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抗生素在危重病领域应用广泛。近年药代/药效学（PK/PD）研究已经广泛开展，追求药理作用和临床效果最大化，并鼓励研究成果付诸临床实践。本文旨在讨论导致危重病患者药代动力学变化的影响因素，比如肾脏清除率增加和低蛋白血症，肾脏替代治疗和体外膜肺。治疗失败与药代药效未达标有关，而且最近一项meta分析显示抗生素优化药代药效学基础上的给药剂量与改善临床治愈率和生存率有关。新的剂量策略包括治疗药物监测以面对如何优化抗生素药代药效学的挑战。药代/药效学（PK/PD）目标相关的优化抗生素剂量的策略能提高生存率和临床治愈率。危重病给药方案旨在借助包括治疗药物监测等方法指导药物剂量调整，以使PK/PD达标。最近的一项meta分析显示延长b-内酰胺类输注时间相比较间断输注可以改善生存率和临床治愈率。低蛋白血症可以显著影响蛋白结合率高的药物的游离浓度重症患者中广泛存在肾脏清除率增加，可以显著改变肾脏代谢的抗生素如长b-内酰胺类和糖肽类的药代动力学。尽管过去几十年危重病治疗有了进展，但ICU的严重脓毒血症和脓毒性休克患者仍然保持高死亡率。感染治疗的基础是初始抗生素治疗和感染源的控制，这些措施能改善临床治愈率和生存率。日益增多的证据显示优化抗生素剂量能给患者带来更大获益。剂量策略的目的是应用PK/PD原理来解释药代动力学和药敏的变化，从而最大化抗菌药物的杀菌效果。本综述旨在探索最近的证据来优化危重病人抗生素剂量，进而为剂量调整提供依据。危重病患者的病理生理急剧的紊乱状态会进一步影响抗生素的药代动力学。而不幸的是抗生素治疗的成功又严重依赖感染部位的抗生素浓度。危重病患者的病理生理变化会对药代动力学产生影响，之前广泛开展的研究已帮助我们增进这方面的认识，同时治疗策略的探索可以帮我们针对并克服前述障碍。在药代/药效背景下，抗生素可以根据理化特征（图1）进行分类(图2和表1)。抗生素特征的理解可以帮助我们明确形成针对个体的优化抗生素治疗方案。时间依赖性抗菌素—杀菌依赖于给药间歇期内游离药物浓度持续高于最低抑菌浓度（MIC）的时间( fT>MIC)。浓度依赖性—杀菌依赖于最大游离药物浓度(fCmax)与病原体MIC的比值（fCmax/MIC）。浓度依赖性兼时间依赖性抗菌素—杀菌依赖于24小时内游离药物浓度相对病原体MIC的比值，用浓度时间曲线下面积表示（fAUC0–24:MIC）。众多因素主要通过改变分布容积或清除率来影响危重患者的抗菌素药代动力学。危重症患者的分布容积明显增加主要由于严格的液体复苏和全身炎症反应综合症导致的容积扩张，由此出现第三间隙的渗漏液体聚积。在此情况下，亲水抗生素会被稀释而药代动力学明显变化。相反，亲脂药物由于有细胞内和脂肪组织的渗透而药代动力学相对影响较小。容积扩张程度可通过疾病严重程度来表述，如急性病生理学和长期健康评分（APACHE II）和序贯性器官衰竭评分（SOFA）的增加和亲水性抗生素的分布容积成正相关。分布容积也因低蛋白血症而对蛋白结合率高的抗菌素造成影响，这类抗生素有头孢曲松，头孢唑林，氟氯西林，厄他培南，替考拉宁和达托霉素等蛋白结合率高抗生素，其值分别将近90, 80, 93, 90, 90和92%。在这情况下，可以观察到游离药物浓度瞬间升高，伴随着分布容积和清除率的增加(分别为31和55%)。 而且，在危重症患者中，蛋白结合和游离药物浓度的高变异也出现在蛋白结合率低的抗菌素比如利奈唑胺和万古霉素。肥胖也是导致治疗剂量未达标的促成因素。清除的下降通常是由于器官（肾脏和/或肝脏）处终末期障碍造成。肾损伤会明显改变肾脏清除抗菌素的药代动力学，尤其是亲水性抗菌素，大部分ICU普遍应用的抗菌素均属此类。而肝脏代谢的抗菌素给药剂量或频率的减少只推荐在肝脏功能失代偿时。尽管如此，如果并存肾功能改变，尤其需要基于规定抗生素清除机制的修订给药方案。最近的多中心观察研究发现65%ICU没有肾功能损伤史患者会经历肾脏清除率增加（ARC：定义为肾脏清除循环溶质能力增强），与之相关的流行病学因素包括男性，低龄，多发伤和机械通气。而且，很多研究表明抗生素高清除率出现在烧伤、SIRS、多发伤，严重内科疾病、血管升压药使用和心排量增加等情况时升高，这些情况会增加治疗剂量未达标的风险进而出现治疗失败。Udy等发现危重症患者的肌酐高清除率是b内酰胺抗生素药代药效不达标的强预测因子。肾脏替代治疗也会增加肾功能障碍患者的抗生素清除（尤其是b内酰胺和其他小分子、亲水性和低蛋白结合率抗生素）。体外清除程度与RRT的不同设置、剂量和滤器有关。Jamal等的一项meta分析发现废液流速设置是的药物清除程度的最强预测因素，包括万古霉素(rs=0.90;P=0.08), 美罗培南(rs=0.43; P=0.12), 哌拉西林(rs=0.77; P=0.10)。一项关于肾脏替代治疗下取样检测抗生素的多中心研究正在进行，旨在调查接受CRRT患者的抗生素用药剂量和药代动力学（澳大利亚新西兰临床试验研究登记号ACTRN12613000241730）。该研究期待提供更丰富的信息来指导RRT各种模式下的患者抗菌素剂量如何调整。体外膜肺患者药代动力学的研究已一直主要在儿科和动物试验中广泛开展。虽然这些数据显示研究之间存较大变异，但是可以普遍观察到ECMO过程中出现高分布体积和低清除。尽管如此，小部分研究发现万古霉素、特治星和美罗培南在成人中没有出现显著的药代动力学差异。目前，跨国研究正在开展ECMO对传统抗菌素给药方案的影响。清除和/或分布容积的变化可使血药浓度的降低导致药代/药效不能达标，进而产生更高的治疗失败率。最近的研究揭示了大量b内酰胺酶药代/药效动力学不达标与ARC的关系，继而需要增加剂量。明确ICU患者抗生素水平（DALI）研究（一项涵盖多国68家医院的观察项目），评估了大样本危重病患者的b-内酰胺酶药代/药效学达标状况。结果发现361名入组患者经常规剂量治疗有16% fT>MIC未能达到50%，32%不太可能达到积极的临床效果。
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