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中国医学科学院北京协和医院 血液科 段明辉教授 北京协和医院血液内科副主任医师，中国协和医科大学医学博士，现任北京医学会血液学分会青委会副主委。长期从事临床工作，擅长各类血液肿瘤、疑难杂症的诊治，重点方向是造血干细胞移植、恶性血液肿瘤、各种血液科杂病的诊断治疗等。 急性淋巴细胞白血病（ALL）是一组异质性很强的淋巴系统恶性肿瘤，笼统地讨论其治疗和预后是不合理的。年龄是极为重要的预后指标，儿童ALL的长期生存率可达80%[1, 2]，成人患者长期生存率显著偏低。此外，Ph1染色体阳性ALL由于具有不同的发病机理、诊治方法和远期预后，应该与Ph1染色体阴性（Ph1-）ALL分开讨论。流行病学调查发现，ALL确诊时的中位年龄为14岁，60%的患者年龄小于20岁[3]。与儿童相比，尽管成人ALL中Ph1+比例偏高（5%：33%），但依然仅占1/3左右[4]。因此，14～40岁Ph1-ALL是主要的病人群体之一，多数权威指南将这组患者的诊治进行单独分析，其第一次完全缓解（CR1）后的治疗选择存在较大争议，本文将讨论相关进展。 危险分层 年龄和WBC计数是成人Ph1-ALL长期沿用的预后指标。MRC UKALLXII/ECOG E2993研究将＞35岁和WBC＞30×109/L（T细胞＞100×109/L）作为预后不良的预测指标，如果以这两个因素为指标分为三组：低危（0个因素）、中危（其中1个因素）、高危（两者兼具），则5年总生存（OS）分别为55%、34%和5%[5]。 MRC UKALLXII/ECOG E2993研究后来将细胞遗传学数据加以考虑时发现，下述染色体异常将显著降低Ph1-ALL患者的OS（13%-28%）：t（4；11）MLL易位，t（8；14），复杂核型（≥5种染色体异常），低倍体（30-39条染色体）/近三倍体（60-78条）；相反，del（9p）或者高倍体（51-65条）者5年OS高达53%-58%[6]。而且，加入染色体因素后，WBC可能丧失对生存的预测价值。 微小残留病变监测（MRD）已经成为Ph1-ALL重要的预后预测指标，也可以作为替代性治疗终点而缩短随访时间，同时，根据MRD结果可以为不同患者设计个体化精准治疗方案。传统MRD检测技术缺乏标准化和可操作性，高通量测序和次世代流式细胞仪技术有助于解决这些技术问题。多家研究中心证实，MRD是成人Ph1-ALL独立且显著的预后判断指标。但是，这些研究中，监测时间点和MRD的阈值各不相同，为将其标准化带来障碍。PETHEMA监测16-18周MRD，阈值为5×10-4[7]。GRAALL则为6周，阈值普通患者为1×10-4，高危患者为1×10-3[8]。NILG监测16周（阈值1×10-4）和22周（阈值为检测阴性）[9]。AALL0232研究采用第29天的MRD，以1×10-4为阈值[10]。通过监测，MRD＞5×10-4或者1×10-4的患者预后不良，这些指标成为异基因干细胞移植的强烈指征。MRD也是移植后预后判断的重要指标[11]，NILG研究发现，移植后MRD介于10-4至10-3时，DFS可以达到60%，而MRD≥10-3时预后显著变差[9]。 联合化疗 目前常用的治疗方案主要来自两个中心，Berlin-Frankfurt-Münster（BFM）提出的两种方案（用于儿童患者的COG方案，以及用于成人的CALGB方案）和MD Anderson肿瘤中心（MDACC）提出的hyper-CVAD方案。虽然治疗方案存在差异，但是，成人ALL治疗的流程大致相同，通常包含诱导、巩固和维持治疗，所有方案中均包含有中枢神经系统白血病（CNSL）的预防。 不少研究发现，针对15-21岁（所谓AYA）的患者，儿童方案疗效比成人方案显著提高，5年EFS分别为63%～74%和34%～49%[12-16]。而且，随访7年时单独发生CNSL的可能性具有显著差异，成人方案为11%，儿童方案则降至1%（P=0.006）。