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作者：天津医科大学第二医院 谷光宇 郑少雄
糖尿病是21世纪挑战人类健康主要疾病之一。2013年国际糖尿病联盟（IDF）统计数字显示，全球有约3.82亿糖尿病患者，2035年将增加至约592亿，其中80%的患者来自低中收入国家。中国目前可能有多达1.139亿成人糖尿病患者，另外还有4.934亿糖尿病前期人群，是世界上糖尿病患者最多的国家。糖尿病慢性并发症累及人体多个脏器，是失明、肾衰竭以及截肢的主要原因。糖尿病还可导致大血管并发症，使心血管疾病的风险增加2——5倍。并发症的高发生率使患者预期寿命明显缩短。
除北欧之外的大多数国家包括我国，2型糖尿病（T2DM）占所有糖尿病患者的90%以上。2型糖尿病病因和发病机制多元，其治疗也是一个复杂的临床难题。虽有多种传统药物如二甲双胍、磺脲类和非磺脲类胰岛素促泌剂、噻唑烷二酮类、α-葡萄糖苷酶抑制剂、胰岛素等可供选择，但多数患者血糖仍未达标。近十多年研发的肠促胰素为基础的治疗，包括胰高血糖素样肽-1（GLP-1）激动剂和二肽基肽酶-4（DPP-4）抑制剂陆续上市，为糖尿病的控制达标增添了新的手段，但上述药物除糖苷酶抑制剂外，多是依赖胰岛素发挥作用的，随着病程的进展，胰岛β细胞功能的衰减，目前治疗手段仍然不能满足患者的需求。
钠-葡萄糖协同转运体（sodium-glucose cotransporter2,SGLT2）抑制剂不同于上述降血糖药物，其作用不依赖胰岛素，而是通过抑制近曲肾小管葡萄糖的重吸收而使葡萄糖从尿液排出，从而降低血糖水平。SGLT2抑制剂是新一类糖尿病治疗药物，除降糖作用外，还能减少体重，降低血压，具有广阔的应用前景。
肾脏在血糖稳态平衡中的作用
肾脏是新陈代谢的重要器官，通过生产和排泄尿液维持体内水、电解质、蛋白质和酸碱等代谢平衡。除去上述作用，肾脏在葡萄糖代谢也有重要作用。正常成人大约180g葡萄糖每日通过肾脏过滤，但所过滤的葡萄糖绝大部分通过主动转运过程从近曲肾小管重吸收回血液循环。肾近曲小管葡萄糖重吸收的90%是由位于S1和S2段低亲和力、高载量的协同转运体SGLT2所介导，剩余的葡萄糖（约10%）由位于S3段近曲肾小管的SGLT-1介导见图1.
图1 肾近曲小管SGLT2使90%的葡萄糖重吸收，10%被SGLT1重吸收，正常人尿中极少葡萄糖排出在生理条件下，葡萄糖的重吸收几乎是完全彻底的，几乎没有葡萄糖从尿液中排出。当血浆葡萄糖浓度增加时，肾葡萄糖滤过率和重吸收率呈进行性线性增加。当血浆葡萄糖浓度<11mmol/L时，所有过滤的葡萄糖都将重吸收，没有葡萄糖从尿液中排出，每天只有不到0.5g葡萄糖从尿中排出。但当血浆葡萄糖浓度在11.0——13.8mmol/L时，上述关系不再是线性关系，因为肾葡萄糖转运体（主要是SGLT2）的重吸收能力达到饱和，多余的葡萄糖则从尿中排出，出现糖尿。健康受试者中的最大转运能力（TmG）的范围是260——350mg/（min?1.73m2），相应的血浆葡萄糖水平约为11.0——13.8 mmol/L,即常说的肾糖阈。肾脏除去上述作用之外，还具有糖异生作用，人体20%——25%的糖异生是由肾脏完成的。但糖尿病患者SGLT2和GLUT2表达增加，从而使葡萄糖的重吸收增加，提示糖尿病患者肾糖阈显著高于正常对照组。
SGLT2抑制剂的研发之路
