（myasthenia gravis，MG）的病因包括自身免疫、被动免疫（暂时性新生儿重症肌无力）、遗传性（先天性肌无力综合征）及药源性（D-青霉胺等）因素。平均发病率约为7.40/百万人/年（女性7.14，男性7.66），患病率约为1/5,000。重症肌无力在各个年龄阶段均可发病，发病率呈现双峰现象，在40岁之前，女性发病高于男性（男:女为3:7），在40-50岁之间男女发病率相当，在50岁之后，男性发病率略高于女性（男:女为3:2）。
一、临床表现和分类 1．临床表现 某些特定的横纹肌群表现出具有波动性和易疲劳性的肌无力症状，通常眼外肌受累最常见，晨轻暮重，持续活动后加重、休息后可缓解。 眼外肌无力所致非对称性上睑下垂和双眼复视是MG最为常见的首发症状（见于50%以上的MG患者），还可出现交替性上睑下垂、双侧上睑下垂、眼球活动障碍等，瞳孔大小正常。面肌受累可致鼓腮漏气、眼睑闭合不全、鼻唇沟变浅、苦笑或面具样面容。咀嚼肌受累可致咀嚼困难。咽喉肌受累出现构音障碍、吞咽困难、鼻音、饮水呛咳及声音嘶哑等。颈部肌肉受累以屈肌为著。肢体各组肌群均可出现肌无力症状，以近端为著。呼吸肌无力可致呼吸困难、发绀等。 2．临床分类：改良Osserman分型 Ⅰ型：眼肌型，病变仅局限于眼外肌，无其他肌群受累和电生理检查的证据。 Ⅱ型：全身型，有一组以上肌群受累。 ⅡA型：轻度全身型，四肢肌群轻度受累，伴或不伴眼外肌受累，通常无咀嚼、吞咽和构音障碍，生活能自理。 ⅡB型：中度全身型，四肢肌群中度受累，伴或不伴眼外肌受累，通常有咀嚼、吞咽和构音困难，自理生活困难。 Ⅲ型：重度激进型，起病急、进展快，发病数周或数月内累及咽喉肌，半年内累及呼吸肌，伴或不伴眼外肌受累，生活不能自理。 Ⅳ型：迟发重度型，隐袭起病，缓慢进展，两年内逐渐由Ⅰ、ⅡA、ⅡB型累及呼吸肌。 Ⅴ型：肌萎缩型，起病半年内可出现骨骼肌萎缩。
二、辅助检查 1．药理实验：甲基硫酸新斯的明试验时，成人皮下注射1-1.5mg，可同时皮下注射阿托品0.5mg以消除其M胆碱样副作用；儿童可按0.02-0.03mg/kg，最大用药剂量不超过1mg。注射前可参照重症肌无力临床绝对评分标准（见表1）。记录一次单项肌力情况，注射后每10分钟记录一次，持续记录60分钟。以改善最显著时的单项绝对分数，依照公式计算相对评分。相对评分=（试验前该项记录评分-注射后每次记录评分）/试验前该项记录评分×100%，作为试验结果判定值。其中<25%为阴性，25%-60%为可疑阳性，>60%为阳性。 2．电生理检查： ①低频重复电刺激（RNS）：使用低频重复电刺激（2-5Hz），常规检查面、腋、尺神经，持续时间为3秒，结果判断用第4或5波与第1波相比，波幅衰竭50%以上。服用胆碱酯酶抑制剂的患者需停药8-12小时后做此项检查。 ②单纤维肌电图（SFEMG）：使用特殊的单纤维针电极通过测定“颤抖”（Jitter）研究神经-肌肉传递功能，“颤抖”通常15-20微秒；超过55微秒为“颤抖”增宽，一块肌肉记录20个“颤抖”中有2个大于55毫秒则为异常。 3．