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贫血是妊娠期常见的内科合并症，影响着全球5600万的妊娠期妇女的健康，其中2/3来自亚洲，是围生期预防保健的重要内容。妊娠期血容量的增加与血浆及红细胞的增加不成比例是贫血多发的重要原因。其中，营养性贫血尤其是缺铁性贫血最为常见，目前最主要的防治方法是口服铁剂和注射铁剂补铁。同时，由于遗传缺陷引起的地中海贫血严重威胁着母儿的健康，故其预防、早期识别和相应的治疗措施对母儿的安全具有重要意义。 妊娠期贫血较为常见，据世界卫生组织资料显示，全球80%以上的国家妊娠期贫血的发病率大于20%，发病率从美国的5.7%到冈比亚的75%不等，全球平均的发病率接近41.8%[1]。中国作为发展中国家，妊娠合并贫血的患病率为50%左右，城市孕妇34%，孕早、中、晚期贫血患病率分别为20%～21%、30%～41%和48%～55%[2]。按Hb水平将贫血分为：轻度贫血：Hb100～109g/L；中度贫血：Hb70～99g/L；重度贫血：Hb<70g/L；极重度贫血：Hb<40g/L。妊娠期血容量的增加与血浆及红细胞的增加不成比例是妊娠期贫血多发的重要原因。妊娠期贫血的分类很多，包括缺铁性贫血(iron deficiency anemia，IDA)、巨幼红细胞性贫血(megaloblastic anemia，MA)、急性失血致贫血、地中海贫血(地贫)及再生障碍性贫血等。大量研究表明，贫血对母体、胎儿和新生儿可造成近期和远期影响，可使妊娠期高血压-子痫前期、胎膜早破、胎儿生长受限、早产、产褥期感染发病风险增加。本文分别就IDA、MA及地中海贫血3种常见妊娠期贫血的防治及管理加以阐述。 1 1.1 IDA概述 在非疟疾流行地区，贫血孕妇超过50%是IDA，其表现为小细胞低色素性贫血，即血红蛋白<110g/L，红细胞平均体积<80fL，平均红细胞血红蛋白量<27pg，红细胞平均血红蛋白浓度<32%，白细胞和血小板计数均正常。血清铁蛋白浓度(serum ferritin,SF)<20μg/L提示铁缺乏。按储存铁检验指标，将妊娠期缺铁和IDA分3期：第1期，铁减少期(iron depletion,ID)，体内储存铁下降，血清铁蛋白<20μg/L，Hb及转铁蛋白饱和度正常；第2期，细胞生成缺铁期(iron deficient erythropoiesis,IDE)，红细胞摄入铁降低，血清铁蛋白<20μg/L，转铁蛋白饱和度<15%，Hb正常；第3期，IDA期，红细胞内血红蛋白明显减少，血清铁蛋白<20μg/L，转铁蛋白饱和度<15%，Hb<110g/L。在我国，孕妇ID、IDA患病率分别为42.6%、19.1%，在孕晚期高达51.6%、33.8%[3]。 食物中的铁大多以二价铁(Fe2 )经小肠、主要是十二指肠及空肠上段吸收入血，吸收入血的Fe2 经铜蓝蛋白氧化成三价铁(Fe3 )，与转铁蛋白结合后转运到组织或通过幼红细胞膜转铁蛋白受体胞饮入细胞内，再与转铁蛋白分离并还原成Fe2 ，进而参与血红蛋白的合成，另一部分至肝、脾、骨髓等器官的单核巨噬细胞系统储存起来。铁主要储存于循环红细胞的Hb中，占体内总铁含量的2/3，另1/3大多数以血浆铁蛋白和含铁血黄素形式存在。人体每天对铁的需要量应足以代偿身体的丢失，并能满足机体生长的需要，尤其在妊娠期。正常情况下，人体膳食铁吸收率大约15%，随着妊娠的进展，对铁的需要量加大，铁吸收也随之增多。 正常情况下，铁的吸收和排泄保持着动态平衡，人体一般不会发生铁缺乏，只有在铁摄入不足、吸收障碍或丢失过度的情况下，长期铁的负平衡才会发生铁缺乏，进而发生IDA。妊娠期孕妇发生IDA的原因主要有：(1)妊娠期早孕反应如恶心、呕吐或择食、厌食等，影响铁的摄入。妊娠期胃肠蠕动减弱，胃酸缺乏，影响铁的吸收，若母体无适量的铁储备，易发生IDA。(2)孕期血容量的增加与血浆及红细胞的增加不成比例，其中血浆平均增加了40%~45%，红细胞生成增加18%~25%，血液相对稀释而出现生理性贫血。