【ELCC2016】立体定向放射治疗进展掠影

作者：四川大学华西医院 宫友陵

2016年4月13~16日，欧洲肺癌大会（ELCC）在著名的时间之城——瑞士日内瓦顺利召开，约4000名全球肺癌诊疗专业人士参加此次盛会。在本次会议上，放射治疗尽管没有出现类似小分子靶向治疗及免疫治疗那般如火如荼的进展，但是在立体定向放射治疗（SBRT）领域的部分摘要仍然成功地吸引了大家的注意。

        在目前临床实践中，SBRT已经成为业界公认的不能手术的早期非小细胞肺癌（NSCLC）的标准治疗方式，也成为肺部转移瘤的局部治疗策略之一。在美国国立综合癌症网络（NCCN）指南中，专家组不仅明确指出了不同部位肺部肿瘤的推荐放射剂量以及分割方式，同时也建议了部分危及器官的剂量限制参数。但是，不同于局部晚期肺癌的常规根治性放疗技术，SBRT尚有许多的问题需要继续探索和总结。

探索放射性损伤新的评价参数

        早期NSCLC不能手术的原因主要是患者心肺功能较差。既往的研究表明，患者基础肺功能状况可能与SBRT治疗后症状性放射性肺损伤（或放射性肺炎）相关。本次大会上，来自欧洲和美国的多个放疗中心共同发表了一项回顾性研究，通过分析505例患者的临床和影响学资料，试图建立肺功能指标和放射治疗剂量与放疗前后患者肺密度之间的关联模型。

        除了肺功能常规应用的第一秒用力呼气容积（FEV1）和一氧化碳弥散量（DLCO）及其预测值（FEV1%和DLCO%）之外，研究者同时设定了另外2个新的评价参数：2Gy等效平均肺剂量（MLD_EQD2）和肺密度权重后的平均肺剂量（MLD_DWD）。（见下图1）。记录患者治疗前、短期随访（0~6个月）和长期随访（6~24个月）的相关评价参数，通过斯皮尔曼关联建立数学模型。两两配对的Wilcoxon检验发现，患者在短期随访和长期随访的肺功能指标较治疗前明显下降[FEV1%为63.9%±23.8%、59.6%±20.8%对65.7%±24.7%（P＜0.05）；DLCO%为49.9%±19.2%、47.4%±18.5%对52.7%±19.1%（P＜0.05）]。尽管指标FEV1%变化明显，但是患者治疗前后的变化值0.8%±22.4%也是变异度最大的，很难就此得出可靠的结论。

图1：左侧为放射治疗射野示意图，右侧为短期随访中的肺密度权重下的平均肺剂量示意图。

        遗憾的是，研究者设定的2个新的评价参数MLD_EQD2和MLD_DWD，在患者治疗前后没有出现有统计学意义的变化，因此并未建立出有效的数学模型。研究者之一的Roesch博士表示：“正如不能以常规分割放射治疗的生物学效应（DNA断裂）来解释SBRT的生物学效应一样，SBRT对正常组织的放射性损伤也需要全新的评价参数，这仍然是一个长期的过程。”

弧形强调技术用于SBRT的研究

        在局部晚期肺癌的常规分割根治性放射治疗中，目前指南推荐了正常肺组织的剂量限制参数：V₂₀<>₅<><20gy。对于sbrt，专家组也有建议，如脊髓、食管和心脏等。但是，对于sbrt治疗计划中的肺组织限制剂量，目前仍然没有可靠的参数指标。来自荷兰阿姆斯特丹vu放疗中心的tekatli博士在本次会议上报道了与伦敦健康科学中心的联合研究结果。2009-2014年，87例患者（不少于2个病灶>

        长期随访结果显示，中位生存时间为35个月，5年生存率为39.4%；20%的患者出现了Ⅱ度及以上的治疗相关毒副作用，包括放射性肺炎9例、胸部疼痛5例、邻近肋骨骨折2例以及气胸1例；截至摘要投稿时，33例患者死亡，包括疾病进展所致17例、非治疗相关的其他原因所致15例和致死性放射性肺炎1例。多因素分析结果显示，多次放疗计划叠加后的V_35Gy≥6.5%（等效于2Gy/分割次数）是最佳的Ⅱ度及以上治疗相关毒副作用的预测指标。值得注意的是，报道中所采用的VMAT，与常规静态调强或者三维适形技术相比，VMAT可能增加正常肺组织中低剂量受照射区的体积。这个结论能否直接应用于其他技术实现的SBRT？值得商榷。另外，在临床实践中，单个小靶区肺部肿瘤SBRT治疗计划的V₃₅常低于5%，因此该研究预测多个肺部病灶SBRT治疗的指标可能无法满足实际要求。