血清学检查： ①乙酰胆碱受体（AChR）抗体：约在30-50%的单纯眼肌型重症肌无力患者血中可检测到AChR抗体，约在80-90%的全身型重症肌无力患者血中可检测到AChR抗体。抗体检测阴性者不能排除重症肌无力的诊断。 ②抗骨骼肌特异性受体酪氨酸激酶（抗-MuSK）抗体：约在50%的乙酰胆碱受体抗体阴性的全身型重症肌无力患者血中可检测到抗-MuSK抗体。其余患者可能存在某些神经肌肉接头未知抗原的抗体或因抗体水平/亲和力过低现有手段无法检测的抗体。 ③抗横纹肌抗体：包括抗titin抗体、抗RyR抗体等。重症肌无力患者伴有胸腺瘤或病情较重且对治疗不敏感的患者此类抗体阳性率较高。 4．胸腺影像学检查：约15%左右的重症肌无力患者同时伴有胸腺瘤，约60%重症肌无力患者伴有胸腺增生；纵膈CT胸腺瘤检出率可达94%；约20-25%胸腺瘤患者出现重症肌无力症状。
三、诊断与鉴别诊断 1．诊断 （1）临床特征：某些特定的横纹肌群肌力表现出波动性和易疲劳性，通常以眼外肌最常受累，肌无力症状晨轻暮重，持续活动后加重，经休息后缓解。 （2）药理学特征：皮下注射胆碱酯酶抑制剂甲基硫酸新斯的明后，以改善最显著时的单项绝对分数计算相对评分，各单项相对评分中有一项阳性者，即定为新斯的明试验阳性。 （3）电生理学特征：低频重复频率刺激可使波幅衰竭50%以上；单纤维肌电图测定的“颤抖”增宽。 （4）血清学特征：可检测到AChR抗体，或抗-MuSK抗体。 临床可能：典型的临床特征、同时具备药理学特征和/或电生理学特征，并排除其他可能疾病。 临床确诊：在临床可能的基础上，同时具备血清学特征。
2．鉴别诊断 （1）眼肌型重症肌无力的鉴别诊断：见表2。 （2）全身型重症肌无力的鉴别诊断：见表3。 表1：重症肌无力临床绝对评分标准
表2：眼肌型重症肌无力的鉴别诊断
表3：全身型重症肌无力的鉴别诊断
（续上表）
四、治疗 1．治疗方法 （1）胆碱酯酶抑制剂治疗： 溴化吡啶斯地明是最常用的胆碱酯酶抑制剂，用于改善临床症状，是所有类型重症肌无力的一线用药，特别是新近诊断患者的初始治疗，并可作为单药长期治疗轻型患者（C级推荐，Ⅲ类证据）。其使用剂量应个体化，不宜单独长期使用，一般应配合其他免疫抑制剂或/和免疫调节剂联合治疗。
（2）免疫抑制和调节药物治疗： ① 糖皮质激素：需要使用免疫抑制剂治疗的重症肌无力患者，口服糖皮质激素，如强的松等是一线选择药物，可以使70-80%的患者得到缓解或显著改善（D级推荐，Ⅳ类证据）。联合使用双磷酸盐类药物或抗酸药物可以降低骨质疏松、胃肠道并发症（Ⅳ类证据）。口服强的松可从0.5-1mg/kg/d晨顿服开始，视病情变化情况调整。如病情稳定并趋好转，可维持4-16周后逐渐减量，每2-4周减5-10mg，至20mg后每4-8周减5mg，直至隔日服用最低有效剂量。如病情危重，可使用糖皮质激素冲击，期间须严密观察病情变化，因糖皮质激素可使肌无力症状在4-10天内一过性加重并有可能促发肌无力危象。甲基强的松龙使用方法为1000mg/天，连续静脉注射3天，然后改为500mg静滴2天，或者地塞米松10-20mg/天，连续静脉注射1周后改为强的松1mg/kg/d晨顿服。症状缓解后，维持4-16周后逐渐减量，每2-4周减5-10mg，至20mg后每4-8周减5mg，直至隔日服用最低有效剂量。
