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加拿大玛嘉烈公主医院癌症中心的Aaron R. Hansen撰文指出，安全、有效的抗PD-1/PD-L1药物以及伴随诊断分析的共同研制过程面临极大的挑战，如果问题无法得到妥善解决，则有可能阻碍此类疗法的进展。将目前的PD-L1体外诊断分析进行统一之后，可使得检测过程标准化，为最佳的PD-L1评价提供指导，也可在一定程度上规避这个迫在眉睫的问题。(JAMA Oncol.2015年11月12日在线版) 免疫检查点能够维持自体耐受性并调节机体的T细胞应答过程。以抑制检测点PD-1(程序性细胞死亡受体1)和PD-L1(程序性细胞死亡配体1)为靶标的抗体疗法表现出了抗癌活性，具有发展前景。 目前，还没有经过验证的预测性生物标志物可被用于筛选对抗PD-1/PD-L1疗法可能产生应答的患者。但部分PD-L1阳性肿瘤对抗PD-1/PD-L1疗法的应答率较高，这一点提示，检测患者的PD-L1表达可能增强抗肿瘤作用。 对于一部分肿瘤，如非小细胞肺癌(NSCLC)和头颈部鳞状细胞癌(SCCHN)，早期临床试验中，在测试PD-1/PD-L1抑制剂的同时还平行建立了伴随的诊断分析流程，以便评价免疫细胞和(或)肿瘤细胞上PD-L1的免疫组化染色结果。鉴于抗PD-1/PD-L1药物具有活性，预计针对部分肿瘤的多种PD-1/PD-L1抑制剂，以及专属的PD-L1分析都将通过监管部门的批准。 在没有统一标准的前提下，单独研发某种常规生物标志物所伴随的诊断方法应考虑如下问题;即，如果一种抗PD-1/PD-L1药物的分析方法不能被应用于同类、同适应证的另一种PD-1/PD-L1药物时，则将导致药物治疗条件和相关标志物的检测条件变得严苛，从而使生物标志物的检测过程更为复杂，最终会影响治疗决策、影响患者获得抗PD-1/PD-L1治疗的机会。 伴随诊断标志物的研发 美国FDA将体外伴随诊断(IVD)定义为，一种医疗器械，能够就治疗用品能否安全、有效地使用提供必要的信息。体外伴随诊断属于高风险器械，其上市申请(PMA)的审核法规极为严格。理想情况下，IVD应与相关药物共同研制、同时获批，以便在疗法获批后同时上市。 PD-L1检测是一种伴随诊断 PD-L1是一种在多种肿瘤细胞、抗原提呈细胞和其他免疫细胞中动态、广泛表达的标志物。因此，仅仅将PD-L1阳性肿瘤简单地定义为肿瘤细胞表达PD-L1而忽略了免疫细胞上的表达，将不足以反映出抗PD-1/PD-L1疗法的应答情况。 PD-L1阳性，不代表抗PD-1/PD-L1治疗或联合治疗能使所有患者均受益，因此这种评估方法仅限定于特定肿瘤(如黑色素瘤)。另外有数据表明，其他生物标志物也能够预测免疫检查点抑制剂(亦即，突变负荷或新抗原性标志)的应答性，同样也能替代或补充PD-L1检测的结果。 研发PD-1/PD-L1抑制剂的数家公司已与诊断公司建立了合作关系，共同研制PD-L1检测方法。下表比较了数种正处于共同研发阶段的PD-L1检测方法。不同检测方法之间的主要差异在于PD-L1的活性，取决于PD-L1检测的取材细胞、组织部位以及染色域。结果表明，目前的PD-L1分析方法并不能互通。 使用不同的检测分析方法和定义时，患者肿瘤样本的PD-L1结果可能不一致，其间的差异则将影响患者个体的治疗决策，同一例患者可能同时适用或禁用某种药物。从临床试验的角度而言，不同的伴随诊断分析和独立的PD-L1阳性定义有可能导致不同试验药物的有效性和临床结局处于完全各异的范围。 临床试验中应用的强化方法，在限制了纳入所谓的PD-L1阳性患者的同时也无法完成间接的比较。如果所有临床试验使用同一种诊断和评分定义，或分析的一致性程度足以保证结果的一致性，则在给定条件下对各种药物的有效性进行间接比较才变得可行。但从商业策略角度而言，标准化对于任何医药公司都不存在吸引力。这也提出了一个重要的信息，即指导医生的治疗选择和判断依据也是相对有效性评价的基础组成部分。 统一PD-L1检测的措施 肿瘤学机构和FDA共同成立了一个工作组，旨在推进标准化的进展，协调各方利益。其宗旨为，协调医药公司签订协议，比较各种IVD的性能。而两个主要的诊断试剂制造商(Dako、Ventata)则将在不受医药公司牵制的条件下对独立于临床试验的样本进行集中分析。 国际肺癌研究协会(IASLC)正在启动一项PD-L1图解项目，描述各项分析的内容、可行性以及在NSCLC患者中的相容性。IASLC PD-L1研究将尽量阐明这些诊断分析的重现性、预后关系以及预测能力。此外，申办者也应考虑向独立社会团体授权，支持验证性分析、开展过渡研究，并为临床检测提供指南。这些措施也代表着各种PD-L1诊断分析向统一化迈出了重要的一步，有助于促进上市后的标准化进程以及试验操作指南的建立。若能成功，则此类措施可扩展至面临相同问题的其他肿瘤。 (编译 石磊) 表 PD-L1检测分析
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