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大约有五分之一的糖尿病患者会出现疼痛性糖尿病性神经病（PDN），这是一种在临床实践和试验中很难诊断的疾病。目前没有单纯的治疗方案可以防止或逆转神经性病变或者使疼痛完全缓解。 同时，大约 30%-90% 糖尿病患者会出现周围神经病变，糖尿病感觉运动神经病（DSPN）是 PDN 最普遍的类型，使生活质量下降并且增加医疗费用。英国曼彻斯特大学的 Javed 等对 PDN 的主要治疗方法以及管理方案进行综述，发表于 Therapeutic Advances in Chronic Disease 杂志。 PDN 的治疗有三种主要方法：① 加强血糖控制和危险因素管理；② 针对发病机制治疗；③ 止痛。临床指南建议通过抗抑郁药来使疼痛缓解，例如阿米替林，度洛西丁，氨基丁酸，类似物加巴喷丁和普瑞巴林，阿片类药物以及外用药物如辣椒素。而针对发病机制，主要包括硫辛酸（针对活性氧生成），苯磷硫胺（防止血管损害），醛糖抑制剂（抑制多元醇通路）。 评价与诊断 1. PDN 的诊断主要依据神经性疼痛史和实验室检查。 患者常主诉间歇性或持续疼痛，包括：烧灼感、针刺感、刺痛、麻木、热、冷或瘙痒，常沿神经末梢至神经近端分布，通常从脚开始，夜晚疼痛通常对称且恶化。可能在体格检查中出现感官知觉异常，如降低或提高热、冷、触摸或刺痛的感觉，或触诱发痛。 2. 神经性疼痛量表可用于辅助诊断并且可能评价患者症状的严重程度。 美国密歇根州神经病筛查实验（MNSI）以及神经病变残疾评分（NDS）用来评价神经性损害和 DSPN 的筛选工具。在 PDN 中，疼痛的严重程度可以通过疼痛评分估量，比如简易疼痛量表、神经性疼痛量表（NPQ）。NPQ 还可以根据神经性疼痛症状对患者进行随访。另外，生活质量可以通过 Neuro-QoL 这样的神经病特定生活质量评分来估量。 由于患者对症状的描述具有主观性，这些可能不会产生一致的结果并且可能对于跟踪客观的神经病变缺乏敏感性，部分原因是这些尺度评估疼痛状况是主观的，并且主要测量阳性症状。相比之下，神经病变严重性的测量通常将重点放在负面的迹象和症状。定量感觉检查 (QST) 已用于临床试验来测量神经病变的进展。 然而，PDN 主要是由小神经纤维引起，而不是使用震动感觉的标准评估 QST。最近的指南明确规定，不应使用量子态作为独立的神经病理性疼痛的诊断试验。然而，皮肤活检测量表皮内神经纤维密度已用于诊断和评估神经病变，并且角膜共焦显微镜作为一个可靠、无创性神经病变的标记可以用来客观评估在 PDN 神经病变。 糖尿病的治疗方法 对发现周围神经病变的病人，必须排除神经病变的其他潜在原因。PDN 的诊断一旦成立，有两种治疗方法：针对发病的基本病理生理过程治疗，以防止神经纤维损失；以及对症治疗，其目的是减轻疼痛症状，使身体和心理功能正常化。 1. 病因治疗 一些针对发病机制的治疗已在 PDN 中进行估测（图 1）。在慢性高血糖与糖尿病神经病变之间建立了一些观察性研究。尽管在高血糖和 PDN 之间存在一些矛盾的数据，但人们还是认为糖尿病神经病变的防治也帮助防止 PDN 的发展。