②硫唑嘌呤：硫唑嘌呤与糖皮质激素联合使用比单用糖皮质激素效果更好（A级推荐，Ⅰ类证据），单独使用硫唑嘌呤时虽有免疫抑制作用但不及糖皮质激素（Ⅲ类证据）。多于使用后4-12个月起效，6-24个月后达到最大疗效。其使用方法为：儿童1-3mg/kg/d，成人2-4mg/kg/d分2-3次口服，可长期使用。 ③甲氨蝶呤：主要用于一线免疫抑制药物无效的患者，但目前缺乏在重症肌无力患者中使用的证据。其使用方法为：20-50mg静脉滴注，每4天1次，连用2-4周。 ④环磷酰胺：主要用于糖皮质激素与硫唑嘌呤、甲氨蝶呤、霉酚酸酯或环孢菌素联合使用不能耐受或无效的患者。与糖皮质激素联合使用可以显著改善肌无力症状，并减少糖皮质激素使用剂量（B级推荐，Ⅱ类证据）。其使用方法为：成人1000mg静脉滴注每5天1次，200mg静脉滴注每周2-3次，或100mg/d口服，直至总量10g；儿童3-5mg/kg/d（不大于100mg）分2次口服，好转后减量，用2mg /kg/d维持（不大于50mg）。 ⑤环孢菌素：主要用于硫唑嘌呤不能耐受或无效的患者。可以显著改善肌无力症状，并降低血中乙酰胆碱受体抗体的浓度（B级推荐，Ⅱ类证据）。其使用方法为：：6mg/kg/d口服12个月。 ⑥霉酚酸酯：可以试用于硫唑嘌呤不能耐受或无效的患者，但其在重症肌无力患者中的治疗作用未经明确证实（B级推荐，Ⅱ类证据）。 ⑦FK506：病例报道和小的开放性研究表明可以改善临床症状，试用于临床症状控制不好，特别是RyR抗体阳性患者（C级推荐，Ⅲ类证据）。 ⑧针对白细胞抗原的抗体治疗：病例报道使用针对不同淋巴细胞亚群的单克隆抗体，如抗CD20抗体和抗CD4抗体，可以改善难治性重症肌无力患者的症状（Ⅳ类证据），但在推荐之前仍需更多的证据。 在使用上述免疫抑制剂时定期检查肝、肾功能和血常规。如果免疫抑制剂对肝、肾功能和血常规影响较大，如转氨酶升高或白细胞、血小板降低较明显，则应停用或者选用其他药物。 （3）静脉注射用丙种球蛋白：使用适应症与血浆交换相同，主要用于病情急性进展患者、胸腺切除术前准备、以及作为辅助用药。与血浆交换疗效相同但副作用更小（A级推荐，Ⅰ类证据）。在稳定的中、重度患者中重复使用并不能增加疗效或减少糖皮质激素的使用量（Ⅰ类证据）。多于使用后10-15天起效，作用可持续约60天或更长。其使用方法为400mg/kg/d，连续静脉注射5天。 （4）血浆交换：适用于短期治疗，主要用于病情急性进展患者、肌无力危象患者、肌无力患者胸腺切除术前和围手术期处理、以及免疫抑制治疗初始阶段（B级推荐，Ⅳ类证据）；长期重复使用并不能增加远期疗效（B级推荐，Ⅰ类证据）。通常1周内起效，持续1-3个月。血浆交换第一周隔日1次，共3次，其后每周1次。交换量每次用健康人血浆1500ml和706代血浆500ml。需要注意的是在丙种球蛋白使用后三周内不进行血浆交换。 （5）胸腺摘除手术治疗： 确诊胸腺瘤患者应行胸腺摘除手术，而不考虑重症肌无力的严重程度，早期手术治疗可以降低肿瘤扩散的风险（A级推荐）。