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作者：北京协和医院肿瘤内科 葛郁平 恶性肿瘤已经取代心血管疾病，成为我国城乡居民的首要死因。在临床中，集恶性肿瘤和心脏疾病于一身的情况也不少见，从而使得治疗变得错综复杂。基于此，国际上近年来萌生了一门新兴的学科——肿瘤-心脏学或心脏-肿瘤学，主要关注恶性肿瘤的心血管表现和恶性肿瘤治疗过程中心血管并发症的诊治。本文将通过病例分析，与大家探讨恶性肿瘤合并心律失常时的化疗策略。
患者，女，51岁。活动后气短，外院行心包开窗术，引流出大量血性心包积液。2013年7月某日如厕时，患者突发晕厥，伴意识丧失、二便失禁，入我院急诊，糖类抗原（CA）125为92.7 U/ml（升高），组织多肽特异性抗原（TPS） 200.63 U/L（升高）。胸部CT示右心房内肿物、心包大量积液。超声心动图示右心房破裂。冠状动脉（冠脉）造影示右冠脉-右心房瘘、冠脉各主要分支未见阻塞性病变。2013年7月22日急诊全麻下行开胸探查＋右心房肿瘤切除、右心房壁重建术，术后病理示右心房血管肉瘤。 分析 血管肉瘤为最常见心脏原发性恶性肿瘤，好发于30～50岁，可发生于任一心腔，以右心房为多见（约93%）。治疗以综合治疗为主，多推荐手术切除辅以化疗或放疗。研究显示，先化疗再手术效果良好，但术前难以诊断心脏肿瘤。该患者因心房破裂故选择急诊手术。手术切除肿瘤，可缓解心脏梗阻症状，改善心脏血流动力学，减少猝死风险，改善心功能。术后应考虑辅助化疗或放疗。
患者术后心率40~100次/分，收缩压/舒张压为86～109 mmHg/46～67 mmHg，遂行24小时动态心电图（Holter），提示：阵发性房颤，交界区心律，室早及成对室早，房早，房早三联律，最长R-R间期5.5秒，R-R间期>2秒共33次。 分析 恶性肿瘤患者心律失常的发生率尚无文献报告。在北京协和医院肿瘤内科2005-2015年住院患者中，心律失常的发病率为2.38%，但因临床实践中很多无需处理的轻微心律失常通常不进行诊断，故实际发病率被大大低估。恶性肿瘤患者出现心律失常的原因包括：增龄（心功能下降、心脏传导系统纤维化）、化疗药物诱发（蒽环类、紫杉类等）、术后并发、放疗损害（心脏传导系统受损）、肿瘤晚期（继发贫血、电解质紊乱等）。多数患者为上述病因混合作用所致，如该患者出现心律失常主要与原发病、术后并发等相关。 国内文献报告，在恶性肿瘤合并的心律失常中，发病率由高到低依次为右束支传导阻滞（17.4%）、窦性心动过速（17.1%）、冠状窦心律（17.1%）、室性早搏（室早，11.4%）、窦性心动过缓（10.0%）、房性早搏（房早，9.5%）、左前分支阻滞（4.2%）和心房颤动（房颤，4.0%）等。本例患者术后出现阵发性房颤、室早、房早、R-R间期延长等多种心律失常，综合分析存在窦房结功能障碍，为起搏器置入的Ⅰ类适应证，但被患者及家属拒绝；房颤则考虑与右心房手术有关，有抗凝指征，可给予华法林口服抗凝；同时予呋塞米、螺内酯治疗。
患者2013年9月复查超声心动图示心房肿物复发，考虑肿瘤复发，拟行姑息性化疗。 分析 该患者为心脏原发恶性肿瘤、经历手术、术后并发恶性心律失常，在全身化疗前应全面而彻底评估心脏形态和功能，建议从以下3方面着手。第一，病史询问：①基础冠脉疾病、心律失常、心肌病、心脏功能；②心血管病危险因素和相关血管疾病，如血脂、吸烟史、脑血管、糖尿病、肾脏病等；③是否有自觉症状，如心悸、胸闷、胸痛、黑，活动耐量减低等。第二，体格检查：①生命体征，如血压、心率、脉搏、血氧饱和度；②其他，如心肺、血管和下肢检查。第三，辅助检查：①血电解质（特别是血钾）、甲状腺功能、心肌酶和氨基末端脑钠肽前体（NT-proBNP）；②无创性检查，如心电图、Holter、超声心动图、冠脉CT；③有创性检查，如冠脉造影、必要时行电生理检查。
化疗前，患者心脏相关检查结果如下。血钾3.9 mmol/L。心肌酶三项（－）。NT-proBNP为476 pg/ml（升高）。总胆固醇（TC） 4.90 mmol/L，总甘油三酯（TG） 为7.61 mmol/L，高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）0.72 mmol/L，低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）1.24 mmol/L。糖化血红蛋白（HbA1c）6.0%；甲状腺功能正常。超声心动图示右心房修补术后，右心房内可见分叶团块状影，大小35 mm×18 mm，双房增大，轻中度三尖瓣关闭不全，左心室射血分数（LVEF） 73%。