降血脂药应用现状(洛伐他汀,辛伐他汀,普伐他汀,阿托伐他汀,制药)

zhuxrgf 2016-03-03

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一、降血脂药应用现状
脂质代紊乱所致的高脂血症与人类的头号杀手心脑血管疾病发生有着密切关系。为此，调节血脂药了就成为心血管疾病领域当今的研究热点之一。临床研究提供了降低固醇在减少冠心病患者的死亡和心肌梗死发生方面令人信服的证据，并证实降胆固醇治疗在未确诊冠脉疾病的口才中减少冠脉事件的有益作用。他汀类是目前主要的降血脂药，在2001年5月16日的《美国医学学会杂志》上发表的国家胆固醇教育计划建议采用他汀类药物进行更积极的降脂治疗。
据统计，迄今为止，全球开发和在研的他汀类药物已有12个品种，2004年在我国销售的他汀类调血脂药物主要是阿托伐他汀、辛伐他汀、洛伐他汀、普伐他汀、氟伐他汀五大品种，所占的医院心血管用药整体份额比上一年增长了1个百分点，已达5%左右。
随着人民生活水平的普遍提高，因营养缺乏而患病的几率已明显下降，但是在高蛋白、高脂肪及高糖分食品摄取量日益增多的情况下，人们的身体健康正在经历着营养结构失衡的挑战，高血脂症群体正在急剧扩大，从而带动了心脑血管病和糖尿病市场持续增长。
根据中国药学会医药科技发展研究中心的全国医院用药商情数据库统计，2004年全国16城市典型医院他汀类药物的购药金额为2.21亿元，抽样统计医院的购药金额占全国医院总购药金额推算额比例为20%左右，据此推测，2004年全国医院他汀类药物市场总额约为11亿元。
全国医院用药商情数据库统计显示，全国16个城市典型医院的他汀类药物2003年购药金额为1.62亿元，比上年增长11%；2004年购药金额为2.21亿元，比上年增长36.4%。医院市场的他汀类药物共有6个品种，包括辛伐他汀、阿托伐他汀、普伐他汀、氟伐他汀、洛伐他汀和西立伐他汀，其中，辛伐他汀处于绝对领先地位，占69.2%的市场份额；排第二位的是阿托伐他汀，占11.9%的市场份额；以下依次是普伐他汀（11.3%）、氟伐他汀（6.8%）、洛伐他汀（约1%）。拜尔公司的西立伐他汀因药物副作用问题，2003年撤出市场。
从近两年全国16个主要用药城市的400多家典型医院他汀类药物销售情况可以看出，在3个主要品种中，普伐他汀的医院购药金额增长速度最快，2004年购药金额为2,496万元，与2003年相比，增幅达109.6%。辛伐他汀的购药金额最大，为1.53亿元，同比增幅为25.8%。洛伐他汀的医院购药金额为187万元，同比减少了17.3%。
20世纪90年代我国已被誉为“调脂年”，实际上是在近年来市场上才出现了一些积极的反应。从重点城市样本医院用药分析，2004年下半年他汀类药品比上半年增长了17.85%，与2003年全年同比增长幅度较大，用药金额已上升了45.05%，2004年城市样本医院调血脂药用量已近1亿片，其中他汀类药物占据了44.21%。
在他汀类制剂市场中占有率较高的是辛伐他汀、阿托伐他汀、普伐他汀，这3个品种来源于国内企业、三资企业等，是市场竞争中的佼佼者。而氟伐他汀制剂产品在一定范围内仍受到保护，因此，竞争局面一时难以形成，而洛伐他汀在原料药市场上占据了上风，而其制剂产品在样本医院市场中较小。
二、主要他汀类降血脂药品种
HMG-CoA还原酶抑制剂是目前调血脂中发展最快的一类药物，统称为他汀类药物。
辛伐他汀（Simvastatin，Zocor）
辛伐他汀由美国默克公司开发，是以洛伐他汀为原料半合成的HMG-CoA还原酶抑制剂，于1988年首次上市，1991年12月获美国FDA批准，是治疗原发性高胆固醇血症的药物，辛伐他汀的专利于2005年12月到期。
辛伐他汀在国外销售业绩良好，2000年默克公司的舒降之销售额为52.8亿美元，2001年销售额达到66.7亿美元的巅峰，2002年销售额回落到55.8亿美元，2003年销售额回升至61亿美元，2003年统计数据显示，该产品在全球畅销品牌药物销售排行榜上仅次于阿托伐他汀，名列第二。默克公司的辛伐他汀2005年一季度销售下跌15%，为11亿美元，默克预计本品2005年销售将减少大约10亿美元，预计为42亿美元～45亿美元，而2004年本品销售收入为52亿美元。
