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制图：温馨
文 | 田埂 呼吸第一口空气之前，“不速之客”已光临 自然状态下婴儿出生要经过孕妇的产道，从最初的“家”到“外界”的过程，大量的微生物会经过婴儿的口腔进入消化道，从而定植在他们的消化道内，再通过与母亲皮肤接触、哺乳等过程，婴儿最初的肠道微生物群从母亲那里“继承而来”。伴随着婴儿的成长，肠道微生物逐渐开始构建，成人期才进入相对稳定的状态。 肠道微生物是指定植在我们肠道内的微生物群落。肠道是人体与外界接触面积最大的器官，寄居在我们肠道的微生物数量有1014之多，约为我们身体细胞数量的5-10倍，已知它们的基因总数超过30万个，是人体基因数量的10倍左右。肠道微生物如双歧杆菌、乳酸杆菌等能合成多种人体生长发育必须的维生素，还能利用降解蛋白质残基合成必要的氨基酸，参与糖类及蛋白质的代谢，它们同时还能促进铁、镁、锌等矿物元素的吸收。这些营养物质对人类的健康有着重要的作用。 “胖瘦双胞胎”实验证明了“不速之客”的重要 今年的诺贝尔生理学或医学奖花落屠呦呦和另外两位对传染病研究及治疗做出突出贡献的科学家。不过此前夺奖热门人选中，包括一位研究肠道微生物的著名科学家Jeffrey Gordon，他通过著名的“胖瘦双胞胎实验”和“双胞胎肠道移植小鼠实验”证明了肠道微生物能导致人体肥胖。 实验非常有趣，首先Jeffrey的团队对31对女性同卵双胞胎（理论上遗传背景一致）、23对异卵双胞胎以及可采集到的46位母亲的肠道微生物进行研究，发现与肥胖相关微生物群落的差异性，而且肥胖减少了微生物的多样性。 第二个实验，Jeffrey团队将胖瘦双胞胎的肠道微生物完整移植到具有相同遗传背景的不同小鼠体内，通过一段时间的养殖，他们发现移植双胞胎中胖女孩的肠道微生物的小鼠变胖了，而移植双胞胎中瘦女孩的小鼠变瘦了。之后，研究者把胖小鼠的肠道微生物移植给瘦小鼠，瘦小鼠经过养殖变胖了。这直接证明了肠道微生物在小鼠变肥胖中扮演重要作用。 事实上，我国科学家赵立平教授发现了一种称为阴沟肠杆菌的细菌大量存在于肥胖者的肠道中，并证明了其与肥胖的关系，得到了科学界的高度认可。 其实肠道也有“型” 在Jeffrey的两个研究发表的同时，欧洲分子生物学实验室（EMBL）由Peer Bork领导的研究团队发表了另外一个著名的研究成果——“肠型”。就像ABO血型一样，不同的人有不同的肠型，肠型不同的人对能量代谢和存贮的方式也不一样。 通过研究4个不同国家人群的肠道微生物，比较他们的饮食习惯、遗传背景、种族、性别、年龄、体重系数等，研究者将人类的肠道类型分为3类：拟杆菌、普氏菌和瘤胃球菌。拟杆菌属已知擅长于分解碳水化合物，所以这种肠型的人相对不易发胖；普氏菌属擅长于分解肠道黏液，这种黏液会增加肠道疼痛；而某些瘤胃球菌属有助于细胞吸收糖分，使体重增加。研究发现，肠型和遗传背景、种族、性别、年龄、体重系数无关，而与长期的饮食习惯相关。 糖尿病与肠道微生物 谈到糖尿病的肠道微生物研究，必须提到中国人的工作，来自华大基因和深圳二院的研究团队采集了中国345个二型糖尿病样本，并对它们进行肠道微生物的测序和分析工作，提出肠道微生物组关联组（Metagenomic Linkage Group ，MLG) 的概念。通过对二型糖尿病相关微生物的深入分析，研究者发现有益菌群和有害菌群之间存在拮抗关系，特别是梭菌与糖尿病的关联，这提示如果人体内缺少了一种产丁酸盐的细菌，就容易患上糖尿病。