对于不伴有胸腺瘤的重症肌无力患者，轻型者（Osserman分型Ⅰ-Ⅱ）不能从手术中获益，而相对较重患者（Osserman分型Ⅱb-Ⅳ）特别是全身型合并乙酰胆碱受体抗体阳性的重症肌无力患者则可能在手术后临床症状得到改善或缓解（B级推荐，Ⅱ类证据）；对于MuSK抗体阳性的重症肌无力患者，胸腺摘除手术对肌无力的疗效不佳；而对于乙酰胆碱受体抗体和MuSK抗体均为阴性的全身型重症肌无力患者，也应早期行胸腺摘除手术治疗。未成年重症肌无力患者胸腺摘除手术仍存在争议。 （6）放射治疗： ① 胸腺放射治疗：其作用机制与胸腺摘除相似，但其疗效并不肯定，并可能造成胸腺邻近组织损伤，副作用较大，国际上已弃用，国内仍有部分单位使用。 ② 全身放射治疗：适用于严重耐药而行胸腺摘除的重症肌无力患者，照射量0.1Gy，每周3次，总量1.8-2.3Gy。 （7）其他： 呼吸肌训练和在轻型重症肌无力患者中进行力量锻炼，可以改善肌力（C级推荐，Ⅲ类证据）。建议患者控制体重、限制日常活动、注射季节性流感疫苗等。 2．治疗方法的选择 确诊为重症肌无力的患者，应给予乙酰胆碱酯酶抑制剂治疗；如患者合并有胸腺瘤应行胸腺摘除手术；乙酰胆碱受体抗体阳性且对乙酰胆碱酯酶抑制剂治疗不敏感的全身型患者，也可考虑在发病1年内行胸腺摘除手术。对于肌无力症状进行性加重的重症肌无力患者，应使用免疫抑制剂，推荐联合使用强的松和硫唑嘌呤，并加用双磷酸盐类药物或抗酸药物降低骨质疏松、胃肠道并发症；对于这一方案无效或不能耐受的患者，可以使用其他推荐的免疫抑制剂。 （1）不同类型重症肌无力患者的药物选择。 ① 单纯眼肌型重症肌无力：任何年龄均可起病，相对的发病高峰是十岁之前的儿童和四十岁之后的男性，超过50%的重症肌无力患者以单纯眼肌型起病，患者病初可使用胆碱酯酶抑制剂治疗，剂量应个体化，如果疗效不佳可考虑联合应用糖皮质激素或甲基强的松龙冲击治疗。近年来回顾性研究表明，口服糖皮质激素，如强的松等，治疗新发的单纯眼肌型重症肌无力患者，相比于单纯使用抗胆碱酯酶药物或没有治疗者，可以明显改善眼部症状，并有效地预防向全身型重症肌无力转化，但目前仍然缺乏前瞻性随机对照的研究结果。 ② 全身型重症肌无力：只用胆碱酯酶抑制剂不足以完全改善症状，需要在应用胆碱酯酶抑制剂的基础上，联合使用糖皮质激素、硫唑嘌呤、环磷酰胺、甲氨蝶呤或环孢菌素等免疫抑制剂治疗。部分全身型重症肌无力患者需要甲基强的松龙冲击治疗，其中有部分患者在冲击过程中病情出现一过性加重，甚至需行气管插管或气管切开，因此在治疗过程中要严密观察病情变化。经甲基强的松龙冲击治疗后疗效仍欠佳者，考虑大剂量丙种球蛋白冲击治疗。 ③ 重症肌无力危象：呼吸肌功能受累导致严重呼吸困难状态，危及生命，应予以积极抢救治疗，严密监测动脉血气分析中血氧饱和度和二氧化碳分压情况，并判断是肌无力危象还是胆碱能危象（见表4）。如为肌无力危象，应酌情适量增加胆碱酯酶抑制剂剂量，直到安全剂量范围内肌无力症状改善满意为止；如不能获得满意疗效时考虑甲基强的松龙冲击；部分患者还可考虑同时应用血浆交换或大剂量丙种球蛋白冲击。