通过比较发现，儿童方案疗效优于成人方案的原因，可能是大剂量使用皮质激素、天冬酰胺酶、甲氨蝶呤等药物的结果[14, 16-18]。由于在AYA患者中的成功，部分研究将儿童方案用于21岁以上的成人患者，同样发现可以显著增加疗效，从而使这组人群获得与AYA相似的长期生存，EFS能够达到58%～72.5%[19, 20]。 COG和CALGB方案中，是否加用环磷酰胺是诱导化疗的重要差别，儿童方案通常不加用环磷酰胺[14, 21]。笔者近期采用不含环磷酰胺的诱导方案，一疗程CR率超过90%。诱导治疗中，泼尼松和地塞米松孰优孰劣也是争议焦点，随机对照研究认为地塞米松可以显著减少CNSL，从而增加无事件生存（EFS）[22, 23]。但是，荟萃分析认为，地塞米松显著增加诱导治疗期间的死亡风险（RR，2.31；95% CI，1.46～3.66）和神经精神障碍以及肌病等不良反应发生率[24]。 天冬酰胺酶的用量也是儿童和成人方案的明显区别，可以显著影响ALL患者的长期生存。Silverman等比较了大肠杆菌天冬酰胺酶和脂质体天冬酰胺酶（每两周一次×15次）的疗效，两种剂型的EFS没有差异，但是，无论何种剂型，使用26周以上可以显著增加5年EFS（从73%提高到90%，P＜0.01）[25]。除了剂型差异，来源不同的天冬酰胺酶疗效差异较大，Erwinia来源的5年EFS显著低于大肠杆菌来源（78%：89%，P=0.01）[26]。因为不良反应较大，成人患者中天冬酰胺酶的使用受到限制，而且，成人患者天冬酰胺酶的合理剂量还需要进一步摸索。 大剂量甲氨蝶呤（MTX）也是儿童方案的特点之一，多项研究中，高危组MTX剂量高达8g/m2，由于条件限制，国内多数医院无法监测血药浓度，因此MTX剂量常常不足。实际上，如果充分注意尿液碱化和预水化，密切观察MTX滴注过程中的出入量改变，绝大多数患者可以安全地接受5g/m2以上的治疗剂量，并不一定都需要MTX浓度指导四氢叶酸钙的解救。 Hyper-CVAD操作方便，是国内成人Ph1-ALL的常用方案，该方案治疗强度大，相应的治疗相关不良反应发生率偏高[27]，从而可能对远期生存率产生不利影响，此外，本方案不包含天冬酰胺酶，也可能是远期复发率高的原因之一。MDACC最初的Ⅱ期研究中，234例成人Ph-ALL患者的5年OS率仅为42%[27]。在小样本的研究中，针对成人T细胞ALL，在15例未进行异基因干细胞移植的患者中，该方案的5年无白血病生存（LFS）仅为20%，复发率高达12/15[28]。由此可见，目前国内广泛应用的hyper-CVAD方案并非理想的选择，尤其对于非移植候选和T细胞ALL患者。如果进行临床研究，hyper-CVAD也不是合适的对照方案。 CR1后异基因干细胞移植的地位 采用异基因干细胞移植治疗CR1后高危Ph1-ALL是合乎逻辑的。LALA-94研究采用成人方案进行治疗，针对高危Ph1-ALL，单独化疗和自体移植的5年OS仅为32%和21%，只有异基因干细胞移植才能将5年OS提高至51%[29]。PETHEMA ALL-93研究的高危Ph1-ALL患者中，有同胞供者与无供者的5年无病生存（DFS）分别为37%和46%，差异无显著性[30]。MRC UKALL XII/ECOG E2993研究同样对高危患者移植疗效进行分析，单纯化疗比自体移植5年OS高（46%：37%；P=0.03），未进行分组时，有供者组比无供者组5年OS高（53%：45%；P=0.01），但是，这种生存优势在标危组更为明显，有供者比无供者为62%：52%（P=0.02），而高危组则未见显著差异（41%：35%）。可见，针对高危Ph1-ALL患者，同胞相合异基因干细胞移植究竟能不能改善预后，各个大宗研究结论存在一定的矛盾。而且，上述研究多采用成人方案作为对照，儿童方案会不会改善高危患者的远期预后，值得进一步研究。GRAALL研究组发现，如果采用儿童方案进行治疗，CR1后进行异基因干细胞移植并不能增加全体高危患者的3年RFS（非复发生存），只有在诱导治疗后MRD＞10-3者才能从移植中获得生存益处[11]。