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本文发表于《中华口腔医学杂志》2015,50(01): 50-52DOI: 10.3760/cma.j.issn.1002-0098.2015.01.012
遗传性口腔疾病是一类特殊的口腔疾病，其有独特的疾病范畴、临床特征、诊断标准和致病机制，系统学习相关知识，有利于对该类疾病的正确诊断和鉴别诊断，为患者提供个性化的治疗，同时促进遗传性口腔疾病的机制研究。遗传病或遗传性疾病（genetic diseases, genetic disorders, hereditary diseases）是指遗传物质的结构或功能异常，并按一定方式传于后代的疾病。口腔遗传性疾病或称遗传性口腔疾病是指主要病变在口腔颌面的遗传性疾病，以及一些伴随口腔局部组织异常的全身性或其他系统的遗传病，前者包括主要发生于口腔局部的釉质发育不全、牙本质发育不全、先天性牙缺失等，后者常见的有颅骨锁骨发育不全、先天性外胚叶发育不全、成骨不全、骨硬化症等，很多染色体病在口腔颌面部均有一些特征性的表现。口腔遗传性疾病可分为单基因遗传病、多基因遗传病和染色体病等。口腔单基因遗传病遵循孟德尔遗传方式，常见的常染色体显性遗传疾病有牙本质发育不全、釉质发育不全等。口腔多基因遗传性疾病包括非综合征型唇腭裂、某些类型的牙周病与口腔黏膜病等。口腔颌面系统具有特殊、复杂的解剖结构，致使发生于口颌系统的遗传病多种多样，因此也可根据口腔遗传性疾病的主要罹患部位进行分类。包括釉质遗传病、牙本质遗传病、牙体形态异常遗传病、牙数目异常遗传病、牙萌出或脱落异常、咬合异常等。牙龈、牙周组织遗传病、口周皮肤及黏膜遗传病、面部软组织遗传病、舌遗传病、唾液腺遗传病、面部神经血管遗传病等。包括全身骨骼遗传性疾病引起的颌骨畸形、病变，或一些在颌骨有特殊表现的巨颌症、遗传性颌骨肿瘤等。伴随口腔颌面组织异常的综合征或染色体病。如唐氏综合征患者同时有面型、牙数目的改变；Ⅱ型黏多糖病在口颌系统可出现巨头畸形、面容粗俗、唇厚、巨舌、牙畸形、牙排列稀疏等。口腔遗传性疾病种类繁多，患者因其临床表现和个人需求不同而选择不同的口腔科室就诊，如先天缺牙的患者可能就诊于儿童口腔科，也有可能去修复科或正畸科；针对同一种口腔遗传性疾病，儿童口腔科、修复科、正畸科等医师在诊断、治疗等环节的处理可能差异很大，为减少这种差异，建议规范口腔遗传性疾病的诊断过程，建立一套标准化的诊断治疗模式。针对单基因遗传的口腔遗传性疾病，建议采用以下临床诊断路径。包括发病时间、发展史、诱因、有无外伤史、加重或缓解因素、既往就诊史等。遗传性疾病具有先天性的特征，多数口腔遗传性疾病与生俱来，但牙体硬组织遗传性疾病在患儿刚出生时其特征并不明显，只有到了牙萌出的阶段其临床特征才逐渐呈现出来。如单纯性先天缺牙患儿只有在牙萌出出现问题时才引起家长的关注；Papillon-Lefèvre综合征的牙周损害随牙萌出或脱落呈周期性的变化，只有仔细询问病史才能对这些疾病正确诊断。指针对口腔及全身疾病相关组织的检查。当发生牙体硬组织遗传性疾病时，牙齿颜色、光泽、钙化程度、排列、数目等都有明显变化，此类检查较容易，并有一定的规律，如釉质的颜色、硬度、厚度的变化是区分釉质发育不全亚类的主要临床依据，可据此推断相关的候选基因。许多系统性遗传性疾病在口腔颌面部有特殊的表现，对此类遗传病患者除了常规的身高、体质量、四肢关节等检测外，还应进行心、肝、脾、肺、肾等全身检测，必要时还需进行妇科、皮肤、神经系统等检查。例如，外胚层发育不全常伴毛发、指甲、汗腺等异常，Papillon-Lefèvre综合征患者可出现口腔、足跖、皮肤等组织的病变（图1），皮肤、毛发、指甲等部位的临床检查有助于这类疾病的诊断。