中国甲状腺疾病诊治指南
甲状腺功能亢进症
一、概念
甲状腺毒症（thyrotoxicosis）是指血循环中甲状腺激素过多，引起以神经、循环、消化等系统兴奋性增高和代谢亢进为主要表现的一组临床综合征。其中由于甲状腺腺体本身功能亢进，合成和分泌甲状腺激素增加所导致的甲状腺毒症称为甲状腺功能亢进症（hyperthyroidism，简称甲亢）；由于甲状腺滤泡被炎症（例如亚急性甲状腺炎、安静型甲状腺炎、产后甲状腺炎等）破坏，滤泡内储存的甲状腺激素过量进入循环引起的甲状腺毒症称为破坏性甲状腺毒症（destructivethyrotoxicosis）。该症的甲状腺的功能并不亢进。
二、病因
引起甲状腺功能亢进症的病因包括：Graves病、多结节性甲状腺肿伴甲亢(毒性多结节性甲状腺肿)、甲状腺自主性高功能腺瘤、碘甲亢、垂体性甲亢、绒毛膜促性腺激素（hCG）相关性甲亢。其中以Graves病最为常见，占所有甲亢的85%左右。
三、临床表现
临床表现主要由循环中甲状腺激素过多引起，其症状和体征的严重程度与病史长短、激素升高的程度和病人年龄等因素相关。症状主要有：易激动、烦躁失眠、心悸、乏力、怕热、多汗、消瘦、食欲亢进、大便次数增多或腹泻、女性月经稀少。可伴发周期性麻痹（亚洲、青壮年男性多见）和近端肌肉进行性无力、萎缩，后者称为甲亢性肌病，以肩胛带和骨盆带肌群受累为主。Graves病有1%伴发重症肌无力。少数老年患者高代谢的症状不典型，相反表现为乏力、心悸、厌食、抑郁、嗜睡、体重明显减少，称之“淡漠型甲亢”（apathetichyperthyroidism）包括下述表现：①轻度突眼：突眼度不超过18mm；②Stellwag征：瞬目减少，炯炯发亮；③上睑挛缩，睑裂增宽；④vonGraefe征：双眼向下看时，由于上眼睑不能随眼球下落，出现白色巩膜；⑤Joffroy征：眼球向上看时，前额皮肤不能皱起；⑥Mobius征：双眼看近物时，眼球辐辏不良。IRMA为代表，灵敏度达0.1~0.2mIU/L）和第三代方法（以免疫化学发光法ICMA为代表，灵敏度为0.01~0.02mIU/L）称为敏感TSH（sensitiveTSH,sTSH）。sTSH是国际上公认的诊断甲亢的首选指标，可作为单一指标进行甲亢筛查。一般甲亢患者TSH＜0.1mIU/L。但垂体性甲亢TSH不降低或升高。
血清游离T4(FT4)和游离T3（FT3）水平不受甲状腺激素结合蛋白的影响，较总T4（TT4））T4、TT3升高，但131I摄取率降低，甲状腺毒症症状通常在短期内消失，甲状腺穿剌活检呈典型桥本甲状腺炎改变。
六、治疗
甲亢的一般治疗包括注意休息，补充足够热量和营养，包括糖、蛋白质和B族维生素。失眠可给苯二氮类镇静药（如安定片）。心悸明显者可给β受体阻滞剂，如心得安10-20mg每日3次，或美托洛尔甲巯咪唑丙硫氧嘧啶由于T4的血浆半衰期，加之甲状腺内储存的甲状腺激素释放约需要两周时间，所以ATD开始发挥作用多在4周。左甲状腺素antineutrophilcytoplasmicantibodies,ANCA）阳性的血管炎主要发生在亚洲患者，与服用PTU有关。这些患者的大多数存在抗髓过氧化物酶-抗中性粒细胞胞浆抗体（antimyeloperoxidaseantineutrophilcytoplasmicantibodies）。这种抗体与髓过氧化物酶结合，形成反应性中间体，促进了自身免疫炎症。ANCA阳性的血管炎多见于中年女性，临床表现为急性肾功能异常、关节炎、皮肤溃疡、血管炎性皮疹、鼻窦炎、咯血等。停药后多数病例可以恢复。少数严重病例需要大剂量糖皮质激素、环磷酰胺或血液透析治疗。近年来的临床观察发现，PTU可诱发33%Graves患者产生ANCA。正常人群和未治疗的Graves病患者4-5%ANCA阳性。多数病人无血管炎的临床表现。故有条件者在使用PTU治疗前应检查ANCA，对长期使用PTU治疗者定期监测尿常规和ANCA。