辛伐他汀由杭州默沙东制药于1997年引入中国，商品名为舒降之。辛伐他汀在国内市场上的主要品牌是杭州默沙东的舒降之，以及国内后起之秀京必舒新、辛可、西之达、幸露、泽之浩等30家非原研制厂的产品。
辛伐他汀是近几年国产化调血脂药物中不断提速的品种，在医院中的使用率稳步增长，是国产与进口药品同台竞技的又一个品种，2004年非原研制厂的产品比例已占36%，同比上增长了10个百分点。辛伐他汀2003年的医院购药金额为1.22亿元，比上年仅增长2.5%；2004年的购药金额为1.53亿元，比上年增长26.4%，占他汀类药物市场的85%。辛伐他汀市场的领先企业是杭州默沙东制药公司，2004年该公司产品医院购药金额为4,603万元，比上年增长18.1%，占该市场的30.1%；其次是浙江京新药业股份公司，2004年公司产品的医院购药金额为1,293万元，比上年增长43.2%，占该市场8.4%的份额；北京北大维信生物科技公司位居第三，2004年其生产的辛伐他汀的医院购药金额为1,179万元，比上年增长8.1%，占该市场的7.7%；第四是广东广州南新制药，2004年其产品医院购药金额为602万元，比上年增长244%，占辛伐他汀市场的3.9%。上述四企业共占有辛伐他汀医院市场50.1%的份额。此外，浙江新昌第二制药厂等20余家企业的产品的医院购药金额很少，市场份额均少于2%。
辛伐他汀为脂溶性物质，以无活性的内酯形式服用，进入体内转化为有活性的开放酸形式，在肝脏组织内含量较高，体内活性是普伐他汀的4倍，能有效预防动脉粥样硬化(atherosclerosis)(atherosclerosis)的发展和心脏病复发，降低非致死心肌梗塞和心肌血管再形成术的危险。辛伐他汀在北京、上海都有较好的市场，而且要胜过阿托伐他汀一筹。近两年，我国医生已在逐渐改变采用强心、利尿、扩血管的方式来治疗高血压，并以心脑血管疾病的治疗方法，推出以降血脂的方式来主治这一类疾病新的思维。
获得生产批件企业有77家，其中原料药生产批件17个，胶囊剂生产批件18个，片剂生产批件36个，分散片生产批件4个，滴丸剂生产批件1个，咀嚼片生产批件1个，因本品的新药保护到期，标准也已转正，国内仍有现有多家企业进行已有国家标准药品的申报，生产企业数还会增加。
阿托伐他汀（Atorvastatin）
阿托伐他汀是是最新合成具有选择性的HMG-CoA还原酶抑制剂，由华纳兰伯特（现并入辉瑞）研制，并于1997年在美国上市，由辉瑞公司代理销售。2001年辉瑞公司完成对华纳-兰伯特的收购，完全将立普妥归于帐下。2000年，立普妥进入中国。阿托伐他汀具有欧洲专利，专利号EP0409281，2011年到期；美国专利，专利号US4681893。在中国有行政保护，与1999年9月30日授权，授权号：B-US99093016，到期日：2004年7月21日。本品为1999年批准的二类新药，新药保护期至2007年结束。
阿托伐他汀片在是保护期内的新药品种，在国内，北京红惠制药有限公司与1999年9月获得了阿托伐他汀钙及片剂的新药证书和生产批件；2001年2月，广州南新制药有限公司、天然药物及仿生药物国家重点实验室、湖南迪诺制药有限公司也获得了阿托伐他汀钙及片剂的生产许可。在国内医院处方市场由国产药、进口药构成，商品名“阿乐”、“立普妥”分别由北京红惠生物制药(Biopharmaceutical)(Biopharmaceutical)股份有限公司、大连辉瑞制药有限公司生产经销。
在国际上，阿托伐他汀品牌药全球销售一路飙升，2002年销售额创历史新高，也创下了重磅炸弹药全球销售的新记录，达到了79亿美元。

阿托伐他汀为最新合成药物，医学界公认比天然微生物发酵、半合成的他汀类药物好，患者使用时，起始剂量即有优异的调脂达标率。
在国内，阿托伐他汀钙国内由红惠制药有限公司于1999年在辉瑞公司的利普妥获得行政保护前获得了生产批文。2001年红惠公司开始向医院推广阿托伐他汀钙。 2001年16大典型城市样本医院的购药金额为101.6万元，购药量为15.0万片，2002年购药金额增至771.4万元，增加了6.6倍，购药量为114.0万片，增加了6.6倍，可以说，无论是购药金额，还是购药量均呈快速递增态势。2003年一季度购药金额为321.2万元，较2002年同期增长了260.5%；购药量为48.1万片，较2002年同期增长了265.0%。