图 1. 基于糖尿病性神经病变发病机制的药物治疗。 （1）血糖控制 控制糖尿病和并发症试验中的数据（DCCT）强调，在 1 型糖尿病的患者中 PDN 的一级和二级预防中要强化血糖控制的作用。根据 DCCT，DSPN 的患病率在胰岛素强化治疗组中很低，这被称为记忆效应。同样，糖尿病干预和并发症的流行病学研究表明降低 1 型糖尿病患者神经病变的发生率就是接受胰岛素强化治疗。 在 2 型糖尿病患者中，预防和管理 DSPN 中强化血糖控制的作用尚不明朗。最近一项随机对照试验的 meta 分析发现，强化血糖控制在 2 型糖尿病患者中对于江都 DSPN 的发病率并无明显益处。这一结论得到了 Cochrane 综述的支持，该综述表示在 2 型糖尿病患者中，强化血糖控制管理没有明显改善神经病变。 然而，大多数在 2 型糖尿病患者进行的研究不是专门探讨强化血糖控制对 DSPN 的影响，因此只包含了基本的神经病变评估。 （2）胰腺移植 唯一能够使胰岛素分泌恢复的治疗措施是胰腺移植。有人认为，移植后神经病变的逆转需要大约 10 年。 在移植后 3 个月和 1 年时，对 26 例患者进行一系列神经生理检查，发现移植后动作电位幅度和传导速度得到改善。 然而，随访 61 例 1 型糖尿病患者，发现胰腺移植术后运动和感觉功能得到改善，但神经传导速度和自主神经功能未能好转。 随后的研究证实了这些发现。 18 例患者的研究发现没有改善表皮内神经纤维密度（IENFD)，随后对 15 例患者进行皮肤活检，只有 3 位患者肾移植和胰腺移植后神经纤维密度增加。 这表明在一些病人中，DSPN 可能已经达到不可逆阶段。 然而，神经病变的任何改善完全取决于所选的节点，以评估疗效。因此，在最近的一项 15 位患者的研究中，虽然没有电生理、QST、IENFD 的变化，但是移植后 6 个月出现明显的角膜神经再生。 由于存在手术并发症和长期免疫抑制，所以 DSPN 管理中的胰腺移植的作用是有限的。 （3） α- 硫辛酸（ALA） 增加自由基的生产和有缺陷的抗氧化机制可以产生氧化应激，这与 DSPN 的发生发展存在密切的关系。 ALA 是一种抗氧化剂，在德国用其治疗有症状的 DSPN 已获得许可。ALA 被认为有很好的耐受性，但它必须通过静脉注射症状缓解。Ziegler 及同事的四项安慰剂对照试验的 meta 分析发现在给予 600 毫克 / 天的 ALA 治疗 3 周以上后，DSPN 症状出现有临床意义的改善。 然而，应该指出的是，使用 ALA 治疗 4 年后，在用神经生理学、定量感觉测试、复合神经病得分等评估安慰剂对照，随机，双盲试验报告，神经病症状没有改善。这次试验的结果的解释应谨慎，因为在安慰剂组的研究报告中指出没有神经病变的恶化，这可能对研究设计具有重要意义。 （4）醛糖还原酶抑制剂 醛糖还原酶是参与血糖代谢的多元醇通路中的重要酶，因此，醛糖还原酶抑制剂 (ARIs) 可以防止 DSPN。测试了若干 ARIs，但发现其有重大不利影响和有限的功效。 ARI 依帕司他改善病人的神经性症状，3 年的随机试验表示依帕司他对 DSPN 有预防作用。 （5）苯磷硫胺 苯磷硫胺，一种脂溶性维生素 / 维生素 B1，在动物模型中已被证明抑制糖尿病三种不同参与血管损伤的途径。 在安慰剂对照试验第三阶段，包含苯磷硫胺治疗 6 周的 165 例患者，每个方案与安慰剂相比，改善被视为主要测量结果（神经病症状评分）。相比之下，另一项在糖尿病患者中进行的安慰剂对照研究发现治疗和安慰剂之间在外周神经功能和可溶性炎症标记物之间没有明显差别。然而应当指出，DSPN 并不是在所有患者中都具有明确的初步评估作用。 （6）其他 C 肽、胰岛素原的 31 个氨基酸组成部分，已被应用于逆转由糖尿病引起结构和功能改变的大鼠和人类，它刺激 Na+/K+ ATP 酶和激活不同转录因子。在 139 例患者应用 C 肽治疗的双盲、随机、安慰剂对照试验中，发现其可提高 1 型糖尿病患者感官功能的和轻微的神经病变。 