2．131碘治疗131I治疗甲亢131I治疗甲亢至今已数十万例，在用131I治疗难治性重度甲亢方面积累了较丰富的经验，但欧美国家的使用频度明显高于我国和亚洲国家。现已明确：①此法安全简便，费用低廉，效益高，总有效率达95%，临床治愈率85%以上，复发率小于1%。第1次131I治疗后3～6个月，部分病人如病情需要可做第2次131I治疗。②没有增加病人甲状腺癌和白血病等癌症的发病率。③没有影响病人的生育能力和遗传缺陷的发生率。④131I在体内主要蓄积在甲状腺内，对甲状腺以外的脏器，例如心脏、肝脏、血液系统等不造成急性辐射损伤，可以比较安全地用于治疗患有这些脏器合并症的重度甲亢病人。⑤我国专家对年龄的适应证比较慎重。在美国等北美国家对20岁以下的甲亢患者用131I治疗10岁以上甲亢儿童，特别是具有甲状腺肿大和（或）对ATD治疗依从性差者，也用131I治疗。Ⅱ度以上；②ATD治疗失败或过敏；③甲亢手术后复发；④甲亢性心脏病或甲亢伴其它病因的心脏病；⑤甲亢合并白细胞和（或）血小板减少或全血细胞减少；⑥老年甲亢；⑦甲亢并糖尿病；⑧毒性多结节性甲状腺肿；⑨自主功能性甲状腺结节合并甲亢。
相对适应证：①青少年和儿童甲亢，用ATD治疗失败、拒绝手术或有手术禁忌证；②甲亢合并肝、肾等脏器功能损害；③浸润性突眼。对轻度和稳定期中、重度可单用131I治疗甲亢，对进展期，可在131I治疗前后加用泼尼松131I治疗甲亢后的主要并发症是甲减。国外报告甲减的发生率每年增加5％，5年达到30%，10年达到40%-70%。国内报告早期甲减发生率约10％，晚期达59.8％。核医学和内分泌学专家都一致认为，甲减是131I治疗甲亢难以避免的结果，选择131I治疗主要是要权衡甲亢与甲减后果的利弊关系。发生甲减后，可以用L-T4替代治疗，可使病人的甲状腺功能维持正常,病人可以正常生活、工作和学习，育龄期妇女可以妊娠和分娩。由于甲减并发症的发生率较高，在用131I治疗前需要病人知情并签字同意。医生应同时告知病人131I治疗后有关辐射防护的注意事项。
3．手术
手术治疗的治愈率95%左右。复发率为0.6-9.8%。手术治疗的适应证为①中、重度甲亢长期药物治疗无效或效果不佳。②停药后复发，甲状腺较大。③结节性甲状腺肿伴甲亢。④对周围脏器有压迫或胸骨后甲状腺肿。⑤疑似与甲状腺癌并存者。⑥儿童甲亢用抗甲状腺药物治疗效果差者。⑦妊娠期甲亢药物控制不佳者，可以在妊娠中期（第13-24周）进行手术治疗。手术术式现在主张一侧行甲状腺全切，另一侧次全切，保留4-6g甲状腺组织，也可行双侧甲状腺次全切除，每侧保留2-3g甲状腺组织。手术的并发症：①永久性甲减。国外文献报告的发生率是4%-30%，一项国外内科医生随访研究显示：随访10年永久性甲减的发生率是43%。解释术后甲减发生的原因除了手术损伤以外，Graves病本身的自身免疫损伤也是致甲减的因素；②甲状旁腺功能减退症：分为一过性甲状旁腺功能减退症和永久性甲状旁腺功能减退症。前者是由于甲状旁腺部分损伤或供应血管损伤所致，一般在术后1-7天内恢复；后者的发生率为0-3.6%，需要终生治疗；③喉返神经损伤，发生率为0-3.4%。如果损伤是单侧性的，患者出现发音困难。症状可以在术后数周内恢复，可能遗留声音嘶哑；如果损伤是双侧性的，患者可以出现气道阻塞，需要紧急处理。近年来随着131I应用的增多，手术治疗者较以前减少。手术治疗一定要在患者的甲亢病情被控制的情况下进行。，
4、碘剂
碘剂的主要作用是抑制甲状腺激素从甲状腺释放。适应证：①甲状腺次全切除的准备；②甲状腺危象；③严重的甲状腺毒症心脏病；④甲亢患者接受急诊外科手术。碘剂通常与ATD同时给予。控制甲状腺毒症的碘剂量大约为6mg/天，相当于饱和碘化钾溶液（SSKI）的1/8滴、复方碘溶液（Lugol’s液）的0.8滴的剂量。临床上实际给予上述一种碘溶液5-10滴，一日三次。这个剂量显著超过了抑制甲状腺毒症的需要量，容易引起碘化物粘液水肿。Williams内分泌学（第10版）推荐的最大剂量是SSKI3滴，一日三次。