样本医院购药中阿托伐他汀钙销售增长趋势
年月 2001-2 2001-3 2001-4 2002-1 2002-2 2002-3 2002-4 2003-1
金额(元) 116588 258922 640467 891009 1629069 2319530 2874310 3211653
数量 17745 40768 90434 131726 236320 344197 427966 480830
阿托伐他汀2003年的医院购药金额为1,548万元，比上年增长96.5%；2004年上半年在国内样本医院调脂用药市场以12.98%的占有率名列第二，是仅次于辛伐他汀的药物。2004年在重点城市样本医院阿托伐他汀用药的增长率已超过了65%，第一次进入销售前200位畅销药品行列中，名列第183位。2004年的医院购药金额为2,625万元，比上年增长69.6%，占他汀类药物市场的11.9%。阿托伐他汀医院购药金额领先的是辽宁大连辉瑞制药的产品，2004年为2,161万元，比上年增长173%，占该类产品82.3%的市场份额；其次是北京红惠生物制药(Biopharmaceutical)(Biopharmaceutical)的产品，2004年为461万元，比上年增长24.9%，占该市场的17.6%；北京长江脉医药科技公司的阿托伐他汀2004年的医院购药金额很少，仅占0.12%的市场份额。2005年一季度销售数据显示，增长率又比上一年四季度有了较大增长，正在以大幅增加的速率逐渐吞噬着国内调血脂药物的市场。
阿托伐他汀作为全球最畅销药物之一，在世界调血脂药品市场上的占有率为55%，而在国内2004年调血脂市场占有率已达到了17%。国产品阿乐以主攻国内高、中端市场为目标，已经进入角色，成为国产调血脂药品中的一支生力军。尤其是自2004年该品进入医保目录后，进一步带动了市场的提升，在成都、武汉、郑州、杭州、广州的占有率不断上升，在重点城市样本医院中用药数量占全部阿托伐他汀片剂市场的1/4。
阿托伐他汀在国内2004年总体市场约在2.5～3亿元左右，广州已成为销售额领先的地区，其次为杭州地区，其中大连辉瑞攻占阿托伐他汀的高端市场，立普妥平均销售价比阿乐高35%，因此在国内样本医院用药金额中占据了81.4%的份额。除此之外，在我国获准上市的进口阿托伐他汀片还有德国派德戴维斯公司的产品。目前可以说是阿乐、立普妥双品霸市，但是在立普妥的专利保护期终止后，必将出现群雄逐鹿的市场局面。
获得生产批件企业有7家，其中原料药生产批件2个，片剂生产批件5个。
普伐他汀（Pravastatin）
普伐他汀是源于微生物的产品，由日本三共制药株式会社研制的调血脂药物，1989年以商品名“美百乐镇” 首次在日本上市，1996年全球销售额为9.5 亿美元；美国百时美施贵宝获得经营许可权，并于1991年经FDA批准在欧美多国上市，商品名为“普拉固”，1996年销售额为5.8亿美元；2003年两家公司普伐他汀的销售总额达到43亿美元的顶峰。2004年8月，普伐他汀在欧洲的专利于2005年10月到期，已作为通用名处方药物销售，在与仿制药品的竞争中，2004年已回落到35.73亿美元，普拉固、美百乐镇分别下降了6.79%和20.7%，而在美国的专利也将于2006年初到期。
普伐他汀1993年11月在中国获行政保护，1994年上海施贵宝的普拉固在我国获准上市，2001年三共株式会社的美百乐镇也在我国获得生产批文，2004年上海三共制药的产品在我国获准上市。
2003年普伐他汀在国内重点城市样本医院排序274位，用药金额为1190.56万元，在全民健康教育的普及下，2004年取得了较大的进展，进入国内重点城市样本医院畅销用药前200位内，同比上一年增长了109.61%，用药金额已达到了2496万元，占他汀类药物市场的15.7%。购药金额处于绝对领先地位的是中美上海施贵宝公司的产品，2004年为1,638万元，比上年增长85.7%，占普伐他汀市场65.6%的份额；以下依次是日本三共株式会社（2004年为458万元，比上年增长23.8%，占普伐他汀市场的18.3%）和上海三共制药公司（2004年为399万元，占该市场的16%），上述3家企业的产品共占普伐他汀市场99.9%的份额。北京诺华的产品2004年医院购药金额很少，北京双鹤和广州南新制药的产品仅在2003年实现了少量医院购药金额，2002年和2004年的医院购金额为零。