如为胆碱能危象，应尽快减少或者停用胆碱酯酶抑制剂，一般5-7天后再次使用，从小剂量开始逐渐加量，并可酌情使用阿托品。 经以上药物治疗后仍有肌无力危象或胆碱能危象，动脉血气分析血氧饱和度和二氧化碳分压无明显改善的患者，应积极行人工辅助呼吸，包括气管插管和气管切开、正压呼吸。近年来，肌无力危象或胆碱能危象患者在药物治疗期间，同时应用无创正压呼吸，取得满意疗效，可使部分患者避免气管插管或者气管切开。气管插管或气管切开后人工辅助呼吸的重症肌无力患者为尽快改善呼吸肌无力可继续使用药物治疗，同时加强护理，定时雾化、拍背、吸痰，防治肺部感染，通过辅助呼吸模式的逐步调整尽早脱离呼吸机。 表4：肌无力危象和胆碱能危象的鉴别诊断
（2）特殊人群的重症肌无力患者药物选择 ① 老年重症肌无力患者：多数伴有胸腺瘤，少数伴有胸腺增生。在药物治疗时应注意患者是否有骨质疏松、糖尿病、高血压、动脉粥样硬化及心动过缓等情况。使用糖皮质激素时可加重糖尿病和高血压病情；使用大剂量丙种球蛋白时则可能改变患者血液动力学，影响心脑血液循环、注意防止血栓形成；胆碱酯酶抑制剂可致心定过缓或原有的心动过缓加重。 ② 育龄和妊娠重症肌无力患者：育龄期重症肌无力患者怀孕后对症状有何影响目前尚无明确定论。部分育龄期重症肌无力患者怀孕后症状缓解，也有报道怀孕后重症肌无力症状加重。重症肌无力患者怀孕期间仍需继续使用胆碱酯酶抑制剂、糖皮质激素及免疫抑制剂等药物，这些药物有可能会影响胚胎的正常发育。 ③ 婴幼儿重症肌无力患者：中国婴幼儿重症肌无力患者多数是单纯眼肌型，全身型较为少见。约25%的单纯眼肌型重症肌无力患儿经过适当治疗后可完全治愈，无需长期服药。单纯眼肌型重症肌无力患儿一般单独使用胆碱酯酶抑制剂可以控制症状，若疗效不满意时可考虑短期使用糖皮质激素。因考虑对血象及骨髓的抑制作用，通常不主张使用免疫抑制剂。婴幼儿重症肌无力患者经药物治疗疗效不满意时，可考虑行胸腺摘除手术，一般选择手术的年龄为18周岁以上。 ④ 暂时性新生儿重症肌无力：是由重症肌无力母亲所产新生儿发生的重症肌无力，因母体内乙酰胆碱受体抗体经母婴垂直传播致病，患儿出生后数小时到数天内出现重症肌无力症状，其临床表现和电生理检查与一般重症肌无力相同。疾病具有自限性，病程中须严密监测，一般无需特殊处理，如症状不严重可使用胆碱酯酶抑制剂治疗，必要时可进行血浆交换治疗等。 ⑤ 先天性重症肌无力患者：由非重症肌无力母亲所生孩子患有重症肌无力，较为罕见，约占重症肌无力患者1%，多有家族史，呈常染色体隐性遗传，2岁以前起病，进行性加重。包括家族性婴儿重症肌无力、先天性终板乙酰胆碱脂酶抑制剂缺乏、先天性终板乙酰胆碱受体缺乏和慢通道综合症。处理原则与一般重症肌无力患者相同。 ⑥ 重症肌无力患者合并胸腺瘤或胸腺增生：合并胸腺瘤的重症肌无力患者应早期行胸腺摘除治疗，合并胸腺增生的重症肌无力患者应根据临床分型和相关检查判断是否选择胸腺摘除治疗。术前应做好充分的内科治疗准备，要求重症肌无力临床症状相对稳定，以免诱发肌无力危象。维持原有胆碱酯酶抑制剂使用剂量，尽量不用或少用糖皮质激素，以免伤口感染和不易愈合。