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线粒体脑肌病是一组累及多系统的复杂疾病，伴有广泛的生化和遗传缺陷。线粒体脑肌病伴高乳酸血症和卒中样发作（mitochondrial encephalomyopathy, lactic acidosis, and strokelike episodes，MELAS）是研究相对较多的一类线粒体脑肌病，其发病率约为1/6000。尽管MELAS最常见的原因是线粒体DNAMT-TL1基因（OMIM 590050）的错义突变（m.3243A>G），该基因编码线粒体中两种亮氨酸转运RNA的其中一种，即tRNA^Leu[UUR]。MELAS也可由线粒体DNA的其他位点突变以及核基因突变引起，如POLG基因（OMIM 174763）突变。MELAS的常见症状包括肌无力、易疲劳、内分泌紊乱、胃肠道动力障碍、感音神经性耳聋、糖尿病、头痛、癫痫发作、痴呆及卒中样发作。 卒中样发作 卒中样发作是MELAS的主要临床特征，也经常是诊断的主要原因。MELAS卒中样发作的特点是缺血梗死灶并不符合经典血栓形成或栓塞导致的脑卒中的常见血供分布区域（图1）。尽管MELAS卒中样发作常在病程早期快速而完全的恢复，但一旦第一次卒中样发作发生，患者的神经功能状态会持续恶化，导致残疾和早逝。卒中样发作在临床上可表现为多种神经系统症状，如癫痫发作、头痛、意识状态改变、局灶性无力、视力下降、感觉缺失、构音障碍和共济失调。
急性卒中样发作的头颅MRI可表现为弥散加权成像（diffusion-weighted imaging，DWI）高信号，以及在T2WI和液体衰减反转恢复（FLAIR）序列上相应的高信号。受累部位表观扩散系数（apparent diffusion coefficient，ADC）可为高信号，低信号或混杂信号，提示细胞毒性水肿（低ADC）和血管源性水肿（高ADC）同时存在。病灶多分布在皮质和皮质下白质，深部白质不受累。在急性到亚急性时期病灶变化可有明显波动，迁移甚至完全消失。磁共振波谱（magnetic resonance spectroscopy）可检测到梗死灶及其他脑部未受累区域中乳酸的存在。 早在1996年，Wang等学者就发现MELAS患者脑血管舒张功能受损。如今越来越多的证据表明MELAS患者卒中样发作至少部分原因是由于脑血管系统的氧化磷酸化障碍，导致血管舒张功能异常（继发于线粒体血管病变）和细胞毒性损害（继发于线粒体细胞病变）。线粒体的细胞病变产生细胞毒性水肿主要通过：增加糖酵解，乳酸堆积和活性氧的作用；葡萄糖氧化作用减少，线粒体膜电位波动，三磷酸腺苷的产生；烟酰胺腺嘌呤二核苷酸反应受损；钙稳态失衡。与线粒体细胞病变同时存在的是线粒体血管病变。脑小动脉和毛细血管的内皮和平滑肌细胞出现异常线粒体增生。这些区域的平滑肌细胞功能障碍，血流调节作用受损，导致了节段性的血管舒张功能障碍，从而发生血管源性水肿。 临床评估和管理 在脑血管内皮平滑肌细胞，一氧化氮和鸟苷酸环化酶结合，使三磷酸鸟苷转化为环鸟苷酸。此过程导致内皮平滑肌细胞的松弛和血管的舒张（图2）。一氧化氮对细胞色素C氧化酶有很强的亲和力，而MELAS患者的血管内皮和平滑肌细胞有过高的细胞色素C氧化酶活性，从而导致一氧化氮结合率高，而内皮和平滑肌细胞中一氧化氮减少。血流动力学和代谢应激反应增加了一氧化氮募集，从而进一步减少了循环中的一氧化氮水平。一氧化氮的缺乏导致了MELAS患者的血管收缩、低氧血症和卒中样发作。
内皮依赖的血管舒张作用是由内皮型一氧化氮合成酶介导的，该酶可使L-精氨酸转化为一氧化氮（图2）。2006年Koga等学者发现MELAS患者在卒中样发作的急性期L-精氨酸水平明显降低。根据一系列的随访研究，Koga等发现精氨酸对于降低卒中样发作严重程度，减少发作频率，增加微循环血流动力和减少组织损害等均有作用。尽管就我们所知，目前暂无随机对照的临床试验证实该结果，但精氨酸仍可被广泛应用于MELAS患者急性卒中样发作的治疗和预防。2015年Parikh等学者发表了线粒体医学会关于线粒体疾病的诊治共识，包括了MELAS患者急性卒中样发作应用精氨酸治疗的建议。本文基于上述推荐作了总结和扩展。 瓜氨酸也是一氧化氮的前体，MELAS患者中曾发现伴有低瓜氨酸血症。短期补充瓜氨酸可比精氨酸增加更多的一氧化氮，因为瓜氨酸的补充与精氨酸的从头合成增加有关。因此，除了精氨酸，MELAS患者应用瓜氨酸有潜在的治疗价值。尚需要相关的对照研究评估瓜氨酸补充作为一种治疗手段对于MELAS的疗效。 已明确的MELAS患者表现为代谢性卒中相关症状时，都应当接受负荷量的静脉盐酸精氨酸治疗。尽管最佳剂量尚未明确，推荐起病3小时内应用0.5g/kg的大剂量。影像学可能可以帮助判断是否发生卒中样发作，但精氨酸治疗不应被影像学检查所延误。静脉给予生理盐水可维持脑灌注，而且患者还应尽可能早得到葡萄糖液体的补充来逆转正在发生或即将发生的分解代谢反应（即使在血糖正常的情况下）。