Holter示交界区逸搏心律及加速性交界区心律，偶见窦性心律及窦性夺获，R-R间期最长2.2秒（大于2秒共58次）。房早，房早未下传及差传，成对房早、房性心动过速（房速）、房早二联律，室早、室早二联律。 分析 化疗前的心脏评估结果如下。①形态：术后右心房再次出现团块影；②心律：R-R长间歇、交界区逸搏心律、房性早搏、室性早搏等多种心律失常；③功能：心脏收缩功能正常。术后心房肿瘤迅速复发，无法耐受二次手术，应行全身姑息性化疗；但是术后又出现了严重的缓慢性心律失常，有置入起搏器的Ⅰ类适应证。对于心房血管肉瘤，目前常用化疗药物如蒽环类、紫杉类均具有诱发心律失常的毒副作用（蒽环类主要是心功能不全，而紫杉类则为窦性心动过缓、房室传导阻滞以及室性心动过速等）。如果不提前对恶性心律失常进行处理，则化疗过程中或化疗后极有可能出现原来心律失常加重甚至出现心源性猝死的可能。
患者2013年10月31日转入心内科病房行永久起搏器置入术（VVIR）。术后复查心电图，提示可见起搏心律，心率（HR）60次/分。治疗上加用门冬氨酸钾镁，继续抗凝、利尿（螺内酯及呋塞米）。2013年11月1日转回我科，胸腹盆增强CT、全身骨显像示右心房新发肿块（3.0 cm×2.5 cm）、右心房壁不规则增厚，双肺多个转移结节（最大1.6 cm×1.3 cm），纵隔内淋巴结肿大，未见骨转移。 分析 患者心房肿瘤复发、且出现双肺转移，病情进展为Ⅳ期，下一步治疗以化疗为主。为避免化疗药物干扰华法林代谢，从而影响抗凝效果，予停用华法林，改为皮下注射低分子量肝素钠6000 AxaIU。另据文献报告，新型口服抗凝药达比加群作为直接的凝血酶抑制剂，也可用于预防非瓣膜性房颤患者的卒中和全身性栓塞。其优点在于较少发生药物相互作用，无药物食物相互作用，无须常规进行凝血功能监测或剂量调整，不足之处在于费用较高。
2013年11月7日至2014年6月22日行第1~6个周期化疗：紫杉醇140 mg d1、d8、d15，28天为1个周期。化疗期间患者再次出现阵发性房颤，HR 70～100次/分，无任何不适，未予处理，密切观察。化疗2个周期后复查CT示右心房占位明显减小，两肺多发转移瘤较前减少、缩小。超声心动图显示心脏内未见占位性病变。评估病情部分缓解（PR）。化疗4、6、8个周期后，评估病情均为继续PR。 8个周期化疗结束后，长期休疗。停低分子量肝素钠，改为华法林5.25 mg、qd抗凝，维持标国际标准化比值（INR）在2.0左右，期间间断心悸，无其他不适。末次随访为2015年3月，CT及超声心动图均未见肿瘤复发，继续于肿瘤内科、心内科随诊。 分析 化疗期间，患者再次出现阵发性房颤，病因是什么、是否需要治疗？患者在心脏形态结构改变（肿瘤占位效应、手术改变）的基础上，应用化疗药物之后再次出现房颤，考虑此次心律失常为化疗药物所诱发。目前认为，化疗药物引起心律失常的机制有两种。①直接作用：化疗药物致自由基产生，导致心肌细胞膜或线粒体生物膜结构损伤和通透性改变。 ②间接作用：药物所致冠脉痉挛性收缩，引起心肌缺血；化疗药物致急性肿瘤细胞溶解，发生高钾血症、高尿酸血症、酸中毒等；化疗药物引起的胃肠道反应，导致低钾低氯性碱中毒，引起心律失常。我们总结了常用化疗药物引起的心脏毒副作用（下表）。 处理心律失常时，首先要确保血流动力学稳定，其次是终止心律失常（尽可能短时间内），最后才是治疗原发疾病及诱因。临床上可将心律失常按照心率快慢分为缓慢性和快速性两大类。对于前者，首先，寻找可逆性诱因如心肌缺血、电解质紊乱（低血钾等）、药物（抗心律失常药物）等；其次，考虑是否置入起搏器治疗。而针对后者，需要注意有无合并器质性心脏病，尤其是当合并陈旧心肌梗死或心肌病时，心律失常往往临床表现多样，且更具致命性，相应地处理上也应更加积极。其次，同样要寻找可逆性诱因和考虑射频消融术、置入自动埋藏式除颤仪等有创治疗手段。在应用抗心律失常药物时注意下列原则：①先单独用药，然后再联合用药；②以最小剂量取得满意的临床疗效；③先考虑降低危险性，再考虑缓解症状；④充分注意药物的作用特别是致心律失常作用。常见心律失常的用药我们不再赘述。本例患者房颤发作时血流动力学稳定、无临床不适症状，根据心律失常的处理原则（下图）给予密切观察。在随后的化疗过程中，心律失常（房颤）也并未对化疗带来任何不良影响。
面对恶性肿瘤合并心律失常的患者，首先要注重对化疗前基础心脏状况的把握，提前识别高危患者，排除隐患。心律失常发作时，首先稳定血流动力学、其次控制症状，有时仅靠纠正诱因加密切观察也能解决问题。化疗期间尽量避免恶性心律失常引起的心源性猝死！ （编辑：《中国医学论坛报》许景红） 来源：《中国医学论坛报》2015年11月12日B4~B5 |
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