|
【导读】研究表明，阿帕替尼可强效抑制肿瘤血管生成，发挥抗肿瘤作用。一系列的临床前和临床多中心研究表明，阿帕替尼治疗晚期胃癌有效，具有明显的生存获益。同时，阿帕替尼其他适应证的探索也在进行当中，包括肝癌、肺癌、结直肠癌等。在10月17日召开的“北京胃肠肿瘤精准医疗国际高峰论坛暨中国肠胃肿瘤临床研究协作组（CGOG）年会2015”上，北京大学肿瘤医院的张小田教授在报告中深入探讨了“抗血管生成是肿瘤治疗的重要方法、阿帕替尼对VEGFR-2具有高度选择性”等国际先进诊疗理念。来自江阴市人民医院的王琼、河北省医科大学第四医院的李颖分别分享了阿帕替尼治疗胃癌及直肠癌的经验。 抗血管生成是肿瘤治疗的重要方法 □ 北京大学肿瘤医院消化内科 张小田
血管内皮生长因子/血管内皮生长因子受体（VEGF/VEGFR）是血管生成的重要通路，VEGFR-2在血管发生和血管生成中起首要作用，VEGF与VEGFR-2的胞外区特异性结合，激活MAPK、PI3K、PKC、FAK等多条下游信号通路，参与了内皮细胞芽生、迁移、血管通透性、肿瘤细胞存活等。
胃癌中VEGFR-2呈广泛高表达 研究发现，肿瘤的脉管系统中，VEGFR-2的表达是正常情况的5 倍。一项对30例人体胃癌组织样本进行VEGFR-2的免疫组化检测的研究发现，在伴有巨大异形核的胃癌细胞中VEGFR-2广泛表达，70%胃癌细胞呈阳性。一项对206例胃腺癌患者的VEGFR-2表达水平与临床预后之间关系的分析研究结果显，VEGFR-2高表达的患者预后不良，VEGFR-2的表达水平可以作为影响预后的一项危险因素，与患者的生存密切相关。
阿帕替尼对VEGFR-2具有高度选择性 与同类小分子酪氨酸激酶抑制剂相比，阿帕替尼对VEGFR-2具有高度选择性，对其他通路没有明显的抑制作用，这就证明了它对抗血管生成作用的精准性。
一项纳入273名二线治疗失败的晚期胃癌患者的研究结果显示，阿帕替尼显著延长晚期胃癌患者总生存期，并可有效控制肿瘤的进展，阿帕替尼作为三线抗VEGFR用药与二线抗VEGFR药物获得同样的无进展生存（PFS）期获益。 阿帕替尼血管靶向治疗的探索 在肿瘤的发展中，VEGF是血管生成的关键驱动因子，研究发现，VEGF在大多数人类肿瘤中均过表达。一项对大鼠进行的实验结果显示，大鼠口服阿帕替尼后，阿帕替尼在药效靶器官中分布较高。不仅针对胃癌，阿帕替尼在肝癌、非小细胞肺癌、肠癌及其他（乳腺癌、卵巢癌、肾癌等）肿瘤的Ⅰ/Ⅱ期临床研究中均获得初步疗效。目前，阿帕替尼治疗肝癌、肺癌、乳腺癌和结直肠癌的临床试验和研究，也都在进行之中，结果值得期待。
阿帕替尼治疗晚期胃癌病例分享 □ 江阴市人民医院 王琼
病例简介 患者男性，57岁，因“上腹部不适20余天伴进食后加重”，于2014年6月11日就诊。胃镜显示贲门处一巨大新生物，侵及胃底胃体，病理示腺癌。于6月23日行“胃癌根治+胆囊切除术”，术后病理：贲门及胃底-胃体腺癌Ⅲ级（隆起型）（T4bN0M0,ⅢB期）；肿瘤细胞 AE1/AE3（+），Her-2（0）、Ki67（70%+）； HER-2基因扩增检测阴性；ECOG评分：0。
术后辅助治疗及疾病进展 8月28日至12月16日予DOF（多西紫杉醇联合奥沙利铂和5-氟尿嘧啶）化疗四周期：多西紫杉醇140 mg（d1）；奥沙利铂100 mg（d1、8）；5-氟尿嘧啶0.75g静脉注射，5-氟尿嘧啶2.5g 120 h连续输注。2015年1月11日复查CT：肝脏多发转移瘤，广泛门脉及局部肠系膜上静脉内栓子形成；肝内胆管扩张。1月13日腹部磁共振影响（MRI）：广泛门脉及局部肠系膜上静脉内癌栓形成。
1月14日、2月1日、2月14日、3月1日共4次：贝伐珠单抗300mg（d1，q2w）；伊立替康200 mg（d1，q2w）。3月16日胸腹盆CT提示：肿瘤进展。
3月20日、4月17日予化疗二程：西妥昔单抗 800 mg静脉滴注（d1、15）；紫杉醇脂质体90 mg（d1、8、15）；替吉奥40 mg（2次/d）。5月14日腹部CT提示：肿瘤进展。
5月18日开始每日口服一次阿帕替尼850 mg，疗效评估疾病稳定（SD）。8月10日腹部CT：肿瘤缩小，达到部分缓解（PR），没有新病灶出现。