一些口腔遗传性疾病可伴有眼（包括视力、色觉）、鼻、耳（包括听力）的异常，必要时应请专科医师会诊，如Nance-Horan综合征具有典型的白内障等临床特征，成骨不全患者伴有蓝色巩膜特征。包括X线、CT、MRI、B超、生物化学、免疫等临床检验和检查。口腔X线检查可以帮助了解颅颌面多种组织的结构特征，区别来源于外胚层（皮肤、指甲、毛发、汗腺、眼及釉质）与中胚层（牙本质、牙骨质、牙髓、牙周组织、颌骨）组织的影像结构特征，辅助判断遗传疾病的主要罹患部位与组织起源。骨遗传性疾病的X线影像资料对其诊断和鉴别诊断尤为重要，如骨硬化症的骨质呈现高密度影像区，成骨不全则以骨骼畸形等特征。对于一些外胚层发育不良引起的牙数目减少和颅骨锁骨发育不全引起的牙数目增多，可通过曲面体层X线片观察萌出和未萌出的牙，判断牙数目及其位置的异常。X线片可显示釉质发育不良极薄的异常釉质、消失的相邻牙齿接触点。弥漫性牙骨质增生、巨型牙骨质瘤、Paget病、致密性成骨不全和Gardner综合征等可表现出牙根和或牙骨质异常，如牙根1/3形成结节状增大，或牙根与牙槽骨粘连或牙根周围密度增高等。临床检验的特异性指标有助于诊断一些不明原因的遗传性疾病，如血碱性磷酸酶的检测能辅助低磷酸酯酶血症的诊断；一些酶类、代谢产物的检测已经用于遗传代谢性疾病的正确诊断。相对于其他类型疾病，遗传病患者的家系调查对判断该病的遗传模式、候选基因以及诊断和鉴别诊断都十分重要。一个家族中'代代相传'的遗传性疾病可初步判断其为显性遗传，隔代遗传则具有隐性遗传的特征，通过询问家族中男女发病的比率，可以确定该病是否与性染色体遗传相关。以遗传性釉质发育不全为例，其候选基因既有位于X染色体上的釉原蛋白基因，又有位于常染色体上的釉蛋白编码基因、基质金属蛋白酶20编码基因、激肽释放酶编码基因等，因此遗传性釉质发育不全表现为多种遗传模式，即常染色体和性连锁遗传、显性遗传和隐性遗传并存，明确其家族史、结合釉质的临床表型特征将有助于区分釉质发育不全的类型及其候选基因。家系调查中澄清非亲父源性是其一项重要内容，应仔细区分生物学家庭（biological family）和法定家庭（legal family），家系研究的对象一般是指患者及其血缘亲属。所有遗传病例的收集和记录应在'知情同意'的基础之上进行，'知情同意'是作为实施包括遗传病基因诊断在内的遗传分析必须遵循的一般性原则。基因诊断是遗传性疾病诊断过程中的核心环节。临床诊断只是做出宽泛的诊断，但对于遗传性疾病仅有单一的临床诊断是不够的，必须有相应的基因诊断，才能最终完成对该病的诊断。以遗传性的釉质发育不全为例，其临床特征可归纳为发育不全型、钙化不全型、成熟不全型和复合型，但该病具有多个候选基因，有釉质特异表达的基因，也有全身广泛表达的基因，如果确定致病基因是后者，将有助于解释患者的其他临床症状。基因诊断包括检测个体的基因序列特征、基因突变分析、测定基因的数量和拷贝数、基因表达产物分析等。在进行基因诊断时，需选择与检测目的相适宜的技术。基因诊断技术大致可分为定性和定量分析两大类。在遗传病诊断时，基因分型和检测基因突变多采用定性分析，而测定基因（染色体）拷贝数及基因表达产物则属于定量分析。临床遗传学中基因诊断技术已得到广泛应用，目前发达国家能提供的遗传性疾病检测基因已超过1 000种，几乎涵盖了目前已经发现的包括单基因遗传病、以癌症为代表的复杂病、线粒体病和染色体病在内的所有重要的人类遗传病种类。近年来，我国在基因诊断技术方面发展很快，但实力不均衡、差异大，大多数处于起步阶段，进行临床病例基因诊断的专业机构为数不多。目前口腔医学院口腔罕见病与遗传病门诊可提供多种常见口腔遗传性疾病的基因诊断服务。美国国家遗传咨询协会（National Society of Genetic Counseling, NSGC）认为遗传咨询是一个帮助人们理解和适应遗传因素对疾病的作用及其对医学、心理和家庭的影响的程序。