同时他们指出肠道微生物可被用来对二型糖尿病等疾病进行风险评估及监控。有趣的是，他们发现得病的糖尿病患者可能是任何的肠型。 肠炎、肠癌与肠道微生物 制图：温馨 既然肠道微生物在肠道里，那么肠道的病理变化应该与肠道微生物更有关联性，这方面的研究也非常多。来自纽约大学的研究者通过结直肠癌患者的肠道微生物研究发现，在结直肠癌患者中梭杆菌和卟啉单胞菌有增加的趋势。 而来自密西根大学的研究者确认，使用肠道微生物组成可用来筛查及预测结直肠癌。华盛顿大学医学院的研究者研究了各种肠炎的微生物组成，发现肠道在发生炎症时，微生物的拓扑结构发生了变化，也就是说微生物之间的关系发生变化了。事实上，肠道微生物与人体（宿主）免疫系统的长期相互作用，也是研究的热点，但是这种相互作用异常复杂。 最近《科学》杂志的新进展，更是通过实验证明了热得发烫的PD-L1免疫治疗时结合双歧杆菌属，CTLA-4免疫治疗结合多形拟类杆菌或者脆弱拟杆菌的粪便移植治疗起到增强疗效，为癌症的免疫治疗打开了全新的思路。 肠道微生物与免疫系统 既然肠道微生物寄居在我们的肠道中，大部分时候不会引起肠道感染，这就让人们不难联想到肠道微生物与免疫系统的关系。在无菌环境下长大的小鼠存在免疫缺陷，通过补充肠道菌，免疫缺陷可以迅速恢复。 Yukihiro Furusawa等人2013年发表在Nature的题目为“肠道共生菌产生的丁酸肠促进道调节T细胞的分化”的文章，报道了肠道共生菌可以调节多种T细胞分化，从而改变肠道粘膜的免疫系统。普拉氏梭杆菌位于肠道的粘膜层，通过发酵作用产生丁酸，这种短链脂肪酸通过刺激、调节性T细胞，从而避免肠道炎症的发生，所有的梭菌类细菌都有类似的机制。2010年8月发表在Science的一篇文章指出，正常情况下，树突状细胞在防止T细胞对肠粘膜炎症时不起反应，因此它们在保持肠道的免疫耐受方面起重要作用。但当环境发生变化时，树突状细胞可激活T细胞，T细胞上的β-链蛋白对树突状细胞起重要的调节作用,当清除β-链蛋白后，调节T细胞的活性和抗炎细胞因子的作用明显降低，而亲炎症的辅助T细胞1和17以及其细胞因子上升。树状细胞缺少β-链蛋白的小鼠表现出对肠炎的敏感性增加。 事实上肠道菌群和免疫系统是相互作用的两套系统，在自然界中经过了长久的进化，可以说，人体与肠道细菌的相互作用，在很大程度上保证了人体拥有一套完备的免疫系统抵御外界的各种病原菌。 肠道微生物与抗生素使用 抗生素可用来对抗体内细菌感染，由此可知，肠道微生物也会受到抗生素的影响。但是这种影响究竟有多大作用却仍旧鲜有人知。我们知道新生儿早期的抗生素治疗会对婴儿产生系统性影响，造成新生儿免疫系统构建障碍等问题。同时不同的抗生素对不同的肠道菌群影响不尽相同，造成的影响也不尽相同，但是可以明确的是，抗生素治疗会打破原有肠道微生物平衡，降低肠道微生物多样性。多次使用抗生素还会产生耐药性，一旦发生内源性细菌感染将难以治疗。 肠道微生物也会衰老 2010年一篇关于人的一生中肠道微生物改变的文章提到，随着年龄的增加特别是到了老年，人体的肠道微生物组成与其成年和婴儿期有很大差异。首先，老年性肠炎会经常发生，肠道微生物的多样性下降，特别是类杆菌、普氏菌、双歧杆菌等下降明显，而肠杆菌、葡萄球菌、链球菌和白色念珠菌等则会上升。 在另一篇关于老年人的研究中，研究者们发现，同样年纪的老人，生活在养老院的老人们肠道微生物趋同，且微生物种类多样性要小于家庭养老的老人，这是因为长期居住在养老院将加速老人们的肠道衰老，研究也表明老年人的饮食和生活环境对肠道微生物影响显著。