19世纪初，法国化学家从苹果树皮中分离出根皮苷，最初用于治疗疟疾和传染病。19世纪80年代发现根皮苷可以诱发糖尿，并广泛应用于生理学研究。天然产物根皮苷是在某些水果树的根和树皮中发现的O-葡萄糖苷，是一种非选择性的SGLT抑制剂。巴黎大学的内科学教授Achard首先描述了根皮苷的潜在治疗价值，但由于根皮苷的口服生物利用度低以及肠道、肝脏和肾脏对其的快速清除率，因此并没有作为候选药物开发。肠道中SGLT1转运体缺陷（人类葡萄糖和半乳糖吸收障碍）的发现为寻求特定SGLT2抑制剂指明了方向。1987年，发现根皮苷在部分胰腺切除大鼠中可降低高血糖并恢复胰岛素的敏感性。动物研究和人类健康志愿者研究证实SGLT2抑制剂可增加尿糖排泄，进一步促使了此类药物在治疗糖尿病领域的广泛研究。由于根皮苷的非选择性（SGLT1和SGLT2抑制剂）及其在肠道内极其不稳定性，探索一种特异性抑制SGLT2转运蛋白的口服稳定化合物，从而在使其副反应最小化，疗效最大化。SGLT1和SGLT2是最佳的协同转运体，SGLT3主要分布在小肠、肺、子宫等，无转运葡萄糖的作用，但可作为一种葡萄糖感受器。在健康个体和2型糖尿病患者中，进入肾脏的大部分葡萄糖将重新返回到血液循环中。高血糖是2型糖尿病的主要生化特征，超出葡萄糖重吸收的最大阈值，SGLT受体达到饱和状态，导致尿液中的葡萄糖排出增加。但即使高血糖存在，肾SGLT2继续重吸收葡萄糖并通过非胰岛素依赖途径导致血浆葡萄糖水平继续升高。糖尿病患者的肾小管重吸收可通过上调SGLT2而加剧，进而使糖尿病患者血糖因重吸收增加而上升。糖尿病患者的肾糖阈偏移，与其SGLT2协同转运体表达增加有关。
1. SGLT和SGLT2抑制剂
SGLT是一种分布广泛的膜蛋白，属于SLC5（溶质载体家族5）基因家族，通过位于细胞两侧及基底部质膜的Na+-K+ ATP酶产生的Na+梯度，使Na+和葡萄糖进入细胞。目前已发现6种SGLT蛋白，即SGLT1-6（表1）。SGLT1主要存在于小肠，在心脏、气管和肾脏也有表达；SGLT1是一种高亲和力、低载量的葡萄糖协同转运体，以2:1的比例偶联钠和葡萄糖的主动转运，在肾脏葡萄糖重吸收中的作用较小，仅占10%左右，由肾近曲小管S3段细胞管腔表面的SGLT1重吸收。SGLT2是一种低亲和力、高载量的Na+葡萄糖转运体，主要位于近曲肾小管的S1和S2段，以1:1的比例偶联，主动转运肾小球过滤的钠和葡萄糖。SGLT2的作用依靠葡萄糖梯度，是最重要的作用在肾脏的葡萄糖转运体见表2.SGLT2的选择性远远高于SGLT1.SGLT2抑制剂（达格列净）具有良好的生物利用度，非食物依赖性，能有效地选择性抑制人SGLT2,高脂肪饮食会显著减少达格列净的血浆浓度，而且不显著影响其人体葡萄糖转运的作用。达格列净抑制hSGLT2的平均EC50为1.12nmol/L,而根皮苷则为35.6nmol/L.对于hS-GLT1,达格列净和根皮苷的平均EC50值分别为1391和330nmol/L.相比于hSGLT1,达格列净对于hS-GLT2具有更高（1200倍）选择性。
2. 家族性肾性糖尿患者的启示
SGLT2抑制剂减少肾脏对葡萄糖的重吸收，导致多余的葡萄糖从尿中排除，是2型糖尿病治疗的新途径。家族性肾性糖尿（FRG）和Fanconi-Bickel综合征与SGLT2基因突变相关。葡萄糖-半乳糖吸收不良综合征与SGLT1基因突变相关，该病的主要症状是严重腹泻。SGLT2转运体编码区基因SLC5A2缺陷引起的家族性肾性糖尿可导致显著的糖尿，每日高达134g的葡萄糖被排出体外，但通常无重要临床后果，特别是尿路感染或肾功能衰竭未出现明显增加，且大多数患者是无症状的。