中国Lynch 综合征的特征及诊治进展

Lynch综合征，过去亦称为遗传性非息肉病性结直肠癌（hereditarynonpolyposis colorectal cancer，HNPCC），为最常见的遗传性大肠癌综合征，由此发展而来的大肠癌约占所有大肠癌的2%~3%。

1 临床特征

我国多个医疗单位现有研究表明，中国人Lynch 综合征临床病理特点与欧美人相似。根据临床表现的不同，Lynch 综合征可分为两大类。Lyn ch 综合征Ⅰ，又称遗传性部位特异性结直肠癌，此类家系中患者只发生大肠癌；Lynch综合征Ⅱ，又称癌症家族综合征，此类家系中的成员除患大肠癌外，还可发生HNPCC 相关性肠外恶性肿瘤，如胃、子宫内膜、胰腺、胆道等部位的腺癌，泌尿系统移行细胞癌，血液系统恶性肿瘤，偶见皮肤癌和喉癌。

2 遗传学特征

Lynch 综合征是常染色体显性遗传性疾病，致病基因属于错配修复基因家族（mismatch repair gene，MMR）。目前，国际上报道的Lynch 综合征的致病基因主要有MLH1、MSH2、MSH6、PMS2，以及 EPCAM/TACSTD1（非MMR 基因，突变时可使MSH2 沉默）5 个。其中MLH1 和MSH2 种系突变约占所有Lynch 综合征基因突变的90%。我国各单位检测及报道的致病基因 主要为MLH1、MSH2 和MSH6，约13%~55% 的符合Lynch 综合征筛检标准的家系可在现有条件下检测到此三种基因种系突变。

3 诊断

根据2015 年美国临床肿瘤学会（ASCO）遗传性大肠癌综合征临床实践指南，凡是小于70 岁的大肠癌患者或符合改良Bethesda 标准的家系均应进行MMR 蛋白（MLH1，MSH2，MSH6，PMS2 和EPCAM）的免疫组织化学检测和/ 或MSI 分析。若MLH1/PMS2蛋白缺失或MSI-H，在排除了BRAF V600E 突变和MLH1 启动子区甲基化后，应进行MLH1/PMS2 基因种系突变检测；若MSH2，MSH6，或EPCAM 任一蛋白缺失，则直接进行相应基因的种系突变检测。MLH1，MSH2，MSH6，PMS2和EPCAM 中任一基因种系突变阳性者方可诊断为Lynch

4 治疗与监测

2015 年ASCO 遗传性大肠癌综合征临床实践指南几乎完全认可了2013 年ESMO 遗传性大肠癌综合征指南，我国目前在遗传性大肠癌治疗与监测方面遵从ESMO 及ASCO 指南。

4.1 大肠癌的治疗

Lynch 综合征患者同时或异时性大肠癌的发生风险较高，原发肿瘤切除10 年后再次发生大肠癌的风险约为16%。但迄今为止，尚无明确的证据表明术后密切随访与原发肿瘤扩大切除术孰优孰劣，需要结合患者意愿、年龄、身体状况及医师的经验决定。

Lynch 综合征患者大肠癌的总体治疗原则同散发性大肠癌，但作为dMMR 患者，无高危因素的Ⅱ期大肠癌患者术后辅助治疗应避免采用氟尿嘧啶单药。

今年5 月的ASCO 大会上，Le 等报告了一项基于MMR状态的免疫治疗研究。尽管该项2 期研究中大肠癌患者只有32 例（均为二线化疗失败的晚期大肠癌，均接受pembrolizumab 治疗），但与MMR 完整（pMMR）的患者相比，dMMR 患者接受PD-1抑制剂（pembrolizumab）治疗后取得了非常好的效果（有效率；40% vs 0%；20 周无进展生存率：78%vs 11%）。目前该研究尚在进行中，dMMR 组中位无进展生存期及总生存期尚未达到，而pMMR 组分别为2.2 个月、5 个月。此项研究找到了大肠癌免疫治疗的突破口，对于包括Lynch综合征在内的dMMR 患者来说无疑是一个福音。基于MMR状态的免疫治疗研究的大样本研究值得期待。

4.2 预防及监测

目前，ESMO及ASCO 指南均不推荐Lynch 综合征家族成员中健康携带者行预防性全结肠切除术。但对35 岁以上无生育要求的女性携带者，可考虑预防性子宫及卵巢切除（证据级别为IV 级，推荐级别为C）。

根据2015 年ASCO 指南，Lynch 综合征突变携带者应密切随访监测肠道及肠外恶性肿瘤。①建议突变携带者从20~25 岁开始或比家族中最年轻大肠癌患者发病年龄早5 年开始，每1~2 年行彻底的全结肠镜检查，若发现有息肉应及早治疗；②建议女性突变携带者从30~35岁开始每年行妇科检查、盆腔B 超及子宫内膜吸取活检；③检测幽门螺杆菌并彻底清除，我国为胃癌高发国家，建议每1~3 年行上消化道内镜检查；④ 可根据家族史对突变携带者进行其他器官的监测。

来源：李晓芬，袁瑛. 中国遗传性大肠癌的特征及诊治进展. 第十八届全国临床肿瘤学大会暨2015 年CSCO 学术年会.202-206.