        同时，国内复旦大学的学者也发布了研究数据。在一个入组67例患者的队列研究中，通过单因素分析发现，以剂量-体积直方图（DVH）为基础的肺组织参数V_2.5、V₅、V₁₀、V₂₀、V₃₀、V₄₀、V₅₀和MLD均与症状性放射性肺炎（≥Ⅱ度）显著相关（P＜0.05）；而多因素回归模型显示，仅有V₁₀与其相关（p=0.049）。以上2个回顾性参数分析都没有做其他队列数据的验证，因此距离真正的临床应用尚有些许距离。

SBRT在高龄中心型肺癌患者的研究

        SBRT治疗早期原发性肺癌或者转移性肺部肿瘤的安全性已经得到了业内的公认。在我们国家，部分地市级医疗机构如果安装了相应的放射治疗设备，都开始实施肺部小病灶肿瘤的SBRT治疗。但是，作为不能耐受手术[包括目前胸外科广泛开展的胸腔镜下辅助肺癌切除术（VATS）]患者的替选方案，放射治疗医师常常会收治到心肺功能较差或者高龄的患者。另外，放射治疗医师对SBRT技术能否安全应用于“支气管树”周围2cm之内或者CT图像上其短径的直径≥5cm的肺部肿瘤是极为谨慎的，尽管NCCN指南已经有相应的处方剂量推荐。

        在本次会议上，Tekatli博士及其团队发布了在VU放射治疗中心以60Gy/5Gy/12分割次数经治的高龄中心型肺癌患者的随访结果。从临床基本特征来看，纳入研究的47例患者一般情况相当差：中位年龄高达78岁，所有肿瘤均位于肺门区，50%的患者体能状态（PS）评分≥2分，60%的肿瘤直径≥5 cm，其中位PTV体积为104.5 cm³（17.7~508.5 cm³）。从临床分期来看，Ⅰ、Ⅱ和Ⅲ期患者分别占了9%、36%和38%的患者，其余17%的患者为肺门区局部肿瘤复发。在中位随访接近3个月显示。3年生存率20.1%；中位生存时间为15.9个月；仅有30%的患者在随访中出现了疾病进展，而且未出现局部未控或者复发。在治疗相关毒副作用评价中，38%的患者出现了3度及以上的治疗毒性。尤其需要注意的是，21%（10例）患者在随访的第5至18个月间可能死于治疗相关的毒副作用，而其中的8例患者的死因均为致死性肺出血。仔细分析报道结果，疾病进展的患者数量较少的原因可能是因为在疾病PD之前患者死于肺部出血。研究者在后续的治疗相关毒性反应和计划参数间的相关性分析未能得出有效的结论。显然，与常规分割的放射治疗相比，该报道中的致死性肺部出血率超出预期，值得每一个国内的放疗医师引以为戒。当然，研究者也提出了进一步甄别肿瘤或者治疗相关因素来减少出血可能的设想，但是其结果能否得到还尚未可知。

        我国学者也有类似的结果报道。在25例超过75岁的肺癌患者中，T1和T2肿瘤分别是17和8例，PTV体积为33.8±26.7 cm³。中位随访时间17.1月结果显示，1年和2年的局部控制率分别是93.8%和82.0%。而患者群中，总体放射性肺炎发生率是48%，症状性肺炎仅为16%。同比来说，其治疗效果颇为理想。后续的多因素回归分析显示症状性肺炎的发生与R_40%和R_80%显著相关（p＜0.05）。国外同行分析认为，25例患者的放射剂量及分割次数变化较大（共计6种总放射剂量/分割次数），而且仅有25组数据进行多因素回归分析，统计效能稍显不足。

        近年来，在实体和血液肿瘤领域小分子靶向治疗以及免疫/细胞治疗的迅猛进展让患者获益非浅，获得长期生存的同时也保证了较高的生活质量。就肺癌而言，放射治疗在多学科综合治疗中的地位相对萎缩：在早期肺癌治疗中受到VATS的挑战，局部晚期肺癌领域的联合靶向/单抗治疗折戟沉沙…期望今后放射治疗的进展不仅仅依靠放疗设备或者放射物理技术的进步，而多从肿瘤增殖/转移的分子机制着眼，找到适合其发展的道路，并最终能够在临床实践中使更广泛的患者群获益！