所以，建议老年人补充双歧杆菌等益生菌，以保持健康，延缓衰老。 肠道微生物与神经发育 近年来，关于肠道微生物影响神经发育研究变得热门起来，Cell杂志的一篇文章中显示，科学家们发现自闭症模型小鼠肠道微生物紊乱，他们还发现，可补充脆弱拟杆菌能对其进行治疗。 另一个有趣的实验来自关于“焦虑”的研究，研究者们将“焦虑”小鼠的肠道微生物移植到“不焦虑”的小鼠，最终导致了“不焦虑”的小鼠表现出“焦虑”的行为。 肠道微生物对神经发育的影响，可能在早期的神经发育过程中就已完成，但它们对成年小鼠作用十分有限，这凸显在神经发育的关键时期，肠道微生物发挥作用，而这种作用的缺失所造成的缺陷，也将是永久性的。 同时，科学家们还发现，高脂肪饮食可影响小鼠的生物钟节律，“控制”小鼠抵抗肥胖，这可能来自宿主与肠道菌群之间某种双向调节作用。也有研究发现，肠道微生物通过细胞因子刺激大脑调控区域，间接控制着我们的食欲，也就是虽然表面上是我们喜欢吃或者想吃某种食物，实际上，是我们肠道的微生物“想吃”这些食物。 合理利用可成良药 随着对肠道微生物的研究不断深入，补充肠道益生菌已经广泛被人们接受，医学界也已经通过“大便移植”治疗克罗恩病。近几年热炒的“大便药丸”，就是收集“健康大便”制成“药丸”供肠道疾病患者使用。 事实上，早在我国唐代的《北齐书》中，就有“黄龙汤”的记载，李时珍《本草纲目》描述为：“近城市人以空罂塞口，纳粪中，积年得汁，甚黑而苦，名为黄龙汤，疗温病垂死者皆瘥。”也就是将人的大便埋在地下，经过数年炮制，用于治疗肠道功能紊乱的病人。“黄龙汤”的制作过程，看起来就像是一个厌氧保存肠道微生物的过程。 对于剖腹产的婴儿，由于没有孕妇产道微生物的“洗礼”，可能出现肠道微生物定植问题，美国已经有研究者利用母亲产道收集的微生物涂抹新生儿以帮助新生儿建立最初的肠道菌群生态。此前我们也提到肠道微生物治疗对自闭症患儿可以起到明显的效果。或许，未来会产生更多的利用肠道微生物治疗疾病以及健康保健的方法或产品。 长久的和平共处 除了对消化和营养物质吸收的作用相对明确，肠道微生物对宿主的影响主要通过如下几种可能的方式：血清素（5-羟色胺）、细胞因子、代谢产物等。肠道里合成了人体需要的90%的5-羟色胺，肠道中的特殊细菌参与了其合成过程；能够促进免疫细胞分泌细胞因子；微生物产生小分子代谢产物能够到达身体的各个部位，从而施加影响。 虽然肠道微生物对我们产生不可或缺的巨大影响，但是它对人体健康的影响作用也是可以调节的。合理的饮食、良好的卫生条件、适当的运动，最重要的是愉快的心情都是我们与这些肠道微生物共处之道。事实上这也是生活之道，自然的生活方式，从初生婴儿到百年终老，始终应该如此。 本文图片均来自网络或参考文献 20.Ayelet Sivan,Leticia Corrales，et al.Commensal Bifidobacterium promotes antitumor immunity and facilitates anti–PD-L1 efficacy.science.2015 21.Marie Vétizou,Jonathan M. Pitt,et al. Anticancer immunotherapy by CTLA-4 blockade relies on the gut microbiota.science.2015 知识分子，为更好的智识生活。 |
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