治疗后临床评价：患者腹胀明显缓解，胸闷略有缓解，无明显消化道反应；目标病灶评价为SD，ECOG评分为0；未有3/4级血液学毒性出现；手足综合征未出现；血压无明显升高；尿常规、肝功能、肾功能正常；治疗后癌胚抗原、糖类抗原CA199、甲胎蛋白均下降。
诊疗体会 化疗或其他靶向药物治疗失败的晚期胃癌患者接受阿帕替尼治疗可能生存获益；腹腔广泛转移的患者，转移灶有可能获得稳定或好转；患者一般状况改善显著，生命质量明显提高；耐受性较好，患者服药期间未出现明显不良反应；药物安全性较好，未影响创口愈合。
阿帕替尼治疗直肠癌病例分享 □ 河北省医科大学第四医院肿瘤内科 李颖
病例介绍 患者女性，65岁，因“间断便血5年余，直肠癌术后综合治疗后1月，黄疸1月余”入院，入院后PS评分3分，高血压病史2年余，血压110/75 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）。入院诊断：直肠中分化腺癌ⅢC期（pT3N2M0）术后放化疗后多发肝转移。
2013年7月9日手术及术后病理、辅助放化疗：腹腔镜直肠癌腹会阴联合切除术，（直肠）隆起型中分化腺癌、肠壁淋巴结3/9、肠系膜淋巴结2/9（共 5/18）； MLH1（3+）、MLH2（2+）、MLH6（3+）、PMS2（3+）；KRAS基因13密码子突变（2013年11月）。放疗：原瘤床，吻合口，髂内、部分髂外、闭孔、骶前淋巴引流区及坐骨直肠窝，50 Gy/25次（6MV-X线）；化疗：卡培他滨×2周期（早1000 mg，晚 1500 mg，d1-14）。
术后辅助治疗及疾病进展（PD） 1. 第一次PD（10月31日，无病生存期 3.5个月）：腹部增强CT显示肝右叶被膜下强化结节；上腹增强MRI显示肝内多发异常信号。一线治疗（化疗+靶向）：CapOX+重组人血管内皮抑制素（恩度）×3周期：卡培他滨2000 mg（2次/d，d114）、奥沙利铂200 mg（d1）、恩度60 mg（泵入）；疗效评价：SD；卡培他滨+恩度×1周期（因贫血减量）：恩度15 mg（泵入，d1-14）；CapOX+恩度×2周期：恩度15 mg（泵入，d114）；维持治疗方案：恩度×3周期，恩度15 mg（泵入，d1-14）。
2. 第二次PD（2014年6月4 日，PFS期7个月）：腹部CT显示肝脏病变较前增大，最大SUV值早期9.6，延迟13.2。二线治疗（化疗+靶向）：伊立替康+S1（复合制剂，包含替加氟、集美嘧啶和氧嗪酸钾）+贝伐珠单抗×2周期：伊立替康200 mg（d1）、替吉奥40 mg（2次/d，d1-14）、贝伐珠单抗400 mg（d1）；伊立替康+贝伐珠单抗×1周期：伊立替康200 mg（d1）、贝伐珠单抗 400 mg（d1）。
3.第三次PD（9月10日，PFS期3个月）：患者自觉一般状况明显改善，饮食、睡眠、体力、PS评分均较前提高，肺部CT 显示小结节。三线治疗（化疗+靶向）：雷替曲塞+贝伐珠单抗×3周期：雷替曲塞5mg（d1）、贝伐珠单抗500 mg（d2），末次用药时间11月18日。
4.第四次PD（PFS期3个月）：肝、肺病变均进展。四线治疗（靶向）：12月19日口服阿帕替尼850 mg（1次/d）；2015年1月12日因蛋白尿停用7 d；1月19日复查无异常，改为425 mg（1次/d）；2月10日因蛋白尿停用；3月25日复查无异常，继续425 mg（1次/d）。
5.第五次PD（PFS期5个月）：肝脏病变进展。五线治疗（靶向）：继续口服阿帕替尼425 mg（1次/ d）；5月26日加量至850 mg（1次/ d）；6月6日因消化道反应大停服阿帕替尼（共服约6个月）。
6.临终阶段（总生存期24个月）：停用阿帕替尼后，实施对症支持治疗，后患者一般情况恶化，于7月22日死亡。
诊疗体会 这是一位Kras突变晚期直肠癌患者，综合考虑患者的既往治疗、获益情况、身体状况，给予个体化治疗。在口服阿帕替尼的过程当中密切监测血压、尿常规的变化，并依据患者影像学评价及血压和尿蛋白的变化调整用药剂量。该患者用药后总生存7月余，高于阿帕替尼在胃癌的Ⅲ期临床研究中位生存期。 【文章摘自《中华医学信息导报》2015年第二十期】 |
|
|