安慰剂对照的研究中，血管紧张素转换酶（ACE）抑制剂群多普利已被报道在正常血压轻度糖尿病神经病变患者应用 12 个月时可改善神经病变的神经电生理指标。 此外，在一个较大的随机试验中（需求研究），联合使用钙通道阻滞剂马尼地平和 ACE 抑制剂地拉普利，或最大程度应用地拉普利，相比于安慰剂对照组神经病变进程减缓。高脂血症与糖尿病神经病变的发病机制有关，通过降脂药物适当控制血脂水平，可以预防或减轻 DSPN 的影响。 此外，戊二酰辅酶 A 还原酶抑制剂（他汀类药物）被认为有更多的神经保护作用。甘油三酯升高已被证明与有髓纤维密度的损失有关，独立于糖尿病病程、血糖控制，也是糖尿病患者截肢的独立危险因素。 在 IENFD 和 IGT 患者中，改善饮食和运动与甘油三酸酯可使神经纤维密度的增加，且在 FIELD 研究中已证明非诺贝特可以有效减少截肢手术几率。 2. 对症治疗 对于临床医生症状性糖尿病神经病理性疼痛的护理仍然是一个主要的挑战，很多临床指南已经发展到指导临床医生对这些患者做出最有效的治疗方法。在 PDN 中，止痛药物的安全性与有效性相比于疼痛缓解通过需治数（NNTs）或伤害达到 30% 或 50% 疼痛缓解所需的数量。选择一线和二线药物不同的准则在于内在方法采用的标准确定疗效的差异。 然而，大多数指南建议通常使用三环类药物（TCAs），五羟色胺 - 去甲肾上腺素再摄取抑制剂（SYRIs）或 -γ氨基丁酸（GABA）类似物（加巴喷丁或普瑞巴林）与阿片类药物作为局部治疗的一线药物。 （1）非甾体抗炎药（NSAIDs） 主要用于诊断期间不被视为 PDN 的短期镇痛。然而，与 18 位患者安慰剂对照研究比较，他们被认为是有效的，但由于其可能潜在导致糖尿病患者胃肠道出血或加剧预先存在肾功能障碍，其应用并未得到广泛认可。TCAs，SNRIs 和 GABA 类似物通常用于治疗 PDN。 （2）三环类药物 这些 TCAs 有多种作用，包括从突触间隙和不同程度的抗胆碱能受体抑制剂中阻止血清素和去甲肾上腺素的再摄取。一些药物如阿米替林，也具有钠通道阻滞剂的作用。关于 TCAs 治疗神经病理性疼痛疗效的数据是有限的，通常不能准确的研究表型患者接受或应用缓解疼痛的措施。 然而，TCAs 的高作用负担可能会限制其在糖尿病患者中的应用。在六种抗抑郁药的疗效和安全性的 meta 分析和 GABA 类似物对 PDN 的作用，阿米替林被认为是最安全的药物。 在临床实践中，由于存在副作用，临床试验规定使用低剂量。 （3）五羟色胺 - 去甲肾上腺素再摄取抑制剂（SNRIs） 2004 年，根据大量数据中的随机对照试验，SNRI 度洛西汀是第一个由美国 FDA 批准用于治疗 DPN 的药物。 在第一个安慰剂对照双盲试验中，度洛西汀在 60 毫克和 120 毫克可明显改善患者疼痛评分。 另一种 SNRI，文拉法辛，在 PDN 患者中进行了研究。在一个大的安慰剂对照研究，相比于安慰剂，文拉法辛使 PDN 产生更大的症状改善。然而，在 7 例患者中发现临床中的重要心电图发生变化。在这项研究中，只有每天超过 150 毫克剂量时，文拉法辛才显示优势。低于此剂量，文拉法辛只影响血清素的传导，而不发挥 SNRI 的作用。 （4）羧酰胺类，GABA 类似物，及其他抗癫痫药物 卡马西平是第 1 个用于研究治疗 PDN 的羧酰胺类药物，主要阻断电压敏感型钠通道来降低外周神经的兴奋性。两个小安慰剂对照研究表明，卡马西平可用于控制神经病理性疼痛。 然而，其副作用包括骨髓抑制和骨质疏松症，因此已由其他药物替代。 奥卡西平是卡马西平的酮类似物，也用于治疗 PDN 的研究。