家族性肾性糖尿可分为A、B和O三种类型：A型肾性糖尿患者的SGLT2活性低（SLC5A2基因单倍量不足），表现为葡萄糖的肾阈值低和最大肾小管葡萄糖重吸收水平低；B型肾性糖尿患者（SLC5A2基因突变）表现为SGLT2亲和力低，葡萄糖的肾阈值低但仍能达到正常的最大肾小管葡萄糖重吸收水平，导致过滤重吸收曲线异常；O型肾性糖尿为肾小管对葡萄糖的重吸收完全缺失。患者的尿糖为0.6——202g/（1.73m2?d）。尿糖<100g/（1.73m2?d），一般无症状，偶有多尿和尿道感染率。发生严重尿糖>100g/（1.73m2?d），特别是在O型患者中，妊娠或饥饿时可能发生脱水和酮症，继发于钠尿增多可使肾素-血管紧张素-醛固酮系统活化。FRG是一种良性尿糖患者，仅有尿糖症状，无低血糖，也多无其他症状，为选择性抑制SGLT2用于糖尿病的治疗奠定了基础。使用SGLT2抑制剂治疗糖尿病，不会产生严重不良后果。因此选择性抑制SGLT2可能成为治疗糖尿病的全新靶点，是作用机制不同于其他糖尿病治疗药物的新一类药物。
SGLT-2抑制剂及其药理作用
SGLT2抑制剂通过抑制表达于肾脏近曲小管的SGLT2,减少肾脏的葡萄糖重吸收，增加尿液中葡萄糖的排泄。在降低血糖和HbA1c的同时，体重和血压也受到不同程度的影响。SGLT2抑制剂不依赖胰岛素，而是通过减少肾近曲小管的葡萄糖重吸收而增加尿糖排泄，从而使血糖下降。伴随葡萄糖从尿中排出增加，钠从尿中排出也有相应的增加，因此SGLT2抑制剂具有降糖之外的多种作用。近年在欧美上市的SGLT-2抑制剂类药物有恩格列净（欧盟EMA2014年）、达格列净（Farxiga,Dapagliflozin,美国FDA2014年批准）和卡格列净（Invokana,Canagliflozin,美国FDA2013年批准）（表3）。
 1. SGLT-2抑制剂的降糖作用
SGLT2抑制剂具有高选择性和特异性，减少近曲小管的葡萄糖重吸收，增加尿糖排泄，从而降低血糖水平。由表3可知，无论是哪一种SGLT2抑制剂治疗，2型糖尿病的HbA1c都有不同程度的下降。空腹血糖（FPG）和餐后血糖（P2BG）也有显著的下降，且呈剂量依赖性关系。单药10mg治疗24周，FPG自基线的校正平均下降为1.2——1.66mmol/L,餐后血糖显著降低是-2.18——3.74mmol/L.荟萃2006—2014年达格列净的9项临床试验，二甲双胍基础上加用达格列净，非劣效于格列美脲；在胰岛素、胰岛素增敏剂或西格列汀的基础上加用达格列净，均获得较好的临床疗效。在三项安慰剂对照的Ⅲ期研究中。无论单药治疗或是联合格列美脲、联合吡格列酮，达格列净治疗组都观察到平均餐后血糖水平出现显著降低。与安慰剂治疗组相比，该餐后血糖水平降低具有统计学意义。在二甲双胍单药治疗血糖未能充分控制的2型糖尿病患者中达格列净联合二甲双胍治疗在102周内，达格列净联合二甲双胍治疗可长期控制血糖并降低体重，而未增加低血糖风险。卡格列净（Canagliflozin）的一项随机、双盲、4支、平行组的多中心Ⅲ期临床试验结果，二甲双胍治疗的基础上HbA1c在7.0%——10.5%之间的1284例糖尿病患者加用卡格列净（100mg、300mg），西格列汀（100mg）和安慰剂（分别为368、367、366、183例）26周和52周。治疗26周时，卡格列净100mg、300mg和安慰剂比较，HbA1c分别下降-0.79%、 -0.94%（P<0.001）。不同剂量的SGLT2抑制剂（50——600mg），降血糖作用虽有增加，但是并不呈剂量依赖关系，此项研究中，100mg卡格列净降血糖作用与DPP-4抑制剂100mg西格列汀差异无统计学意义。目前上市剂量为100mg和300mg.另一项755例患者的（canagliflozin vs Januvia）Ⅲ期临床试验中，将每日300mg的卡格列净与100mg捷诺维进行了对比。卡格列净患者组HbA1c平均降幅为1%,捷诺维患者组为0.6%.卡格列净患者组中，有47%的患者的HbA1c降到了ADA指定的7%或更低，而捷诺维患者组有35%达到了这一标准，提示SGLT2抑制剂的降血糖作用优于DPP4抑制剂。