国内普伐他汀原料药主要由海正药业、广东蓝宝制药、华北制药和上海天伟生产，海正药业的普伐他汀原料药已有批量生产和出口，均具有一定的竞争力。2004年普伐他汀原料药产量约为5吨，占国内总量的58.82%，该品已列入2005年国家重点新产品计划。
2005年国家食品药品监督管理局为浙江海正药业、上海现代浦东药厂、华北制药集团研究所的普伐他汀片剂发放了生产批文，商品名分别为富利他之、浦惠旨、福他宁，届时这些产品将进入到竞争的行列。
获得生产批件企业有13家，其中原料药生产批件4个，片剂生产批件9个。
洛伐他汀（Lovastatin；Mevacor）
洛伐他汀由默克研制，默克公司也是唯一拥有两大“他汀”的公司，Mevacor于1991年在美国上市，在2000年的全球销售额为5.20亿美元，较1999年增长13.3%，占他汀类的3.4%。洛伐他汀专利已于2001年6月到期，默克已将引入中国多年，商品名为美降脂。国内已于1996年仿制成功，目前主要生产厂家有北京生物化学制药厂、华北制药集团、扬子江药业和浙江瑞邦制药，但国产份额只占10%左右。2000年洛伐他汀占整个国内降脂药市场的4.16%。
洛伐他汀2003年医院购药金额为226万元，比上年增长51.8%；2004年为187万元，比上年减少17.3%，占他汀类药物市场的15.7%。医院购药金额领先的是江苏扬子江药业，2004年其生产的洛伐他汀的医院购药金额为100万元，比上年增长49.3%，占洛伐他汀市场的53.6%；第二位是北京生物化学制药的产品，2004年为73万元，比上年减少45.5%，占洛伐他汀市场的38.9%；重庆大新药业和重庆藤泽制药生产的洛伐他汀2004年的购药金额约为4万元，仅占该药物市场的2%左右；上海通用药业等10余家企业的产品所获市场份额均少于1%。
获得生产批件企业有40家，其中原料药生产批件11个，片剂生产批件11个，胶囊生产批件16个，分散片生产批件1个，颗粒生产批件1个。
氟伐他汀（Fluvastatin，Lescol）
氟伐他汀为第二代全合成调血脂产品，由瑞士诺华公司开发，于1993年12月通过美国FDA的批准，次年在英美上市，2000年全球销售额为4.283亿美元，较1999年增长5.1%，占他汀类的2.8%，其专利将于2011年6月到期。诺华公司于1997年将该品引入中国，商品名为来适可，在国内受专利保护。2000年氟伐他汀约占国内整个降脂药市场的3.40%。氟伐他汀为水溶性物质，进入体内吸收后80%被代谢，经肠道排出体外，其药效学显示为洛伐他汀的4.4倍。该药难通过血脑屏障，对中枢系统影响小，也未见组织残留，是治疗家族性高脂血症的药物。国内由北京诺华进口分装或生产片剂投放市场。
氟伐他汀2003年的医院购药金额为1,077万元，比上年增长52.8%；2004年为1,506万元，比上年增长39.8%，占他汀类药物市场的11.9%。北京诺华制药在氟伐他汀市场的领先地位突出，2004年其产品医院购药金额为1,482万元，比上年增长85.7%，占该市场98.4%的份额；其次是山东齐鲁制药公司，2004年其生产的氟伐他汀的医院购药金额仅占该市场的1.6%。
获得生产批件企业有3家，其中原料药生产批件1个，胶囊生产批件2个。
三、

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他汀类原料药出口分析
我国近几年出口的他汀类原料药主要有洛伐他汀、普伐他汀、辛伐他汀和美伐他汀四种。
2001年，我国上述四种他汀类原料药的生产总量为18.087吨。其中，洛伐他汀的产量为11.25吨，占62.30%；辛伐他汀的产量为2.771吨，占15.00%；普伐他汀的产量为1.084吨，占6.00%；美伐他汀的产量为3.002吨，占16.70%。2001年他汀类原料药出口总量为5.433吨，洛伐他汀、普伐他汀和美伐他汀分别占42.92%、15.33%和41.65%。
　　2002年我国四种他汀类原料药总产量为46.207吨。其中，洛伐他汀的产量为33.24吨，占71.94%；辛伐他汀的产量为9.668吨，占20.92%；普伐他汀的产量为1.583吨，占3.43%；美伐他汀的产量为1.716吨，占3.71%。2002年出口洛伐他汀33.24吨。