5、锂制剂
碳酸锂（litbiumcarbonate））））眼内异物感、胀痛、畏光、流泪、复视、斜视、视力下降；见眼睑肿胀，结膜充血水肿，眼球活动受限，严重者眼球固定，眼睑闭合不全、角膜外露而形成角膜溃疡、全眼炎，甚至失明。）
表1Graves病眼征的分级标准（美国甲状腺学会，ATA）级别眼部表现无症状和体征无症状，体征有上睑挛缩、Stellwag征、vonGraefe征等有症状和体征，软组织受累突眼（>18mm）眼外肌受累角膜受累–5/10 重度 ＞23 持续性存在 视力＜5/10 注：间歇性复视：在劳累或行走时发生；非持续存在复视：眨眼时发生复视；持续存在的复视：阅读时发生复视。严重的GO：至少一种重度表现，或两种中度，或一种中度和两种轻度表现。
本病男性多见，甲亢与GO发生顺序的关系是：43%两者同时发生44%甲亢先于GO发生euthyroidGravesophthalmopathy,EGO）。单眼受累的病例占10%～20%。））μg/L）补碘不会引起甲亢发病率增加。适量补碘不能增加普通人群的Graves病的发病率。本病呈自限性，临床症状较轻，老年人多见。碘甲亢的发生与补碘前该地区碘缺乏的程度有关，其发病机制可能是由于碘缺乏导致的甲状腺自主功能结节在接受增加的碘原料以后合成甲状腺激素的功能增强有关。
胺碘酮（amiodarone）含碘37.2%。它引起的甲状腺毒症分为两个类型。Ⅰ型是碘甲亢，甲状腺合成甲状腺激素增加；Ⅱ型是碘导致的甲状腺细胞的损伤，甲状腺毒症是由于甲状腺滤泡破坏，甲状腺激素漏出所致。两型的相同点在于都存在高甲状腺激素血症。区别点在于：①131I摄取率：Ⅰ型正常，Ⅱ型低下或被抑制；②血清IL-6：Ⅰ型正常或者轻度增加，Ⅱ型显著增加；③彩色超声：Ⅰ型显示甲状腺血流正常或者增加，Ⅱ型无血流显示。胺碘酮引起的IIT是严重的，因为患者通常已有心脏疾病。甲巯咪唑与过氯酸钾合并治疗效果较好。对于Ⅱ型患者的甲状腺毒症期给予泼尼松40mg/天治疗。（此为一段，不要分开）
十、T3型甲亢（T3toxicosis）））TT3、TT4）T4控制血清TSH在正常范围，避免过量L-T4对心脏的副作用；③β受体阻断剂；普萘洛尔可以控制心动过速，也可以用于由于心动过速导致的心力衰竭。为了克服普萘洛尔引起的抑制心肌收缩的副作用，需要同时使用洋地黄制剂；④处理甲亢合并的充血性心力衰竭的措施与未合并甲亢者相同。但是纠正的难度加大。洋地黄的用量也要增加；⑤心房纤颤可以被普萘洛尔和/或洋地黄控制。控制甲亢后心房纤颤仍持续存在，可以施行电转律。
十三、妊娠与甲亢
妊娠一过性甲状腺毒症（gestationaltransientthyrotoxicosis,GTT）。GTT在妊娠妇女的发生率是2-3%。本病发生与人绒毛膜促性腺激素（hCG）的浓度增高有关。hCG与促甲状腺素（TSH）有相同的α亚单位、相似的β亚单位和受体亚单位，所以hCG对甲状腺细胞TSH受体有轻度的刺激作用。本症血清TSH水平减低、FT4或FT3增高。病情的程度血清hCG水平增高相关，体重下降5%以上、严重时出现脱水和酮症。transienthyperthyroidismofhyperemesisgravidarum,THHG）。多数病例仅需对症治疗，严重病例需要短时抗甲状腺药物治疗。
妊娠Graves病的诊断。妊娠期表现出高代谢征候群生理性甲状腺肿均与相似，TBG升高，血TT3、TT4亦相应升高这些均给甲亢的诊断带来困难。如体重不随妊娠月数而相应增加四肢近端肌肉消瘦休息时心率在100次/分以上应甲亢。如血TSH降低，FT3或FT4升高可诊断为甲亢。如果同时伴有、弥漫性甲状腺肿、甲状腺区震颤或血管杂音、血TSAb阳性，可诊断为。TSAb）可以通过胎盘刺激胎儿的甲状腺引起胎儿或新生儿甲亢。所以，如果患者甲亢未控制，建议不要怀孕；如果患者正在接受抗甲状腺药物（ATD）治疗，血清TT3或FT3、TTT4达到正常范围，停ATD或者应用ATD的最小剂量，可以怀孕；如果患者为妊娠期间发现甲亢，在告知妊娠及胎儿可能存在的风险后，如患者选择继续妊娠，则首选ATD治疗，或者在妊娠4-6个月期间手术治疗。妊娠期间应监测胎儿发育。有效地控制甲亢可以明显改善妊娠的不良结果。