2. SGLT-2抑制剂对体重的作用
在一项随机、双盲、平行组研究中，除了二甲双胍，纳入研究的患者可以服用另外一种口服降糖药。符合条件的患者停用其他口服降糖药后，每天服用固定剂量≥1500mg的二甲双胍，不可变动用药剂量。经过2周的单盲处理期，患者1:1随机分组，分别接受达格列净或格列吡嗪治疗。初始剂量设为达格列净2.5mg,最大剂量分别设为10mg和20mg.之后剂量保持，继续给药处理，完成52周的初期阶段分析。在研究第24周，与安慰剂组相比，达格列净治疗组体重显著降低。体重于治疗初期开始减少，随后在治疗期间逐渐减少。与安慰剂处理组相比，达格列净治疗组，按照给药剂量2.5mg,5mg,10mg,患者体重降低幅度≥5%的人数百分比，对应地分别为18.1%、19.5%和22.1%;腰围减少平均值相应地分别为-1.7cm（-2.5——-0.9），-2.7cm（-3.5——-1.9），和-2.5cm.24周时达格列净治疗组总体重和脂肪量显著降低。卡格列净Ⅲ期临床试验的结果表明，卡格列净（100mg、300mg）、西格列汀（100mg）和安慰剂（分别为368、367、366、183例）比较，体重下降分别为3.7%、4.2%、1.2%（P<0.001）。
3. SGLT-2抑制剂对血压的作用
SGLT2抑制剂系钠-葡萄糖协同转运体的抑制剂，除去减少肾小管葡萄糖的重吸收外，也减少钠的回收。因此除降血糖、减体重之外，还有降低血压的作用。一项荟萃27项SGLT2抑制剂治疗的随机对照试验（12960例）结果表明，与基线相比，SGLT2抑制剂可以显著降低收缩压[-4mmHg（95%CI-4——-3.5）]和收缩压[-1.6mmHg（95%CI-1.9——-1.3）].SGLT2抑制剂可以显著降低2型糖尿病的血压，SGLTs对于体位性并无显著影响（P>0.05）。达格列净12项RCT研究，10mg治疗24周（949例），收缩压可由130mmHg减少了4.4mmHg,舒张压由79mmHg减少了2.1mmHg,而对照组（n=1096）收缩压减少0.9mmHg,舒张压减少0.5mmHg.
SGLT-2抑制剂的安全性
糖尿病治疗药物的安全性主要包括心血管安全性、低血糖等诸多方面。除上述因素之外，SGLT2抑制剂由于是尿糖和尿钠排泄增加，还应该包括泌尿生殖道感染和体位性低血压。荟萃12项达格列净Ⅱ/Ⅲ期RCT临床试验，包括单药治疗，在二甲双胍的基础上加用，达格列净与安慰剂相比，低血糖的发生率分别为11.8%和7.0%;尿道感染分别为4.8%和3.%;阴道炎和膀胱炎分别为5.1%和0.9%;低血容量事件分别为0.8%和0.4%.
1. 泌尿生殖道感染
SGLT2抑制剂治疗2型糖尿病，生殖道感染和尿路感染的发生率均高于安慰剂治疗组，尤其是对于女性患者。所有这些事件的严重程度均为轻度或中度，且治疗反应基本良好。大多数出现此类事件的患者在102周观察期内均未出现复发。生道感染在安慰剂和达格列净治疗组分别为74.6%和77.8%,尿路感染在安慰剂组和达格列净治疗组分别为74.6%和86.4%.