(3)正常年轻妇女体内储存铁约300mg，而整个妊娠期总需求约1000mg，其中500mg用于妊娠期的血液的增加，300mg主动向胎儿和胎盘运输，200mg通过正常的途径丢失。所以，若不增加孕期的铁摄入量，即使铁储备正常的孕妇也可能发生IDA。(4)孕妇对胎儿的供铁是逆浓度梯度的主动运输，所以即使出现IDA也并不会停止对胎儿供应铁。 应该对有铁缺乏高危因素的非贫血孕妇进行血清铁蛋白的测定，高危因素包括：曾患过贫血的女性、多次妊娠或在1年内连续妊娠以及素食者。一旦被诊断为IDA，应及时治疗，治疗的方法主要包括：(1)口服铁剂治疗。常作为轻中度妊娠期IDA首选治疗方法。对Hb>90g/L的妊娠早、中期IDA通常首先采用口服铁剂治疗，剂量一般为每日100~200mg(以元素铁含量计)，继续增大剂量副反应增加[4]。亚太地区专家组推荐治疗Hb含量为100~104g/L的妊娠期IDA，口服铁剂量为80~100mg/d[5]。常用的口服铁剂有硫酸亚铁、富马酸亚铁、葡萄糖酸铁、多聚麦芽糖铁等。口服铁剂的缺点是其效能有限及容易发生一些不良反应，如常见上腹部不适、恶心、呕吐、腹泻或便秘等胃肠道不良反应。(2)注射铁剂治疗：包括肌内注射和静脉注射。在Hb升高水平、铁储存量增加方面以及Hb恢复速度方面，注射铁剂疗效优于口服铁剂，但注射铁剂可能产生严重过敏反应、静脉血栓形成等威胁孕妇生命的严重不良反应，所以一般只在患者不能耐受口服铁剂治疗或口服铁剂治疗无效时才考虑注射铁剂治疗。注射铁剂的剂量取决于孕妇体重和血红蛋白水平，目标是使Hb达到110g/L。现在临床应用的静脉注射用铁剂有低分子右旋糖苷铁、葡萄糖酸铁、蔗糖铁等。现在应用的新型注射铁剂如蔗糖铁安全有效，不良反应较少[6]，疗效较好，孕妇也易耐受。(3)输血治疗：只有在注射铁剂治疗无效或病情极为危重时，作为治疗妊娠期IDA的最后对策，才考虑输血治疗。对静脉注射铁剂无反应的Hb<90g/L的妊娠期IDA，或妊娠晚期特别是临近分娩时仍然存在的危及母婴生命的严重贫血才采取输血治疗较为适宜。 IDA的高发病率及其对母儿的不良影响使得对IDA的预防非常重要，预防措施主要如下：(1)增强营养，注意营养均衡，多食含铁丰富的食物。(2)加强围产期保健，对所有孕妇在首次产检(最好在孕12周以内)筛查血常规，以后每8～12周重复筛查。血常规测定是确定贫血的初筛试验，有条件者可检测血清铁蛋白、血清铁及转铁蛋白饱和度等，有助于诊断IDA[7]。(3)所有的月经期妇女每周补充60mg的硫酸亚铁可以使其在妊娠前有充足的铁储备[8]。(4)在妊娠期IDA高发的地区，所有的孕妇建议尽早的每日补充60mg的元素铁及400μg的叶酸，并且维持至产后6个月以确保充足的铁储备[9]。(5)由于铁储备过多会引起胃肠道不适的副反应，远期补铁效果可能并不佳，同时高Hb特别是Hb>135g/L可以导致妊娠期高血压、子痫前期、小于胎龄儿、低出生体重儿、低Apgar评分等发生的风险增加，所以孕妇每周口服补充元素铁及叶酸被认为是和每日补铁同样有效的更佳选择[9]。(6)不同经济发展水平、不同国家地区以及不同人种发生IDA的情况不同，所以，应根据地域和人群特异性的大型临床研究，制定出适宜于当地孕妇的科学的营养指南。 2 MA是仅次于IDA的营养缺乏性贫血，在各国的发病率相差很大，在发达国家已经很少见，在我国高发于山西、陕西、河南等。MA是由于叶酸及维生素B12缺乏引起脱氧核糖核酸合成障碍而发生的一组贫血，其中95%是由叶酸缺乏引起。 大部分的MA是由叶酸缺乏引起，但随着人们生活水平的提高以及对孕期增补叶酸可预防胎儿开放性神经管缺陷的认识，由叶酸所致MA逐步减少。正常非妊娠妇女每天叶酸需要量为50~100μg/d，妊娠期叶酸推荐量为400~800μg/d。在叶酸需求量显著增加的情况下，如多胎妊娠或溶血性贫血、镰刀形红细胞疾病，则需增加叶酸的补充。有证据表明，以往分娩过神经管畸形新生儿的妇女，如果本次妊娠前和早孕期每天摄入4mg叶酸，则其复发率降低。叶酸缺乏引起的MA的治疗应包括补充叶酸、营养饮食和铁剂。每天至少口服1mg叶酸可产生显著的血象变化。治疗4~7d后，网织红细胞计数明显增加，白细胞减少和血小板减少迅速得到纠正。