对于病情较重无法手术或长期使用免疫抑制药物且不能减量患者，术前必要时可先作血浆交换或大剂量丙种球蛋白冲击治疗，以利于病情迅速缓解和改善药物使用情况。 ⑦ 重症肌无力患者合并其他疾病：重症肌无力患者可以合并Graves病、多发性肌炎、多发性硬化、干燥综合症、周期性麻痹、Hashimoto病、类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮、Guillain-Barré综合征、再生障碍性贫血等疾病，部分患者还可能累及心肌，表现为心电图异常、心律失常等，因此在积极治疗重症肌无力的同时，还要兼顾可能合并的其他疾病。 ⑧ 乙酰胆碱受体抗体阴性的重症肌无力患者：一般而言，对于乙酰胆碱受体抗体阴性的全身型重症肌无力患者，特别是抗骨骼肌特异性受体酪氨酸激酶（抗-MuSK）抗体阳性者，胆碱酯酶抑制剂、糖皮质激素、其他免疫抑制剂及胸腺摘除疗效较差，目前尚无特殊治疗方法，血浆交换可短期缓解肌无力症状。 （3）药物治疗中的注意事项 ① 激素类药物慎用：糖皮质激素和甲状腺素可暂时加重重症肌无力症状，使用时须密切观察，必要时需相应调节胆碱酯酶抑制剂的剂量。 ② 禁用的抗感染药物包括：链霉素、双氢链霉素、卡那霉素、庆大霉素、新霉素、紫霉素、妥布霉素、杆菌肽、多粘菌素、四环素、氨苄青霉素、红霉素等。 ③ 禁用的心血管药物包括：利多卡因、奎尼丁、心得安、心律平、异搏定等。 ④ 禁用的抗癫痫药物包括：苯妥英钠、乙琥胺等。 ⑤ 禁用的抗精神病药物包括：氯丙嗪、地西泮、氯硝西泮等。 ⑥ 禁用的麻醉药物包括：吗啡、度冷丁等。 ⑦ 其他禁用的药物包括：青霉胺、氯喹等 ⑧ 其他注意事项包括：禁用肥皂水灌肠；注意休息、保暖；避免劳累、受凉、感冒、情绪波动等情况。 3出院病人病情评估： 重症肌无力患者出院时可参照重症肌无力临床绝对评分标准（见表1）对各个单项肌无力程度加以评估，并依照公式计算相对评分，相对评分=（治疗前记录评分-治疗后记录评分）/治疗前记录评分×100%，作为疗效分级判定标准，其中≥95%为痊愈，80-95%为基本痊愈，50-80%为显效，25-50%为好转，≤25%为无效。
五、预后 眼肌型重症肌无力患者中10-20%可以自愈，20-30%始终局限于眼外肌，而在其余的50-70%中，绝大多数（>85%）可能在起病3年内逐渐累及延髓和肢体肌肉，发展成为全身型重症肌无力。三分之二的患者在发病1年内疾病严重程度达到高峰，20%的患者在发病1年内出现重症肌无力危象。肌无力症状和体征在某些条件下会有所加重，如上呼吸道感染、甲状腺疾病、怀孕、体温升高、精神创伤和使用影响神经肌肉接头的药物等。 全身型重症肌无力患者一般经历三个阶段：活跃期特征性的表现为肌无力症状交替的复发和缓解过程，持续约7年左右；非活跃期肌无力症状少有波动，持续约10年左右；终末期肌无力症状对药物治疗不再敏感，并伴有肌肉的萎缩。 在广泛使用免疫抑制剂治疗之前，重症肌无力的死亡率高达30%，随着机械通气、重症监护技术以及免疫治疗的发展，目前死亡率已降至5%以下。
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