2. 低血糖
SGLT2抑制剂引起的低血糖发生率较低。达格列净单药治疗，或与固定剂量或递增剂量二甲双胍联合治疗时，低血糖的发生率均较低，这提示达格列净诱发2型糖尿病患者发生低血糖的可能性较低。达格列净联合格列美脲或胰岛素治疗时，轻微低血糖发作的发生率高于安慰剂治疗组。该效应通常见于低血糖诱发潜能较低的药物联合磺脲类药物或胰岛素的临床试验。不论达格列净是用作单药治疗，还是与二甲双胍、磺脲类药物或胰岛素联合治疗，当HbA1c出现具临床意义的下降时，达格列净治疗期间的低血糖发生率较低。在比较达格列净与格列吡嗪联合二甲双胍的活性对照临床研究中，在同等降糖疗效背景下，格列吡嗪联合治疗组中低血糖的发生率较达格列净联合治疗组高10倍。
在一项为期24周、双盲、随机、平行组、安慰剂对照、Ⅲ期临床试验，对新近诊断为2型糖尿病经饮食和运动疗血糖控制不佳的初治患者使用达格列净单药治疗法的疗效进行了评估。HbA1c水平为7.0%——10%的患者（485例）随机分配至以下7个治疗组之一：安慰剂每日1次或达格列净2.5mg、5mg或10mg每日1次早上给药（主要队列）或晚上给药（探索性队列）。HbA1c水平为10.1%——12%的患者（最高HbA1c探索性队列，73例）按照1:1的比例随机分配接受盲法治疗（达格列净5mg或10mg/d,早上给药）。研究结果表明，达格列净可有效降低高血糖，无论早晨服药还是晚上服药，几乎不会引起低血糖。在一项1450例患者的（卡格列净与格列美脲比较）Ⅲ期临床试验中，对已经在二甲双胍的基础上给予卡格列净（100mg和300mg）和格列美脲。HbA1c的降低在格列美脲和卡格列净100mg组几乎相同。卡格列净300mg使HbA1c平均降低0.93%,格列美脲组为0.8%,卡格列净300mg显著优于格列美脲。在52周后，格列美脲组，患者体重平均增加了1%.卡格列净100mg组患者体重平均减轻4.2%,300mg组平均减轻4.7%,与格列美脲组相差约4.5kg.在研究中低血糖发生率也有很大的区别。300mg组、100mg组、格列美脲组，至少发生一次低血糖事件的比例分别为4.9%、5.6%、34.2%.卡格列净的低血糖发生率显著低于格列美脲。
在一项为期24周、随机、平行组、安慰剂对照、Ⅲ期临床试验（位于美国、加拿大、阿根廷、墨西哥和巴西的80个研究中心）中，对接受二甲双胍单药治疗血糖控制不佳的2型糖尿病患者使用达格列净联合二甲双胍治疗的疗效进行了评估。在研究前稳定二甲双胍方案的基础上，患者（546例）随机分配接受安慰剂，或达格列净2.5mg、5mg或10mg每日1次治疗。与安慰剂组相比，达格列净联合二甲双胍治疗的血糖控制效果更佳，低血糖的发生率与安慰剂组相似。在一项为期24周、随机、安慰剂对照临床试验中，对接受胰岛素（平均基线胰岛素剂量77U/d）治疗2型糖尿病控制不佳（平均基线HbA1c 8.5%）的患者使用达格列净联合胰岛素治疗的疗效和安全性进行了评估。在背景胰岛素治疗（未进行调整）伴或不伴合并口服降糖药的基础上，患者（807例）接受安慰剂或达格列净2.5mg、5mg或10mg每日1次治疗。达格列净每日一次治疗可改善血糖控制和体重。在达格列净治疗组中，低血糖未见具临床意义的升高。
3. 脱水、低血容量或低血压