这一程序包括：①通过对家族史的解释评估疾病的发生或再发风险率；②开展疾病的遗传检测、实验室检测，治疗处理及预防的教育，并提供与疾病有关的各种可以求助的渠道及科学研究方向；③辅导促进知情选择和对所患疾病及其再发风险的逐步认知和接受。在遗传咨询过程中要秉承以下原则：自愿、平等、教育咨询、公开信息、信任和保护隐私，遵循相关的伦理、道德、法律等。在咨询过程中，咨询师必须无偏好地陈述信息，不能有任何鼓励采取某种特别措施的行为和目的，实时关注咨询中的心理、社会和情感影响尺度。避免有关咨询者本人或后代的家族史、携带者状态、诊断或遗传病风险的信息不当扩散，影响工作或生活，或成为潜在的影响因素。遗传伦理委员应监管整个遗传咨询过程。相对于其他遗传咨询，口腔遗传咨询过程中再生育、近亲婚配等遗传咨询内容较少，更多涉及的是口腔自身的一些病变（如牙齿形态数目变化、釉质和牙本质异常引起的牙齿颜色变化、牙齿脱落、牙周疾病、口颌功能障碍等），其他还包括先天性畸形、美容咨询等遗传咨询内容。许多口腔遗传性疾病表现出先天性颌面畸形，这也是患者或其家人就诊的主要原因，口腔专科医师应配合专业遗传诊断人员了解造成先天畸形的原因，针对不同原因造成的先天畸形，遗传咨询内容也应有所不同。与一般的单基因遗传病相比，先天性畸形的发病机制复杂，临床表型严重，直接影响当事人的感官刺激。严重的先天畸形往往造成流产、新生期死亡或新生儿畸形，这对于孕妇或患者母亲是心理和感情上的沉重打击，致使其产生强烈的罪恶感，这种情况下的心理咨询显得特别重要，应采取一定的措施避免不必要的伤害。对于一些局限于口腔的遗传性疾病，患者可能更多的是关心其形象和美观问题，如釉质发育不全者的釉质出现颜色、硬度异常，患者关注更多的是修复和改善其牙外形，并未意识到疾患属于遗传性疾病。
目前我国遗传咨询服务多数在大城市开展，其他地区遗传咨询服务资源明显欠缺，口腔遗传性疾病遗传咨询的专职人员更稀缺。现阶段可以在广大口腔临床医师中宣传和普及口腔遗传病的相关知识，增强其对遗传性疾病的认识，为患者进行更高层次和更准确的诊断，同时培养口腔遗传病学的专业人才，整体提高对口腔颌面复杂疾病和罕见疾病的诊断水平。段小红 1991年本科毕业于原西安医科大学口腔医学院，1997和2000年分别获得口腔医学院硕士和博士学位，现为口腔医学院教授，副主任医师，博士研究生导师，口腔生物学教研室和口腔罕见病与遗传病门诊主任、中国人民解放军口腔医学研究所实验仪器中心主任，中华口腔医学会口腔生物医学专业委员会委员，中华医学会医学遗传学分会临床遗传学学组委员，陕西省医学会医学遗传学分会委员，Archs Oral Biol等4种口腔医学期刊编委。在美国Johns Hopkins大学医学院（2004至2007年）和美国国家基因研究所（NHGRI）（2011至2012年，2013）先后学习和工作，曾至丹麦、日本、澳大利亚等地进行短期学术交流和访问。长期从事口腔颅颌面以及骨骼遗传性疾病的医教研工作，侧重于离子通道与牙骨发育的关系研究，独立编著了国内第一部《口腔遗传病学》，为口腔专业本科生和研究生首次开设了《口腔遗传病学》课程，建设了口腔罕见病与遗传病生物样本库和口腔罕见病与遗传病咨询网（http://kqycb./index.asp），创建了口腔医学院口腔罕见病与遗传病门诊。先后主持11项国家自然科学基金课题、教育部省市及国际合作课题，曾受邀在J Dent Res杂志撰写特约综述阐述离子通道与牙发育异常和遗传性疾病的关系，已发表七十余篇中文或英文学术论文，参编统编教材4部，获国家发明专利1项。目前对多种口腔遗传性疾病展开了广泛的临床调查和基础研究，着重于对一些罕见病例、未知以及复杂疾病的诊断和鉴别诊断工作。
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