若临床症状表现为意识水平改变，患者应立即行脑电图检查评估有无亚临床（非惊厥性）癫痫持续状态，因为这是MELAS患者意识水平改变的一个常见原因。 在首次大剂量精氨酸后，应当以0.5g/kg的剂量持续给药24h至接下来的3-5天。尽管目前关于精氨酸维持剂量的疗程长短尚无临床证据，大多数线粒体疾病专家建议持续给药至少3天。若第三天临床症状仍存在，应当考虑再次行影像学检查评估卒中有无进展并持续精氨酸治疗共5天。当患者吞咽评估安全且能耐受口服药物时，可过渡至口服1：1剂量的L-精氨酸治疗。 当MELAS患者发生第一次卒中样发作后，应当预防性给予精氨酸治疗以减少复发风险。推荐给予0.15-0.30g/kg的每日剂量（分三次）口服精氨酸治疗。 结论 尽管仍需要大量研究探讨MELAS患者应用精氨酸治疗的合适剂量及时机，但目前越来越多的证据指出精氨酸治疗对于MELAS患者预防卒中样发作和降低发作严重程度具有显著意义。 卒中样发作是包括MELAS在内的几种线粒体综合征的主要特征之一。卒中样发作可出现多种不同的神经系统症状：癫痫发作、头痛、意识状态改变、局灶性无力、视力损害、感觉缺失、构音障碍和共济失调等。卒中样发作通常在影像学检查（CT或MRI）上表现为与已知血管分布不一致的异常病灶。因为卒中发生的可能性较大，MELAS患者应当在任一种神经系统症状出现时立即接受临床评估。MELAS患者立即给予口服和静脉一氧化氮前体（精氨酸或瓜氨酸）已被证实可改善与卒中样发作相关的临床症状。本指南主要帮助临床医生对出现卒中样发作的MELAS患者的识别和急诊处理。 识别需要静脉精氨酸治疗的患者 因线粒体DNA突变（3243A>G）继发的MELAS患者若出现以下任一症状均应接受负荷剂量的静脉精氨酸治疗：癫痫发作、头痛、意识状态改变、局灶性无力、视力损害、感觉缺失、构音障碍和共济失调。 急诊室管理 ★精氨酸：尽快静脉给予大剂量0.5g/kg的盐酸精氨酸；理想状态下该剂量应在起病3小时内给予。 治疗不应当因影像学检查而延误。盐酸精氨酸应当通过专用的静脉通路给予；中心静脉通路为首选。 ★静脉液体：大剂量生理盐水可用来维持脑灌注，在第10天开始维持液体灌注来逆转分解代谢。 ★生命体征：在大剂量精氨酸治疗期间应每隔15分钟测量1次血压以观察有无低血压。 ★实验室检查：评估静脉血气，乳酸水平，常规化验，肝功能和血浆氨基酸。大剂量精氨酸治疗期间每隔30分钟需通过手指采血监测血糖。 ★脑电图：评估有无非惊厥性癫痫持续状态。 后续管理 ★精氨酸：在首次大剂量后，应当以0.5g/kg的剂量持续给药超过24h至接下来的3-5天。当患者吞咽评估安全及可耐受口服药物时，患者可过渡至口服L-精氨酸治疗。 ★生命体征：精氨酸静滴期间至少每隔4小时测量1次血压。 ★实验室检查：每日常规生化代谢指标；手指采血监测血糖。 ★遥测：在IMU或ICU条件下可考虑遥测监护。 附加考虑 ★大剂量精氨酸：盐酸精氨酸可与25-30cc/kg剂量的液体（含5%糖的生理盐水或10%糖的生理盐水）混合，且给药时间超过30-60分钟。 ★精氨酸维持治疗：目前暂无临床证据表明精氨酸静脉维持剂量治疗需持续多长时间，但大多数线粒体疾病专家建议持续至少3天（72小时）。 （1）若临床症状持续3天存在，考虑精氨酸治疗共5天。 （2）当患者可耐受口服时可过渡至口服精氨酸治疗。 ★影像学检查：所有MELAS患者的神经系统状态有变化时均推荐行影像学检查。若静脉精氨酸治疗3天症状仍存在，考虑复查影像学评估有无卒中进展。 ★静脉通道：输注精氨酸需专门的静脉通道，中心静脉最佳，以降低药物渗透导致静脉炎和局部组织坏死的风险。 ★副作用：大剂量精氨酸可导致低血压、高血糖、高血钾、胃肠道不适、酸中毒或头痛。应做好对症处理的准备但不能停止精氨酸给药。 ★静脉液体：在卒中应激增加的情况下推荐大剂量生理盐水和含10%糖的生理盐水维持使机体处于合成代谢状态，若患者不能耐受含10%糖的生理盐水可用含5%糖的生理盐水或直接生理盐水。必要时可给予胰岛素控制血糖正常。 ★脑电图：应当及时行脑电图检查排除非惊厥性癫痫持续状态，因为这是MELAS患者出现意识状态改变的一个常见原因。 [参考文献] Koenig MK, Emrick L, Karaa A, Korson M, Scaglia F, Parikh S, Goldstein A.Recommendations for the Management of Strokelike Episodes in Patients With Mitochondrial Encephalomyopathy, Lactic Acidosis, and Strokelike Episodes.JAMA Neurol. 2016 Mar 7. [Epub ahead of print]
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