由于SGLT2抑制剂增加钠盐从尿中的排泄，以及尿糖排出增多，尿量也会随之增加，容量减少包括脱水，低血容量和低血压是值得关注的。在接受达格列净10mg和安慰剂治疗的受试者中，血容量减少相关不良反应（包括脱水、低血容量或低血压的报告）的报告率分别为0.8%和0.4%.严重不良反应的发生率在达格列净10mg治疗组与安慰剂治疗组相似。达格列净不推荐用作血容量减少患者的初始治疗。对于出现血容量减少的患者，建议暂时停用达格列净，直至血容量不足得到纠正。
4. SGLT2的心血管风险
SGLT2抑制剂并不增加糖尿病患者的心血管风险。荟萃达格列净19项RCT临床试验，达格列净治疗组CV（包括CV死亡，卒中，心肌梗死或因不稳定心绞痛住院）风险比0.82（95%CI 0.58——1.15），事件数每病人每年1.64%,对照组CV事件数为每病人每年1.99%.与对照组比较，达格列净治疗组心血管死亡、心肌梗死和卒中的风险比为0.79（95%CI 0.54——1.17）提示达格列净治疗2型糖尿病不增加心血管风险。对于已有心血管病的2型糖尿病患者随机、双盲24周临床试验（n=964），加用达格列净与对照组相比，达到三项指标（HbA1c下降≥0.5%,体重下降≥3%,收缩压下降≥3mmHg），达格列净组为10.0%,安慰剂组为1.9%.在延续28周，低血糖在达格列净组为28.2%,对照组为25.3%.结果提示，达格列净降血糖，减体重，降血压均优于对照组，没有增加低血糖和心血管事件，耐受性良好。正在进行或者计划进行的SGLT2抑制剂心血管安全性试验见表4.
5. 肿瘤风险和其他
糖尿病患者肿瘤的发生率显著高于正常无糖尿病患者，较常见的有膀胱、直肠、胰腺等。糖尿病治疗药物与肿瘤发生的关系更值得关注。Johnsson等荟萃5501例达格列净治疗与对照组3184例比较，结果达格列净总体肿瘤发生的风险比为1.047（95%CI 0.702——1.579），较对照组增加的肿瘤包括膀胱、前列腺（男性）、乳腺（女性）和胰腺肿瘤。但是此项荟萃并非以肿瘤发生为终点的研究，在试验前没有对肿瘤进行筛查。总肿瘤数，在达格列净组为81/5501（1.47%），而对照组为43/3184（1.35%），两组差异并无统计学意义。达格列净5mg治疗组中的1例患者诊断为急性肝炎，肝酶水平在停药后降低，并在给予免疫抑制治疗后恢复至基线水平。达格列净治疗组（4.4%）和对照组（4.2%）中出现肝功能检查指标升高的患者比例相似。尽管如此，达格列净对膀胱和前列腺肿瘤还是值得进一步关注。
小结
SGLT2抑制剂作用独特，不同于其他糖尿病治疗药物，不依赖机体的胰岛素分泌，而是通过葡萄糖从尿中排泄的途径降低血糖。在降血糖的同时，减少能量积累，减少体重，并在不同程度上降低收缩压和舒张压，这些作用是磺脲类，二甲双胍，胰岛素增敏剂（TZD）类，DPP4抑制剂类药物所不具备的。2型糖尿病多伴有肥胖和高血压，降糖的同时，消耗热量，减少体重，降低血压多方获益。SGLT2抑制剂降血糖，低血糖发生率无明显增加，降血压又不引起体位性低血压，减少体重等特点，使之有了更广阔的应用前景。SGLT2抑制剂比较常见的不良反应包括生殖器感染和尿路感染，但是多为轻度或中度，能够耐受，随着治疗的延续，多数症状好转，如同家族性肾性糖尿，并没有显著的泌尿生殖道感染的增加和肾脏的损伤。在临床试验中这些不良反应导致SGLT2抑制剂药物治疗终止的比率并不显著高于对照组。SGLT2的选择性抑制剂的上市为医生提供更有力的2型糖尿病的治疗手段，此外也不能排除将来使用SGLT2抑制剂治疗1型糖尿病的可能性。
（来源：中国实用内科杂志2014年10月第34卷第10期）
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