该研究一方面进一步证实了MRD结果作为成人Rh1-ALL预后的价值，颠覆了传统意义的危险分层，另一方面也证实了依据MRD结果进行治疗调整的合理性。 成人Ph-ALL标危患者CR1后能否从异基因干细胞移植中获益目前也无定论，荟萃分析显示，与成人方案相比，标危患者具有显著的生存优势，而高危患者生存优势不具有显著性[31]。但是，由于较多研究证实儿童方案治疗标危成人Ph1-ALL疗效显著，因此，与儿童方案相比，异基因干细胞移植是否依然具有优势，还需要更多的前瞻性对照研究。 无关供者移植（URD）也是CR1阶段成人Ph1-ALL治疗选择之一，一个169例的回顾性研究中，36%的患者具有一个不良预后因素，57%的具有多种不良预后，最终5年OS为39%[32]，似乎超过高危患者单纯化疗的疗效。为了降低URD移植的治疗相关死亡率，后续研究采用降低预处理强度（RIC）的方式进行改良，虽然RIC移植患者人群中位年龄提高至45岁（17-66岁），但是，与清髓移植相比，RIC移植的3年复发率略高（35%：25%，P=0.08），治疗相关死亡率（32%：33%，P=0.86）并没有差异，最终3年OS相似[33]。 单克隆抗体 除了异基因干细胞移植之外，单克隆抗体免疫治疗也已经试用于成人Ph1-ALL。回顾性研究发现，成人B细胞ALL患者CD20阳性（肿瘤细胞CD20表达率＞20%）时复发率增高，预后不良[34, 35]。为此，MDACC一项II期研究对hyper-CVAD联合或不联合利妥昔单抗治疗初治成人Ph1-ALL患者（n=282，中位年龄41岁）的效果进行了评估，CD20阳性组中，合用组与不合用组3年OS差异不显著（67%：61%），但是，＜60岁患者的亚组分析中，OS分别为75%：47%（P=0.003），而CD20阴性组预后则没有差异[36]。 单纯抗CD22单抗（Epratuzumab）单药治疗儿童复发ALL时疗效有限，仅1/15获得部分缓解（PR）[37]，联合化疗时则可以提高有效率[38]。绑定细胞毒抗生素的抗CD22单抗（Inotuzumabozogamicin）治疗ALL更为有效，可以获得57%的总有效率（ORR）和5.1个月的中位生存[39]。针对T细胞ALL的单克隆抗体治疗研究落后于B细胞，抗CD52的人源化单抗（Alemtuzumab）已经试用于T细胞ALL的小样本研究中，结果显示，单药治疗复发儿童ALL无一有效[40]，而且，本药不良反应明显，故未进一步开展研究。 细胞治疗 细胞免疫治疗也是移植之外的一种选择。针对CD19的嵌合抗原受体（CAR）修饰T细胞（CART）已经成功用于儿童和成人难治性ALL患者，CR率高达90%[41]。但是，疗效的持续性可能受到CAR不同设计的影响，目前已经出现了第三代CAR的设计[42]。T细胞的迅速增殖是理想疗效的保障，但同时也会引起严重的治疗相关并发症，即细胞因子释放综合征（CRS）[41]。CART细胞治疗后复发仍然是重大挑战，CD19阴性或者阳性复发均有报道，采用针对CD22的CART细胞序贯治疗可能避免CD19阴性复发[43, 44]。由于医学伦理限制，目前CART细胞主要在难治复发病例试用，由于这些患者肿瘤负荷较大，CRS程度比较严重。随着研究的推进，CART细胞清除MRD或者联合其他治疗方法的有效性值得期待。 结论 14-40岁成人Ph1-ALL的最佳治疗依然富于争议，传统危险分层有逐渐被MRD驱动的分层治疗取代和整合的趋势。儿童方案远期疗效优于传统的成人方案已经为多数研究证实。异基因干细胞移植能否改善生存，尤其是高危患者，目前的研究结论存在矛盾，而且，缺乏与儿童方案进行对比的相关研究。单克隆抗体联合化疗已经证实可以增加疗效，CAR T细胞在难治复发患者中疗效显著，这些新的治疗方法能否进一步提高这组患者的非移植疗效，从而使多数患者避免异基因干细胞移植，同样也值得进一步研究。
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