　　2003年我国四种他汀类原料药的总产量达279.79吨。其中，洛伐他汀的产量为154.67吨，占55.28%；辛伐他汀的产量为51.99吨，占18.58%；普伐他汀的产量为7.32吨，占2.62%；美伐他汀的产量为65.81吨，占23.52%。2003年四种他汀类原料药出口总量为158.02吨。同时，洛伐他汀的出口量为65.27吨，占41.31%；辛伐他汀的出口量为47.88吨，占30.30%；普伐他汀的出口量为7.32吨，占4.63%；美伐他汀的出口量为37.55吨，占23.76%。
　　2004年我国四种他汀类原料药总产量达288.5吨。其中，洛伐他汀的产量为119.59吨，占41.45%；辛伐他汀的产量为37.6065吨，占13.04%；普伐他汀的产量为8.4985吨，占2.94%；美伐他汀的产量为122.8226吨，占42.57%。据不完全统计，2004年他汀类原料药出口总量为172.44吨，洛伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀和美伐他汀分别占37.59%、19.56%、2.76%和40.09%
图1：2004年四种他汀类原药出口量之构成

图2：我国2001年~2004年四种他汀类原料药出口增长态势

图3：我国2001年~2004年四种他汀类原料药生产产量增长态势

2002年前，由于大部分他汀类药物处于专利期内，使我国他汀类产品难以进入国外市场，限制了此类原料药的产量和出口量。2003年辛伐他汀在欧洲部分国家的专利到期，制药厂商对原料的需求大增，使我国辛伐他汀的出口量强势增长。浙江海正药业抓住机遇出口大量他汀类原料药，不仅给自己带来了丰厚的收润，同时也拉开了我国制药企业进军他汀原料药国际市场的帷幕。2004年，我国他汀类原料药出口呈现百花齐放的局面，但仍然相对集中，在众多相关出口企业中，浙江海正药业集团占有较大份额；在产品分布方面，美伐他汀出口数量最高（见图1）。
国内其他正在参与他汀类出口竞争的企业，在辛伐他汀、洛伐他汀等品种的发酵技术上已较为成熟，特别是新北江、重庆大新药业、浙江瑞邦等，而市场销售的关键是能否找到稳定的出口渠道。这些企业如果能在他汀类原料药国际市场上各自占领一定的份额，我国有望成为世界他汀类这一热门原料药的主要供应大国。
随着降脂药全球市场的持续升温、他汀类专利药的专利到期，预计辛伐他汀、洛伐他汀、普伐他汀等发酵类半合成原料药在全球的需求还有很大增长空间，竞争也会更加激烈。
其中洛伐他汀的市场竞争犹为激烈，洛伐他汀在国内的崛起是它在2002、2003年度给浙江海正药业带来丰厚利润之后，引发众多企业蜂拥而上，时隔不久，技术进步、价格下降、渠道变通，导致洛伐他汀价格下跌，利润变薄。根据健康网统计数字，洛伐他汀出口价格两年来直线下降，2003年平均价格为395美元/公斤，到2005年4月份出口平均价格就只有130美元/公斤，国内企业销售价格为1080元/公斤左右，企业利润已经很低。洛伐他汀的生产企业通过种种措施绕道进入欧美，相应地使进入欧美市场门槛降低。没有药政的保护，失去了丰厚的利润，洛伐他汀变成了大宗原料药。技术的进步导致规模扩大和生产效率的提高，是洛伐他汀价格下降的重要原因。目前国内涉足洛伐他汀的企业有：海正、丽珠、广东蓝宝、重庆大新、鲁抗、浙江瑞邦、华北制药、江苏华源、齐鲁齐发、康裕、中美华东、浙江九州……，数目已达10多家。这些企业的设计能力都不小，小的有2～3吨/月，大的达10几吨/月。
因此，阿伐他汀、氟伐他汀和罗伐他汀等化学合成的他汀原料药也将成为值得关注的产品。
四、进入医保目录的他汀类品种
2004年9月，普伐他汀、辛伐他汀、洛伐他汀、氟伐他汀和阿托伐他汀都进入了《国家基本医疗保险药品目录》乙类目录，具体如下：
16.11调血脂药
乙类 756 阿托伐他汀Atorvastatin 口服常释剂型限高胆固醇血症
760 氟伐他汀Fluvastatin 口服常释剂型限高胆固醇血症
762 洛伐他汀Lovastatin 口服常释剂型限高胆固醇血症
763 普伐他汀Pravastatin 口服常释剂型限高胆固醇血症
765 辛伐他汀Simvastatin 口服常释剂型限高胆固醇血症
滴丸剂