妊娠期的ATD治疗。因为PTU与血浆蛋白结合比例高，胎盘过率低MMI。PTU通过胎盘的量是MMI的1/4。aplasiacutis）较PTU多见，所以治疗妊娠期甲亢优先选择PTU，MMI可作为第二线药物。ATD治疗妊娠期甲亢的目标是使用最小有效剂量的ATD，在尽可能短的时间内达到和维持血清FT4在正常值的上限，避免ATD通过胎盘影响胎儿的脑发育。起始剂量甲巯咪唑（MMI）10-20mg，每日一次或丙硫氧嘧啶（PTU）50-100mg，每日三次口服，监测甲状腺功能，及时减少药物剂量。治疗初期每2-4周检查甲状腺功能，以后延长至4-6周。血清FT4达到正常后数周TSH水平仍可处于抑制状态，因此TSH水平不能作为治疗时的监测指标。由于合并左甲状腺素（L-T4）后，控制甲亢ATD的剂量需要增加，所以妊娠期间不主张合并使用L-T4。如果ATD治疗效果不佳，对ATD过敏，或者甲状腺肿大明显，需要大剂量ATD才能控制甲亢时可以考虑手术治疗。手术时机一般选择在妊娠4-6个月。妊娠早期和晚期手术容易引起流产。β受体阻断剂如普萘洛尔与自发性流产有关，还可能引起胎儿宫内生长迟缓、产程延长、新生儿心动过缓等并发症，故应慎重使用。
哺乳期的ATD治疗。近20年的研究表明，哺乳期ATD的应用对于是安全的哺乳期使用PTU/天或MMI0mg/天对没有明显影响应当监测婴儿的甲状腺功能哺乳期应用ATD进行治疗的母亲，其未发现有粒细胞减少、肝功等并发症。母亲应该在乳完毕后，服用ATD，之后要间隔3-4小时再进行下一次哺乳。MMIPTU的7倍，所以哺乳期治疗甲亢，PTU应当作为首选。
妊娠与131I治疗。妊娠期和哺乳期妇女禁用131I治疗甲亢。育龄妇女在行131I治疗前一定确定未孕。如果选择131I治疗，治疗后的6个月内应当避免怀孕。
十四、新生儿甲亢
本病的患病率1/1000-2/1000。一项230例Graves病妊娠报告，新生儿甲亢的发生率是5.6%。Graves病母亲的TSAb可以通过胎盘到达胎儿，引起新生儿甲亢。TRAb的滴度超过30%或TSAb达到300%以上时容易发生本病。有的母亲的甲亢已经得到控制，但是由于循环内TSAb存在，依然可以引起新生儿甲亢。新生儿甲亢呈一过性，随着抗体消失，疾病自发性缓解，临床病程一般在3-12周。
母体TSAb可以引起胎儿甲亢。妊娠25-30周胎儿的胎音＞160次/分提示本病。也可以通过穿刺脐带血检测抗体和甲状腺功能，该检查因为是侵入性检查，所以很少使用。胎儿甲亢的治疗：孕妇服用抗甲状腺药物可以控制胎儿甲亢。开始剂量PTU150-300mg/天，1-2周减少剂量，以控制胎音＜140次/分为目标。分娩前的PTU减至75-100mg/天。注意避免ATD过量影响胎儿的脑发育。
新生儿甲亢一般在出生后数天发作。表现为易激惹，皮肤潮红，高血压，体重增加缓慢，甲状腺肿大，突眼，心动过速、黄疸、心力衰竭。诊断依赖新生儿血清TT4、FT4、TT3的增高。治疗：目的是尽快降低新生儿循环血内的甲状腺激素浓度。①MMI0.5-1.0mg/公斤/天或者PTU5-10mg/公斤/天，每8小时一次；②心得安1-2mg/天，减慢心率和缓解症状；③Lugol碘溶液：每8小时1滴（相当于8mg碘）。如果上述治疗在24-36小时效果不显著，可以增加50%的剂量，并且给予糖皮质激素治疗。
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