一个多中心试验报告通过视觉模拟评分 (VAS) 评估疼痛评分的终点显著减少。 然而，随后两个试验没有证实这些研究结果，并且发现在这些试验期间，基线测量的 VAS 评分无差异。 加巴喷丁与神经递质 GABA 的作用相似，但缓解疼痛的作用是通过抑制钙通道的α2δ单位。现在指南中普遍建议使用该药治疗 PDN。在一个 165 例的安慰剂对照试验中，NNT 达到 50% 疼痛缓解为 3.7。 普瑞巴林是一个更高的效力加巴喷丁类似物。 4 个双盲安慰剂对照试验已发现普瑞巴林使得疼痛评分得到改善。剂量效应可以减少睡眠干扰和提高缓解速度，每天 600mg 疗效最佳。然而一些副作用，包括情绪障碍，脚踝水肿和镇静状态。 突然中断普瑞巴林会合并脑水肿和脑病，但它仍然是少数在美国和英国获得治疗 PDN 许可的药物。 另一种抗癫痫药，拉莫三嗪，在 PDN 患者中进行了研究。然而，在缓解疼痛方面出现不一致的结果，最近 Cochrane 综述认为拉莫三嗪 PDN 的四个试验，没有发现任何令人信服的证据证明拉莫三嗪可以治疗 PDN。 （5）N- 甲基 -D- 天冬氨酸受体拮抗剂 N- 甲基 -D- 天冬氨酸受体拮抗剂，一般用于术后疼痛的管理。单独使用美沙芬或与美金刚胺合用，被认为是糖尿病周围神经病变最有效的减轻疼痛症状的药物。 （6）阿片类止痛药 曲马多虽然主要是Μ- 阿片受体激动剂，但被认为影响下行抑制通路，调节伤害感觉。一个多中心、双盲、安慰剂对照研究报道，平均每天 200 毫克的剂量，会使疼痛缓解显著，同时改善社会和生理功能。 然而，据报道，高剂量会产生副作用，包括恶心（23%）、便秘（21%）、头痛（17%）。 （7）其他 辣椒素是一种从红辣椒中提取的生物碱，并且已发现在局部应用对治疗 PDN 有效。 辣椒素研究小组在一项 277 例患者的双盲安慰剂对照试验中发现辣椒素缓解疼痛方面有重大改善，可以减少疼痛的强度。然而，糖尿病受试者随后出现受损神经再生，用辣椒素治疗需谨慎，特别是神经病变患者。 硝酸异山梨酯喷雾剂可以减少糖尿病周围神经病变的疼痛，在短期安慰剂对照试验中，18% 可以通过 VAS 来评估。一些指南建议，PDN 可以考虑使用。 3. 非药物治疗方法 为了促进血糖控制并帮助避免糖尿病神经病变的后期并发症，适当的病人教育很有必要。同时部分 PDN 患者可能由于经济困难，或由于治疗副作用无法接受口服药物治疗。 各种形式的电刺激已用于治疗糖尿病周围神经病变的疼痛，包括经皮神经电刺激、经皮神经电刺激和频率调制电神经刺激。 最近综述分析了八项研究，评估对 PDN 使用电刺激。其中六项研究在电刺激治疗相比于安慰剂或虚假治疗的患者发现了显著的缓解，这表明电刺激有可能治疗糖尿病神经病理性疼痛。 临床意义 由此可见，很多药物在治疗 PDN 方面进行了试验，但对于单一最有效的药物没有得出一致结论，并且单一治疗很少能够提供充足的疼痛缓解。因此，对于单一药物治疗有效，但又寻求更多疼痛缓解的患者给予联合用药。 PDN 现已很普遍并且严重影响糖尿病患者的生活质量。尽管它的高负担，但是其诊断和治疗仍然不充分。 尚未发现修复神经的治疗方案应用于临床试验，也没有最终在临床实践中获得批准。同时，虽然存在若干治疗方案和各种指南，均不令人满意。 神经病理性疼痛的各种症状治疗方案，很少有被认为是有效的，目前只有三种药物获得 FDA 批准可用于治疗 PDN。今后必须研究最有效的联合用药，利用新的机制研究新药物治疗糖尿病周围神经病变导致的疼痛。 编辑： 徐澈 |
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