在开始治疗前，必须对所有孕妇排除维生素B12缺乏引起的MA，因为补充叶酸虽可以纠正维生素B12缺乏引起的MA，但会引起神经精神症状。 维生素B12缺乏引起的MA主要是由于消化系统疾病(慢性萎缩性胃炎，胃肠道手术后等)以及素食主义，恶性贫血较少。维生素B12缺乏增加了新生儿神经管畸形的风险，有研究表明维生素B12缺乏孕妇新生儿神经管畸形的风险是正常孕妇的2.5~3倍[11]。富含维生素B12的饮食习惯是最佳的预防方法，如维生素B12缺失严重，可根据情况每日1次肌肉注射100~2000μg维生素B12。 3 地中海贫血即珠蛋白生成障碍性贫血，是一组性质相似的遗传性疾病。由于常染色体的遗传缺陷，一种或几种组成珠蛋白的肽链合成减少或不能合成，造成血红蛋白分子结构异常，使血红蛋白合成不足而发病。按珠蛋白肽链缺陷不同，地中海贫血可分为α、β、δ、δβ和γδβ等不同类型，其中α和β地中海贫血是最重要的类型。本病最初发生于地中海地区，以后世界各地都有发现。高发于我国的两广地区、长江流域以及东南亚等地区。α地中海贫血分为静止型、标准型、血红蛋白H病(HbH)和血红蛋白Bart胎儿水肿综合征。静止型、标准型地中海贫血患者常无症状，无需治疗；HbH患者出现轻度或中度贫血，伴肝脾肿大或黄疸，少数表现为重度贫血，需输血治疗。β地中海贫血分为轻型、中间型及重型。轻型、中间型β地中海贫血患者一般不需治疗，但重型β地中海贫血患者在出生后贫血进行性加重，有黄疸、肝脾肿大，需要输血治疗。妊娠期地中海贫血多为β-珠蛋白生成障碍性贫血的轻型患者，对妊娠多无影响。重型者因贫血严重，红细胞形态改变显著，绝大多数病人于儿童期死亡，在妊娠期极为少见。若夫妻双方均为同类型地中海贫血，则需采取有创产前诊断方法对胎儿进行地中海贫血基因诊断，目前临床较为常用的有创产前诊断方法包括绒毛穿刺(孕10~12周)、羊水穿刺(孕18~22周)和脐静脉穿刺(孕24周以后)。 3.2 地中海贫血的治疗 妊娠期对于轻微的地中海贫血没有特异的治疗方法，目前治疗重症地中海贫血的治疗方法有：(1)规范性长期输血和去铁治疗仍是本病最主要的治疗方法，输血指征包括：①应确诊患儿为重症β-地贫。②两次血常规检查(间隔>2周)Hb<70g/L者，并排除感染等因素影响。③Hb>70g/L但伴有明显面容骨骼改变、生长发育障碍及髓外造血的表现。由于长期高量输血，骨髓无效红细胞生成及胃肠道铁的吸收增加，导致体内铁超负荷，损伤心、肝、肾和内分泌系统，甚至发生血色病。尽早长期使用铁螯合剂能明显防止铁负荷并发症，延长患者的生存期，改善生活质量。目前临床应用最为广泛而且最有效的是去铁胺(DFO)。(2)造血干细胞移植。造血干细胞移植是目前根治地中海贫血的惟一方法。包括：骨髓移植(BMT)、外周血造血干细胞移植(PBSCT)和脐血移植(UMBT)。(3)诱导产生胎儿血红蛋白(fetal hemoglobin,HbF)来替代α/β珠蛋白比例失调，被认为是治重症β地中海贫血的新策略。羟基脲是最常用的HbF诱导剂。(4)其他的治疗方法包括造血干细胞定向基因转移、脾切除及脾动脉栓塞等。 4 妊娠是妇女的特殊生理时期，妊娠期血容量的增加与血浆及红细胞的增加不成比例，以及对铁、叶酸及维生素B12的需求增加导致营养性贫血高发。特别是IDA，预防性补铁可以增加铁储备，减少IDA的发生。对于地中海贫血，虽在孕期贫血中所占比例不多，但重型地中海贫血的病死率高，必须加以重视，特别是产前基因诊断，阻止该病重症高危儿的出生，是目前预防本病行之有效的方法。因此，作为产科医师，提高对妊娠期贫血的病因识别，加强早期预防，对其后续的处理具有重要的意义。 参考文献(略) 中国母胎医学、重庆围产联合《中国实用妇科与产科》杂志微信平台同步发布 本文刊于中国实用妇科与产科杂志2014年第6期 如需转载，请注明出处。 本文作者：唐宇平，应豪 作者单位：同济大学附属第一妇婴保健院产科，上海200040 电子信箱：stephenying2011@gmail.com
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